Неофилин

Неофилин је бронходилататор из групе метилксантина.

Индикације Неофилин

• Bronchial asthma.
• Хроничне опструктивне плућне болести (хронични опструктивни бронхитис, плућни емфизем).
• Плућна хипертензија.
• Синдром централне ноћне апнеје.

Образац за издавање

Таблете са продуженим дејством.

Основна физичко-хемијска својства:

• Таблете 100 мг - беле боје, равног цилиндричног облика, закошене;
• Таблете од 300 мг - беле боје, равног цилиндричног облика, закошене и жлебљене.

1 таблета садржи теофилин монохидрат у смислу теофилина - 100 мг или 300 мг;

Помоћне супстанце: лактоза монохидрат, дисперзија амонијум метакрилатног кополимера, дисперзија метакрилатног кополимера, магнезијум стеарат, талк.

Фармакодинамика

Механизам деловања је углавном последица блокирања аденозинских рецептора, инхибиције фосфодиестераза, повећања интрацелуларног садржаја цАМП-а, смањења интрацелуларне концентрације калцијумових јона, услед чега се глатки мишићи бронхија, гастроинтестиналног тракта, билијарних путева, материце, коронарних, церебралних и плућних судова опуштају, периферни васкуларни отпор се смањује; повећава тонус респираторних мишића (интеркосталних мишића и дијафрагме), смањује плућни васкуларни отпор и побољшава оксигенацију крви, активира респираторни центар продужене мождине, повећава његову осетљивост на угљен-диоксид, побољшава алвеоларну вентилацију, што доводи до смањења тежине и учесталости епизода апнеје; елиминише ангиоспазам, повећава колатерални проток крви и оксигенацију крви, смањује перифокални и општи церебрални едем, смањује ликвор и, последично, интракранијални притисак; побољшава реолошка својства крви, смањује тромбозу, инхибира агрегацију тромбоцита (инхибирањем фактора активације тромбоцита и простагландина F2α), нормализује микроциркулацију; има антиалергијски ефекат, инхибирајући дегранулацију мастоцита и смањујући ниво алергијских медијатора (серотонин, хистамин, леукотриени); повећава бубрежни проток крви, има диуретички ефекат због смањења реапсорпције тубула, повећава излучивање воде, јона хлора, натријума.

Фармакокинетика

Када се узима орално, теофилин се потпуно апсорбује у гастроинтестиналном тракту, биорасположивост је око 90%, када се теофилин узима у облику таблета продуженог дејства, максимална концентрација се достиже за 6 сати. Везивање за протеине крвне плазме је: код здравих одраслих - око 60%, код пацијената са цирозом јетре - 35%. Продире кроз хистохемске баријере, дистрибуирајући се у ткивима. Око 90% теофилина се метаболише у јетри уз учешће неколико изоензима цитохрома П450 до неактивних метаболита - 1,3-диметил мокраћне киселине, 1-метил мокраћне киселине и 3-метилксантина. Излучује се углавном бубрезима у облику метаболита; непромењен се излучује код одраслих до 13%, код деце - до 50% лека. Делимично продире у мајчино млеко. Полуживот елиминације теофилина зависи од старости и присуства пратећих болести и је следећи: код одраслих пацијената са бронхијалном астмом - 6-12 сати; код деце од 6 месеци - 3-4 сата; код пушача - 4-5 сати; код старијих особа и у случају срчане инсуфицијенције, дисфункције јетре, плућног едема, хроничне опструктивне плућне болести и бронхитиса - више од 24 сата, што захтева одговарајућу корекцију интервала између узимања лекова.

Терапеутске концентрације теофилина у крви су: за бронходилататорски ефекат - 10-20 µg/ml, за ексцитаторни ефекат на респираторни центар - 5-10 µg/ml. Токсичне концентрације су изнад 20 µg/ml.

Дозирање и администрација

Лек треба узимати орално 30-60 минута пре оброка или 2 сата после оброка, уз довољну количину течности. Таблета од 300 мг може се поделити на пола (таблете од 100 мг - не делити), али се не сме дробити, жвакати или растварати у води. У неким случајевима, да би се смањио иритантни ефекат на слузокожу желуца, лек треба узимати током или непосредно након оброка.

Дозирање се одређује индивидуално, у зависности од старости, телесне тежине пацијента и метаболичких карактеристика.

Почетна дневна доза за одрасле и децу од 12 година са телесном тежином већом од 45 кг је 300 мг (1 таблета од 300 мг једном дневно или 3 таблете од 100 мг једном дневно). Након 3 дана примене лека, дневна доза се може повећати на 450 мг (1½ таблете од 300 мг), а након још 3 дана лечења, ако је потребно, дневна доза се може повећати на 600 мг (1 таблета од 300 мг 2 пута дневно или 3 таблете од 100 мг 2 пута дневно).

Повећање дозе је могуће само уз добру толерацију.

Код деце узраста од 6 до 12 година са телесном тежином 20-45 кг, дневна доза је 150 мг (½ таблете од 300 мг једном дневно). Након 3 дана примене лека, дневна доза се може повећати на 300 мг (½ таблете од 300 мг 2 пута дневно), а након још 3 дана лечења, дневна доза се може повећати на 450-600 мг (1½ таблете од 300 мг једном дневно или 1 таблета од 300 мг 2 пута дневно, или 3 таблете од 100 мг 2 пута дневно).

За старије пацијенте са кардиоваскуларним болестима препоручена дневна доза је 8 мг/кг телесне тежине. Максимални терапеутски ефекат почиње да се јавља 3-4 дана након почетка лечења.

За пацијенте који пуше, дневна доза се може постепено повећавати на 900-1050 мг (3-3½ таблете од 300 мг).

Пацијенти са синдромом централне ноћне апнеје могу узети једну дозу лека пред спавање.

Даља повећања дозе се препоручују на основу одређивања концентрације теофилина у серуму.

Дозирање треба одабрати индивидуално, али обично се таблете узимају 2 пута дневно. Код пацијената са најтежом клиничком манифестацијом симптома, одговарајуће су веће јутарње или вечерње дозе.

Код пацијената чији симптоми трају ноћу или током дана без обзира на другу терапију или ако нису примали теофилин, терапија се може допунити препорученом једном јутарњом или вечерњом дневном дозом теофилина.

Приликом прописивања високих доза, концентрације теофилина у плазми се прате током лечења (терапеутска концентрација је унутар 10-15 µг/мл).

Укупна доза не сме прећи 24 мг/кг телесне тежине за децу и 13 мг/кг за одрасле. Ипак, одређивање нивоа теофилина у плазми 4-8 сати након примене и најмање 3 дана након сваке промене дозе омогућава прецизнију процену потребе за одређеном дозом због присуства значајних индивидуалних разлика у степену излучивања код појединачних пацијената.

Деца.

Лек се не сме користити код деце млађе од 6 година са телесном тежином мањом од 20 кг.

Контраиндикације

Преосетљивост на компоненте лека и друге деривате ксантина (кофеин, пентоксифилин, теобромин), акутна срчана инсуфицијенција, ангина пекторис, акутни инфаркт миокарда, акутни поремећаји срчаног ритма, пароксизмална тахикардија, екстрасистола, тешка артеријска хипер- и хипотензија, распрострањена атеросклероза, плућни едем, хеморагични мождани удар, глауком, хеморагија у мрежњачи, крварење у анамнези, чир на желуцу и дванаестопалачном цреву (у погоршању), гастроезофагеални рефлукс, епилепсија, повећана спремност на нападе, неконтролисани хипотиреоидизам, хипертиреоза, тиреотоксикоза, дисфункција јетре и/или бубрега, порфирија, сепса, истовремена употреба код деце са ефедрином.

Последице Неофилин

Нежељене реакције се обично примећују при концентрацијама теофилина у плазми > 20 мцг/мл.

Респираторни систем, грудни кош и медијастинални органи: повећана фреквенција дисања.

Гастроинтестинални тракт: горушица, смањен апетит/анорексија са продуженом употребом, мучнина, повраћање, бол у стомаку, дијареја, гастроезофагеални рефлукс, погоршање пептичког улкуса, стимулација секреције желудачне киселине, цревна атонија, дигестивно крварење.

Јетра и жучни тракт: дисфункција јетре, жутица.

Бубрежни и уринарни систем: повећана диуреза, посебно код деце, задржавање урина код старијих мушкараца.

Метаболизам: хипокалемија, хиперкалцемија, хиперурикемија, хипергликемија, рабдомиолиза, метаболичка ацидоза.

Нервни систем: вртоглавица, главобоља, раздражљивост, анксиозност, немир, агитација, поремећај спавања, несаница, тремор, конфузија/губитак свести, делиријум, напади, халуцинације, пресинкопално стање, акутна енцефалопатија.

Кардиоваскуларни систем: палпитације, тахикардија, смањен крвни притисак, аритмије, кардијалгија, повећана учесталост напада ангине, екстрасистола (вентрикуларна, суправентрикуларна), срчана инсуфицијенција.

Крвни и лимфни систем: аплазија еритроцита.

Имуни систем: реакције преосетљивости, укључујући ангиоедем, анафилактичке и анафилактоидне реакције, бронхоспазам.

Кожа и поткожно ткиво: осип на кожи, ексфолијативни дерматитис, свраб коже, уртикарија.

Општи поремећаји: повишена телесна температура, слабост, осећај грознице и хиперемије лица, повећано знојење, диспнеја.

Лабораторијски параметри: електролитски дисбаланс, ацидобазни дисбаланс и повишен ниво креатинина у крви.

У већини случајева, нежељени ефекти се смањују када се доза лека смањи.

Пријављивање сумњивих нежељених реакција.

Пријављивање сумњивих нежељених реакција након регистрације лека је важна процедура. Ово омогућава континуирано праћење односа користи и ризика за дотични лек. Здравствени радници треба да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање.

Прекомерна доза

Предозирање се примећује ако концентрација теофилина у серуму прелази 20 мг/мл (110 µмол/л).

Симптоми. Тешки симптоми могу се развити 12 сати након предозирања леком са продуженим ослобађањем.

Дигестивни тракт: мучнина, повраћање (често тешки облици), бол у епигастријуму, дијареја, хематемеза, панкреатитис.

Централни нервни систем: делиријум, агитација, анксиозност, деменција, токсична психоза, тремор, повећани рефлекси удова и конвулзије, мишићна хипертензија. У веома тешким случајевима може се развити кома.

Кардиоваскуларни систем: синусна тахикардија, ектопични ритам, суправентрикуларна и вентрикуларна тахикардија, артеријска хипертензија/хипотензија, нагли пад крвног притиска.

Метаболички поремећаји: метаболичка ацидоза, хипокалемија (може се брзо и тешко развити преносом калијума из плазме у ћелије), хипофосфатемија, хиперкалцемија, хипомагнеземија, хипергликемија, рабдомиолиза.

Остало: респираторна алкалоза, хипервентилација, акутна бубрежна инсуфицијенција, дехидрација или повећање других манифестација нежељених реакција.

Лечење. Прекид лека, испирање желуца, интравенски активни угаљ, осмотски лаксативи (у року од 1-2 сата након предозирања); хемодијализа. Контрола нивоа теофилина у серуму крви до нормализације показатеља, праћење ЕКГ-а и функције бубрега.

Диазепам је индикован за синдром нападаја.

Код пацијената без бронхијалне астме, у случају тешке тахикардије, могу се користити неселективни β-адреноблокатори. У тешким случајевима могуће је убрзати елиминацију теофилина хемосорпцијом или хемодијализом.

Хипокалемију треба избегавати/спречавати. У случају хипокалемије, потребна је хитна интравенска инфузија раствора калијум хлорида, праћење нивоа калијума и магнезијума у плазми.

Ако се користе велике количине калијума, током опоравка може доћи до хиперкалемије. Ако је ниво калијума у плазми низак, концентрацију магнезијума у плазми треба измерити што је пре могуће.

Антиаритмичке лекове који имају антиконвулзивно дејство, као што је лидокаин, треба избегавати код вентрикуларних аритмија због ризика од погоршања напада. Антиеметике као што су метоклопрамид или ондансетрон треба користити за повраћање.

Код тахикардије са адекватним срчаним дебитом, боље је не користити лечење.

Код предозирања које угрожава живот са поремећајима срчаног ритма - примена пропранолола код неастматичних пацијената (1 мг за одрасле и 0,02 мг/кг телесне тежине за децу). Ова доза се може примењивати сваких 5-10 минута док се срчани ритам не нормализује, али не прекорачујте максималну дозу од 0,1 мг/кг телесне тежине. Пропранолол може изазвати тешки бронхоспазам код пацијената са астмом, па у таквим случајевима треба користити верапамил.

Даљи третман зависи од степена предозирања и тока интоксикације, као и од присутних симптома.

Интеракције са другим лековима

Лекови који повећавају клиренс теофилина: аминоглутетимид, антиепилептици (нпр. фенитоин, карбамазепин, примидон), магнезијум хидроксид, изопротеренол, литијум, морацизин, рифампицин, ритонавир, сулфинпиразон, барбитурати (посебно фенобарбитал и пентобарбитал). Дејство теофилина може бити мање и код пушача. Код пацијената који истовремено са теофилином узимају један или више горе наведених лекова, потребно је пратити концентрацију теофилина у серуму и, ако је потребно, прилагодити дозу.

Лекови који смањују клиренс теофилина: алопуринол, ацикловир, карбимазол, фенилбутазон, флувоксамин, имипенем, изопреналин, циметидин, флуконазол, фуросемид, пентоксифилин, дисулфирам, интерферон, низатидин, антагонисти калцијума (верапамил, дилтиазем), амиодарон, парацетамол, пробенецид, ранитидин, такрин, пропафенон, пропанолол, окспентифилин, изониазид, линкомицин, метотрексат, зафирлукаст, мексилетин, флуорокинолони (офлоксацин, норфлоксацин, када се користи ципрофлоксацин, потребно је смањити дозу за најмање 60%, еноксацин - за 30%), макролиди (кларитромицин, еритромицин), тиклопидин, тиабендазол, вилоксазин хидрохлорид, орални контрацептиви, вакцина против грипа. Код пацијената који истовремено узимају један или више горе наведених лекова са теофилином, треба пратити концентрацију теофилина у серуму и, ако је потребно, смањити дозу.

Концентрација теофилина у плазми може бити смањена истовременом употребом теофилина са биљним лековима који садрже кантарион (Hypericum perforatum).

Истовремена примена теофилина и фенитоина може довести до смањења нивоа овог другог.

Ефедрин појачава дејство теофилина.

Комбинацију теофилина и флувоксамина треба избегавати. Ако је немогуће избећи ову комбинацију, пацијенти треба да узимају половину дозе теофилина и пажљиво прате концентрацију овог другог у плазми.

Комбинације теофилина и аденозина, бензодиазепина, халотана и ломустина треба користити са посебним опрезом. Анестезија халотаном може изазвати озбиљне поремећаје срчаног ритма код пацијената који узимају теофилин.

Истовремену употребу теофилина и великих количина хране и пића која садрже метилксантине (кафа, чај, какао, чоколада, кока-кола и слична тонична пића), лекова који садрже деривате ксантина (кофеин, теобромин, пентоксифилин), α и β-адренергичких агониста (селективних и неселективних), глукагона треба избегавати, узимајући у обзир појачавање ефеката теофилина.

Истовремена примена теофилина са β-адреноблокаторима може антагонизовати његов бронходилататорски ефекат; са кетамином, хинолонима - смањује праг напада; са аденозином, литијум карбонатом и антагонистима β-рецептора - смањује ефикасност потоњих; са доксапрамом - може изазвати стимулацију централног нервног система.

Теофилин може појачати дејство диуретика и резерпина.

Истовремену употребу теофилина и антагониста β-рецептора треба избегавати, јер теофилин може изгубити своју ефикасност.

Постоје супротстављени докази о појачавању ефеката теофилина код стања оболелих од грипа.

Ксантини могу погоршати хипокалемију услед терапије агонистима β-адренорецептора, стероидима, диуретицима и хипоксијом. Ово се односи на хоспитализоване пацијенте са тешком астмом и потребно је пратити ниво калијума у серуму.

Услови складиштења

Чувати у оригиналном паковању на температури не вишој од 25 °C.

Држати ван домашаја деце.

Посебна упутства

Теофилин треба примењивати само када је апсолутно неопходно и са опрезом код нестабилне ангине пекторис, срчаних обољења код којих се може јавити тахиаритмија; код хипертрофичне опструктивне кардиомиопатије, бубрежне и хепатичне дисфункције, код хипертиреозе, код акутне порфирије, код хроничног алкохолизма и плућних болести, пацијената са историјом пептичког улкуса и пацијената старијих од 60 година.

Употреба теофилина код тешке атеросклерозе, сепсе је могућа са опрезом, под лекарским надзором, ако постоје индикације за употребу теофилина. Ограничење употребе теофилина код гастроезофагеалног рефлукса повезано је са дејством на глатке мишиће кардиоезофагеалног сфинктера, што може погоршати стање пацијента код гастроезофагеалног рефлукса, повећавајући рефлукс.

Пушење и конзумирање алкохола могу довести до повећања клиренса теофилина и, последично, до смањења његовог терапеутског дејства и потребе за већим дозама.

Током лечења теофилином неопходно је пажљиво пратити стање и смањити дозу код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом, хроничним алкохолизмом, дисфункцијом јетре (посебно код цирозе), са смањеном концентрацијом кисеоника у крви (хипоксемија), са повишеном температуром, пацијената са упалом плућа или вирусним инфекцијама (посебно грипом) због могућег смањења клиренса теофилина. Истовремено је потребно пратити нивое теофилина у плазми који прелазе нормалне границе.

Потребно је посматрање приликом лечења пацијената са пептичким улкусом, срчаним аритмијама, артеријском хипертензијом, другим кардиоваскуларним болестима, хипертиреозом или акутним фебрилним стањима теофилином.

Пацијенти са историјом напада треба да избегавају теофилин и да користе алтернативну терапију.

Повећана пажња је потребна приликом употребе лека код пацијената који пате од несанице, као и код старијих мушкараца са претходном историјом увећања простате због ризика од задржавања урина.

Ако је потребан аминофилин (теофилин-етилендиамин), пацијентима који су већ користили теофилин треба поново пратити нивое теофилина у плазми.

Узимајући у обзир немогућност гарантовања биоеквиваленције појединачних лекова који садрже теофилин са продуженим ослобађањем, прелазак са терапије леком Неофилин, у облику таблета са продуженим ослобађањем, на други лек из групе ксантина са продуженим ослобађањем треба вршити поновљеним титрацијом дозе и након клиничке евалуације.

Током лечења теофилином, посебан опрез је потребан код тешке астме. У таквим ситуацијама препоручује се праћење нивоа калијума у серуму.

Погоршање симптома астме захтева хитну медицинску помоћ. У случају акутног астматичног напада код пацијента који прима дуготрајни теофилин, интравенски аминофилин треба примењивати веома опрезно.

Половину препоручене ударне дозе аминофилина (обично 6 мг/кг) треба примењивати опрезно, тј. 3 мг/кг.

Ако је неопходно користити теофилин код деце са пирексијом или деце са епилепсијом и нападима у анамнези, потребно је пажљиво пратити њихово клиничко стање и пратити нивое теофилина у плазми. Теофилин није лек избора за децу са бронхијалном астмом.

Теофилин може променити неке лабораторијске вредности: повећати ниво масних киселина и катехоламина у урину.

У случају развоја нежељених реакција неопходно је контролисати ниво теофилина у крви.

Важне информације о помоћним супстанцама.

Овај лек садржи лактозу, стога га не треба користити код пацијената са ретким наследним облицима интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или синдромом малапсорпције глукозе-галактозе.

Употреба током трудноће или лактације.

Трудноћа.

Теофилин продире кроз плаценту.

Употреба лека током трудноће је могућа у одсуству безбедне алтернативе, ако очекивана корист за мајку превазилази потенцијални ризик за фетус. Код трудница, концентрацију теофилина у серуму треба чешће одређивати и дозу прилагодити у складу са тим. Теофилин треба избегавати на крају гестацијског периода, јер може инхибирати контракције материце и изазвати тахикардију код фетуса.

Дојење.

Теофилин продире у мајчино млеко, стога се терапијске концентрације у серуму могу постићи код деце. Његова употреба код дојиља је дозвољена само ако очекивана корист за мајку премашује ризик за новорођенче.

Теофилин може изазвати повећану раздражљивост код новорођенчета, због чега терапијску дозу теофилина треба одржавати што је могуће нижом.

Дојење треба започети непосредно пре узимања лека. Сваки ефекат теофилина код одојчади треба пажљиво пратити. Уколико су потребне веће терапијске дозе, дојење треба прекинути.

Плодност.

Не постоје клинички подаци о плодности код људи. Нежељени ефекти теофилина на мушку и женску плодност познати су из преклиничких података.

Способност утицања на брзину реакције приликом вожње моторних превозних средстава или других механизама.

Узимајући у обзир да осетљиви пацијенти могу имати нежељене реакције (вртоглавицу) приликом употребе лека, требало би да се уздрже од вожње возила и других активности које захтевају концентрацију пажње док узимају лек.

Рок трајања

2 године.