Недостатак Ц1 инхибитора.

Недостатак Cl-инхибитора (С1И) доводи до развоја карактеристичног клиничког синдрома - наследног ангиоедема (HAE). Главна клиничка манифестација наследног ангиоедема је рекурентни едем, који може угрозити живот пацијента ако се развије у виталним локализацијама.

Патогенеза недостатка Cl-инхибитора

Недостатак је узрокован мутацијом у гену за Cl-инхибитор, серинску протеазу која инактивира компоненте комплемента C1r и Cls, као и каликреин-кинински систем и активиране факторе XI и XII каскаде коагулације. Иако C1-инхибитор није значајан инхибитор плазмина, плазмин га троши, а у његовом одсуству, активација плазмина је један од најважнијих окидача за епизоде едема. Главни узрок повећане васкуларне пермеабилности код HAE је вишак брадикинина, што је последица прекомерне протеолизе високомолекуларног кининогена помоћу каликреина.

Конгенитални недостатак C1I је аутозомно доминантан поремећај са једнаком расном и полном дистрибуцијом и најчешћи је од свих дефекта комплемента. Код пацијената са наследним ангиоедемом разликују се три главна типа дефекта: у 85% случајева долази до смањења или одсуства Cl-инхибитора због оштећене транскрипције; у присуству мисенс мутације у активном центру, концентрација Cl-инхибитора може бити нормална или чак повећана, али протеин је нефункционалан. HAE тип III је узрокован присуством аутоантитела на Cl-инхибитор.

Симптоми недостатка Cl-инхибитора

Знаци болести код пацијената са наследним ангиоедемом примећују се углавном у првим годинама живота. У већини случајева описаних у литератури, манифестација болести се догодила пре 18. године, мада постоје случајеви примарног откривања болести у 52. години живота. Клинички, наследни ангиоедем карактерише се едемом различитих делова тела. Едем се јавља брзо, достиже максимум у року од 1-2 дана и спонтано се повлачи након 3-4 дана. Едем обично није праћен осипом, сврабом, променом боје коже, симптомима бола. Међутим, едем цревног зида може се манифестовати као јак бол у стомаку. У том смислу, пацијенти са овом врстом манифестација наследног ангиоедема су чести субјекти хируршких интервенција. Код неких пацијената, губитак апетита, повраћање и грчеви у стомаку су једине клиничке манифестације наследног ангиоедема, без поткожног едема. Едем гркљана је често фаталан, посебно код мале деце. Фактори који изазивају едем нису дефинисани, мада пацијенти често повезују нападе са стресом, мањим траумама, обично са едемом екстремитета. Едем лица и респираторног тракта може се јавити након вађења зуба или тонзилектомије.

Дијагноза недостатка Cl-инхибитора

Нормалан ниво Cl-I је 0,15-0,33 г/Л за одрасле и 0,11-0,22 г/Л за децу. Функционална активност Cl-I код деце прве године живота је 47-85% од оне код одраслих. Смањење концентрације C1I или значајно смањење функционалне активности C1I је дијагностичко. Током акутног напада наследног ангиоедема долази до значајног смањења хемолитичких титара C4 и C2, а за разлику од пацијената са системским еритематозним лупусом и другим имунокомплексним болестима, ниво C3 остаје нормалан. Због аутозомно доминантног типа наслеђивања, пацијенти са наследним ангиоедемом често имају позитивну породичну анамнезу.

Лечење недостатка Cl-инхибитора

За лечење наследног ангиоедема предложене су различите врсте лекова. Могу се поделити у следеће групе:

Андрогени. Године 1960, први пут је показано да метилтестостерон има упечатљив профилактички ефекат на тежину и учесталост напада ХАЕ. Године 1963, добијен је синтетички аналог метинилтестостерона, Даназол. Примарна фармаколошка дејства лека су инхибиција гонадотропина, супресија синтезе полних хормона и конкурентно везивање за рецепторе прогестерона и андрогена. Даназол се користи у лечењу ендометриозе, гинекомастије, повећаног губитка крви повезаног са менструацијом, хемофилије А и Б за смањење крварења и код идиопатске тромбоцитопеније, где лек може помоћи у повећању броја тромбоцита. Показано је да Даназол повећава концентрације Cl-I код већине пацијената са наследним ангиоедемом. Иако је Даназол једно од најчешће коришћених средстава у профилактичкој терапији наследног ангиоедема, његов механизам деловања остаје непознат. Нажалост, уз продужену профилактичку употребу, примећује се присуство нежељених ефеката типичних за лекове андрогеног типа. Постоји тенденција ка гојазности, аменореји, смањеном либиду, повећаним аминотрансферазама и холестеролу, мишићним грчевима, мијалгији, повећаном умору, главобољама. Употреба лека код деце и трудница је посебно ограничена.

Антифибринолитички лекови. Прву успешну употребу антифибринолитичких лекова код наследног ангиоедема описали су шведски лекари. Алфа-аминокапроинска киселина, која је инхибитор плазмина, и транексаминска киселина могу се користити са делимичним успехом за спречавање напада наследног ангиоедема, посебно када се даназол не може користити. Код акутних напада наследног ангиоедема, терапија овим лековима је неефикасна. Алфа-аминокапроинска киселина има следеће нежељене ефекте: мучнина, главобоља, дијареја, миозитис, склоност ка развоју тромбозе.

Трансфузије свеже плазме и пречишћеног Cl-I. По правилу, приликом напада на наследни ангиоедем, трансфузија свеже замрзнуте плазме смањује интензитет едема у року од неколико минута. Међутим, свежа замрзнута плазма која садржи Cl-I садржи и све остале компоненте комплемента, чије присуство у трансфузованом препарату може погоршати стање пацијента. Штавише, свежа замрзнута плазма је могући извор вирусних инфекција као што су HIV, хепатитис B и C. Последњих година, криопреципитат Cl-I се успешно користи у многим земљама. Са свих становишта, Cl-I је идеалан лек за пацијенте са високим ризиком од развоја едема горњих дисајних путева и за пацијенте код којих употреба Даназола не доводи до повећања концентрације Cl-I или је контраиндикована.

Укратко, потребно је узети у обзир трофазни приступ лечењу наследног ангиоедема: дуготрајна профилактичка терапија, краткотрајна профилактичка терапија пре планиране интервенције и терапија за акутне нападе наследног ангиоедема. Тренутно се дуготрајна профилактичка терапија спроводи андрогенима и антифибринолитичким лековима. Краткотрајна профилактичка терапија, углавном код пацијената са наследним ангиоедемом који се подвргавају стоматолошким и хируршким интервенцијама, као и терапија за едем опасан по живот, спроводи се свежом замрзнутом плазмом и, ако је доступан, криоконцентратом C1-I.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]