Недостатак глукоза-6-фосфат дехидрогеназе: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Најчешћа ензимопатија је недостатак глукоза-6-фосфат дехидрогеназе, који се налази код приближно 300 милиона људи; на другом месту је недостатак пируват киназе, који се налази код неколико хиљада пацијената у популацији; друге врсте ензимских дефекта црвених крвних зрнаца су ретке.

Распрострањеност

Недостатак глукозо-6-фосфат дехидрогеназе је неравномерно распоређен међу популацијама различитих земаља: најчешће се јавља код становника европских земаља које се налазе на медитеранској обали (Италија, Грчка), сефардских Јевреја, као и у Африци и Латинској Америци. Недостатак глукозо-6-фосфат дехидрогеназе је широко забележен у бившим маларијским регионима Централне Азије и Закавказја, посебно у Азербејџану. Познато је да су пацијенти са тропском маларијом који имају недостатак глукозо-6-фосфат дехидрогеназе ређе умирали, јер су еритроцити са недостатком ензима садржали мање маларијских плазмодија него нормални еритроцити. Међу руским становништвом, недостатак активности глукозо-6-фосфат дехидрогеназе јавља се код приближно 2% људи.

Иако је недостатак овог ензима чест широм света, тежина недостатка варира међу етничким групама. Идентификоване су следеће варијанте недостатка ензима у црвеним крвним зрнцима: А ⁺, А", Б ⁺, Б" и Кантонска варијанта.

• Варијанта глукоза-6-фосфат дехидрогеназе Б ⁺ је нормална (100% Г6ПД активност), најчешћа код Европљана.
• Варијанта глукоза-6-фосфат дехидрогеназе Б" - медитеранска; активност црвених крвних зрнаца које садрже овај ензим је изузетно ниска, често мања од 1% норме.
• Активност ензима глукоза-6-фосфат дехидрогеназе варијанте А ⁺ у еритроцитима је скоро нормална (90% активности варијанте Б ⁺ )
• Варијанта глукоза-6-фосфат дехидрогеназе DA је афричка, активност ензима у еритроцитима је 10-15% норме.
• Кантонска варијанта глукоза-6-фосфат дехидрогеназе - код становника Југоисточне Азије; активност ензима у еритроцитима је значајно смањена.

Занимљиво је приметити да је „патолошки“ ензим варијанте А“ веома близак нормалним варијантама глукоза-6-фосфат дехидрогеназе Б ⁺ и А ⁺ по електрофоретској мобилности и неким кинетичким својствима. Разлике између њих леже у стабилности. Испоставило се да се код младих еритроцита активност ензима варијанте А готово не разликује од активности варијанте Б. Међутим, код зрелих еритроцита слика се драматично мења. То је због чињенице да је полуживот ензима варијанте А у еритроцитима приближно 5 пута (13 дана) мањи од полуживота ензима варијанте Б (62 дана). То јест, недовољна активност глукоза-6-фосфат дехидрогеназе варијанте А“ је резултат знатно брже него нормалне денатурације ензима у еритроцитима.

Учесталост различитих типова недостатка глукоза-6-фосфат дехидрогеназе варира у различитим земљама. Стога, учесталост људи који „реагују“ хемолизом на деловање провокативних фактора варира од 0 до 15%, а у неким подручјима достиже и 30 %.

Недостатак глукозо-6-фосфат дехидрогеназе се наслеђује рецесивно и повезан је са X хромозомом. Жене могу бити или хомозиготне (нема ензимске активности у црвеним крвним зрнцима) или хетерозиготне (50% ензимске активности). Код мушкараца је ензимска активност обично испод 10/0, што узрокује изражене клиничке манифестације болести.

Патогенеза глукоза-6-фосфат дехидрогеназе

Глукоза-6-фосфат дехидрогеназа је први ензим пентозне фосфатне гликолизе. Главна функција ензима је редукција NADP-а у NADPH, што је неопходно за конверзију оксидованог глутатиона (GSSG) у његов редуковани облик. Редуковани глутатион (GSH) је потребан за везивање реактивних врста кисеоника (пероксида). Пентозно-фосфатна гликолиза обезбеђује ћелији енергију.

Недостатак ензимске активности смањује енергетске резерве ћелије и доводи до развоја хемолизе, чија тежина зависи од количине и варијанте глукоза-6-фосфат дехидрогеназе. У зависности од тежине недостатка, разликују се 3 класе Г-6-ПД варијанти. Недостатак глукоза-6-фосфат дехидрогеназе је повезан са X хромозомом и наслеђује се рецесивно. Мушки пацијенти су увек хемизиготни, женски пацијенти су хомозиготни.

Најважнија функција пентозног циклуса је да обезбеди довољно формирање редукованог никотинамид аденин динуклеотид фосфата (НАДП) како би се оксидовани облик глутамина претворио у редуковани облик. Овај процес је неопходан за физиолошку деактивацију оксидујућих једињења као што је водоник-пероксид који се акумулирају у црвеним крвним зрнцима. Када се ниво редукованог глутатиона или активност глукоза-6-фосфат дехидрогеназе, која је неопходна за његово одржавање у редукованом облику, смањи, под утицајем водоник-пероксида долази до оксидативне денатурације хемоглобина и мембранских протеина. Денатурисани и исталожени хемоглобин се налази у црвеним крвним зрнцима у облику инклузија - Хајнц-Ерлихових телашца. Еритроцит са инклузијама се брзо уклања из циркулишуће крви или интраваскуларном хемолизом, или Хајнцова телашца са делом мембране и хемоглобином фагоцитују ћелије ретикулоендотелног система и еритроцит поприма „изгрижен“ изглед (дегмацит).

Симптоми глукоза-6-фосфат дехидрогеназе

Болест се може открити код детета било ког узраста. Идентификовано је пет клиничких облика манифестације недостатка глукоза-6-фосфат дехидрогеназе у еритроцитима.

1. Хемолитичка болест новорођенчади која није повезана са серолошким конфликтом (групна или Rh некомпатибилност).

Повезано са глукоза-6-фосфат дехидрогеназом Б (медитеранска) и Кантонска варијанта.

Најчешће се јавља код новорођенчади Италијана, Грка, Јевреја, Кинеза, Таџика и Узбека. Могући фактори који изазивају болест су унос витамина К од стране мајке и детета; употреба антисептика или боја приликом лечења пупчане ране; употреба пелена третираних нафталином.

Код новорођенчади са недостатком глукоза-6-фосфат дехидрогеназе, хипербилирубинемија са карактеристикама хемолитичке анемије се примећује у црвеним крвним зрнцима, али докази серолошког конфликта између мајке и детета обично су одсутни. Тежина хипербилирубинемије може да варира, а може се развити и билирубинска енцефалопатија.

2. Хронична несфероцитна хемолитичка анемија

Налази се углавном међу становницима северне Европе.

Примећено код старије деце и одраслих са ПИ; повећана хемолиза се примећује под утицајем интеркурентних инфекција и након узимања лекова. Клинички се примећују константна умерена бледило коже, благи иктерус и блага спленомегалија.

3. Акутна интраваскуларна хемолиза.

Јавља се код наизглед здраве деце након узимања лекова, ређе у вези са вакцинацијом, вирусном инфекцијом, дијабетичком ацидозом.

Тренутно је идентификовано 59 потенцијалних хемолитичара за недостатак глукоза-6-фосфат дехидрогеназе. Група лекова који нужно изазивају хемолизу укључује: антималаријске лекове, сулфонамиде, нитрофуране.

Акутна интраваскуларна хемолиза се обично развија 48-96 сати након што пацијент узме лек са оксидативним својствима.

Лекови који изазивају хемолизу код особа са недостатком активности глукоза-6-фосфат дехидрогеназе у еритроцитима

Лекови који изазивају клинички значајну хемолизу	Лекови који у неким случајевима имају хемолитички ефекат, али не изазивају клинички значајну хемолизу под „нормалним“ условима (нпр. у одсуству инфекције)
Аналгетици и антипиретици
Ацетанилид	Фенацетин, ацетилсалицилна киселина (високе дозе), антипирин, аминопирин, пара-аминосалицилна киселина
Антималаријски лекови
Пентакин, памакин, примакин, квиноцид	Квинакрин (Атабрин), Кинин, Хлорокин (Делагил), Пириметамин (Дараприм), Плазмахин
Сулфаниламидни лекови
Сулфаниламид, сулфапиридин, сулфацетамид, салазо-сулфапиридин, сулфаметоксипиридазин (сулфапиридазин), сулфацил натријум, сулфаметоксазол (бактрим)	Сулфадиазин (сулфазин), сулфатиазол, сулфамеразин, сулфазоксазол
Нитрофурани
Фурацилин, фуразолидон, фурадонин, фурагин, фуразолин, нитрофурантоин
Сулфони
Диаминодифенилсулфон, тиазолфон (промизол)	Сулфоксон
Антибиотици
	Левомицетин (хлорамфеникол), новобиоцинска натријумова со, амфотерицин Б
Туберкулостатски лекови
	Натријум пара-амоносалицилат (ПАС-натријум), хидразид изоникотинске киселине, његови деривати и аналози (изониазид, римифон, фтивазид, тубазид)
Остали лекови
Нафтоли (нафтален), фенилхидразин, толуидин плаво, тринитротолуен, неосалварсан, налидоксична киселина (невиграмон)	Аскорбинска киселина, метиленско плаво, димеркапрол, витамин К, колхицин, нитрити
Производи на бази биљака
	Боб (Vicia fava), хибридна вербена, пољски грашак, мушка папрат, боровнице

Тежина хемолизе варира у зависности од степена ензимског недостатка и дозе узетог лека.

Клинички, током акутне хемолитичке кризе, опште стање детета је тешко, примећују се јака главобоља и фебрилна грозница. Кожа и склера су бледе и иктерични. Јетра је најчешће увећана и болна; слезина није увећана. Примећују се поновљено повраћање са жучи и интензивно обојена столица. Типичан симптом акутне интраваскуларне хемолизе је појава урина боје црног пива или јаког раствора калијум перманганата. Код веома интензивне хемолизе, може се развити акутна бубрежна инсуфицијенција и ДИК синдром, што може довести до смрти. Након прекида узимања лекова који изазивају кризу, хемолиза постепено престаје.

4. Фавизам.

Повезано са конзумирањем пасуља (Vicia fava) или удисањем полена неких махунарки. Фавизам се може јавити при првом контакту са пасуљем или се може приметити код особа које су претходно јеле овај пасуљ, али нису имале симптоме болести. Међу пацијентима преовлађују дечаци. Фавизам најчешће погађа децу узраста од 1 до 5 година; код мале деце процес је посебно тежак. Рецидиви болести су могући у било ком узрасту. Временски интервал између конзумирања пасуља и развоја хемолитичке кризе креће се од неколико сати до неколико дана. Развоју кризе могу претходити продромални симптоми: слабост, грозница, главобоља, поспаност, бол у доњем делу леђа, стомаку, мучнина, повраћање. Акутна хемолитичка криза карактерише се бледилом, жутицом, хемоглобинуријом, која траје и до неколико дана.

5. Асимптоматски облик.

Лабораторијски подаци

У хемограму пацијената са недостатком глукоза-6-фосфат дехидрогеназе открива се нормохромна хиперрегенеративна анемија различитог степена тежине. Ретикулоцитоза може бити значајна, у неким случајевима достиже 600-800%, појављују се нормоцити. Примећују се анизопоикилоцитоза, базофилна пунктурација еритроцита, полихромазија, понекад се могу видети фрагменти еритроцита (шистоцити). На самом почетку хемолитичке кризе, као и у периоду компензације хемолизе након посебног бојења размаза крви, у еритроцитима се могу наћи Хајнц-Ерлихова телашца. Током кризе, поред тога, примећује се леукоцитоза са померањем леукоцитарне формуле улево.

Биохемијски се примећује повећање концентрације билирубина услед индиректног билирубина, нагло повећање нивоа слободног плазма хемоглобина и хипохаптоглобинемија.

У пункцији коштане сржи открива се оштра хиперплазија еритроидног клица, број еритроидних ћелија може достићи 50-75% од укупног броја мијелокариоцита, а откривају се и знаци еритрофагоцитозе.

Да би се верификовао недостатак глукоза-6-фосфат дехидрогеназе у еритроцитима, користе се методе директног одређивања активности ензима у еритроциту. Студија се спроводи током периода компензације хемолизе.

Да би се потврдила наследна природа болести, код рођака пацијента мора се утврдити и активност глукоза-6-фосфат дехидрогеназе.

Диференцијална дијагноза

Спроводи се код вирусног хепатитиса, других ензимских недостатака и аутоимуне хемолитичке анемије.

Третман глукоза-6-фосфат дехидрогеназом

Неопходно је искључити унос лекова који изазивају хемолизу. Препоручује се узимање фолне киселине.

Када концентрација хемоглобина падне испод 60 г/л, спроводи се супституциона терапија масом црвених крвних зрнаца (захтеви за квалитет и израчунавање запремине масе црвених крвних зрнаца представљени су у наставку).

Спленектомија се користи само у развоју секундарног хиперспленизма, јер операција не доводи до престанка хемолизе.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]