Интравенски хипнотици без барбитурата

Група такозваних небарбитуратних анестетика обухвата лекове који су хетерогени по хемијској структури и разликују се по бројним својствима (пропофол, етомидат, натријум оксибат, кетамин). Заједничко за све ове лекове је њихова способност да изазову хипнотичко стање и могућност интравенске примене.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Место у терапији

Небарбитуратни интравенски хипнотици се углавном користе за индукцију, одржавање анестезије и седацију, а неки и за премедикацију.

У савременој анестезиологији, једини конкуренти овој групи лекова као индукцији анестезије су барбитурати. Због своје високе растворљивости у мастима и мале величине молекула, интравенски хипнотици брзо продиру кроз крвно-мозак и индукују сан у једном циклусу подлактица-мозак. Изузетак је натријум оксибат, чији се ефекат развија споро. Индукција се може убрзати прописивањем премедикације бензодиазепинима, додавањем субнаркотичких доза барбитурата и глутаминске киселине. У педијатрији, натријум оксибат се може прописати орално или ректално као премедикација. Такође се може користити код царског реза.

Сви интравенски хипнотици могу се успешно користити за коиндукцију анестезије.

Последњих година учињени су покушаји да се додатно смањи вероватноћа нежељених ефеката интравенских хипнотика. Један од начина је замена растварача лека. Важан корак у спречавању контаминације при употреби пропофола био је додавање антисептика - етилендиаминтетраацетата (ЕДТА) у концентрацији од 0,005%. Учесталост опасних инфективних компликација при употреби овог конзерванса значајно је смањена, што је послужило као основа за стварање новог дозног облика пропофола (још није регистрован у Русији). Бактериостатски ефекат конзерванса повезан је са формирањем хелата са двовалентним јонима калцијума и магнезијума одговорним за стабилност и репликацију микробне ћелије. Фармакокинетички профил пропофола се не мења. Поред тога, утврђено је да ЕДТА везује јоне цинка, гвожђа и бакра и повећава њихово излучивање урином, што ограничава могућност спровођења механизама слободних радикала и системског инфламаторног одговора.

Употреба масних емулзија као растварача за диазепам, пропофол и етомидат омогућила је минимизирање вероватноће иритирајућег дејства горе наведених лекова на зидове вена без промене фармакокинетике и фармакодинамике. То је због употребе у емулзији не само дуголанчаних триглицерида, већ и средњеланчаних триглицерида, који боље растварају активну супстанцу, смањују њену „слободну фракцију“ одговорну за иритацију вена.

Приликом коришћења масне емулзије за растварање етомидата, реакције ексцитације и вероватноћа хемолизе пропилен гликола су такође ређе. Поред тога, смањује се вероватноћа промена у спектру липида у крви услед уношења триглицерида. Међутим, приликом употребе свих лекова који садрже липиде, неопходно је строго поштовати асептична правила. Покушаји стварања растварача без масти за пропофол се настављају.

Још један начин за смањење учесталости нежељених реакција јесте изоловање активног изомера из рацемске смеше. Слично барбитуратима и етомидату, молекул кетамина има асиметричан хирални центар, због чега је могуће постојање два оптичка изомера или енантиомера - S-(+) и R-(-). Значајно се разликују по фармаколошким својствима, што потврђује њихову интеракцију са специфичним рецепторима. Показано је да 5-(+)-енантиомер има већи афинитет за NMDA и опиоидне рецепторе.

Најшире коришћена је рацемска смеша два изомера у еквивалентним количинама. Недавно је у више земаља постао доступан чисти S-енантиомер кетамина, који се одликује чињеницом да у еквивалентним количинама изазива израженију аналгезију, има бржи метаболизам и елиминацију и нешто мању вероватноћу нежељених менталних реакција опоравка. Клиренс чистог S-(+) кетамина је већи од рацемског.

Упркос упола нижој примењеној дози (еквијенaестетска јачина), S-(+) изомер има сличне нежељене ефекте на циркулацију крви. Његова висока цена је главна препрека његовој широкој употреби.

Пропофол, доступан као 2% раствор, је веома погодан за седацију. Његова употреба је праћена нижим метаболичким (због мање количине липида) и оптерећењем водом него традиционални 1% раствор.

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Тачан механизам деловања интравенских хипнотика није потпуно јасан. Али већина података указује на то да делују на различите делове ЦНС-а. Главне хипотезе су повезане или са активацијом инхибиторних (ГАБАА рецептора) или са блокадом активирајућих (катјон-селективни н-метил-б-аспартатни (НМДА) подтип глутаматних рецептора) фактора ЦНС-а.

Сви анестетици (инхалациони и неинхалациони) се такође обично процењују по њиховој способности да заштите мозак од хипоксије. На позадини акутног исхемијског можданог удара, пропофол показује церебропротективни ефекат упоредив са ефектом халотана или натријум тиопентала. Можда су неурони заштићени због стабилизације концентрације АТП-а и електролита. Међутим, добра неуропротективна својства пропофола и етомидата нису потврђена од стране свих истраживача. Постоје подаци о њиховој слабој антиисхемијској заштити структура можданог стабла. Једина неоспорна чињеница је да пропофол и етомидат, као и барбитурати, смањују МЦ и ПМО2. Али неуропротективна својства антагониста ових рецептора, кетамина, нису доказана у клиници. Поред тога, он (као и други антагонисти НМДА рецептора) може показати неуротоксични ефекат.

Фармакокинетика

Главна карактеристика фармакокинетике интравенских хипнотика је одсуство зависности између величине примењене дозе лека, његове концентрације у крви и тежине терапијског ефекта. У пракси се то манифестује у значајној варијабилности (до 2-5 пута) индивидуалне потребе за лековима и у слабој предвидљивости ефекта, што ствара потешкоће у одабиру доза.

Фармакокинетика интравенских хипнотика је под утицајем бројних фактора.

• pH вредност. Већина интравенских хипнотика су или слабе базе или слабе киселине. У крвној плазми и телесним ткивима постоје у јонизованим и нејонизованим облицима у односу који зависи од њихове pKa вредности и pH вредности околине. У нејонизованом облику, лекови се лакше везују за протеине плазме и продиру кроз ткивне баријере, посебно у мозак, што смањује њихову доступност за каснији метаболизам. Промене pH вредности плазме имају двосмислен утицај на кинетику лекова. Дакле, ацидоза повећава степен јонизације база лекова и смањује њихово продирање у мождано ткиво. Напротив, јонизација киселијих лекова у условима закисељавања се смањује, што олакшава њихово веће продирање у централни нервни систем.
• Везивање за протеине. Лекови који су слабе базе везују се за албумин, алфа-кисели гликопротеин и липопротеине, што ограничава приступ лекова рецепторским местима. Примери високог везивања за протеине плазме су пропофол и прегнанолон (до 98%). Само половина или мање ових лекова везује се за албумин плазме, а остатак углавном за алфа-кисели гликопротеин. У стањима као што су инфламаторне болести, инфаркт миокарда, бубрежна инсуфицијенција, узнапредовали рак, недавно оперисана операција, реуматоидни артритис, може доћи до повећања садржаја алфа-киселог гликопротеина и повећања везивања лека. Повећање везане фракције лека доводи до смањења њиховог волумена дистрибуције и истовремено до смањења клиренса, тако да Т1/2П може остати непромењен. Трудноћа и орални контрацептиви, напротив, могу смањити садржај алфа-киселог гликопротеина. Разблаживање протеина плазме повећава слободну фракцију лека.
• Доза. Интравенозни хипнотици у клинички прихватљивим дозама се обично елиминишу кинетиком првог реда (зависи од концентрације лека). Међутим, поновљене дозе или продужена инфузија могу значајно променити фармакокинетику. Т1/2п се најмање мења на позадини продужене инфузије етомидата и пропофола. Ако се након једне примене концентрације лека у крви и мозгу брзо смањују због прерасподеле у ткивима и трајање дејства је одређено брзином прерасподеле хипнотика, онда се уз увођење високих или поновљених доза концентрације лека у плазми остају на клинички значајном нивоу чак и након прерасподеле. У овом случају, трајање дејства је одређено брзином елиминације лека из организма, што захтева дуже време.
• Старост. Са годинама, фармакокинетика лека постаје подложна утицају различитих фактора, као што су повећано масно ткиво, смањено везивање за протеине, смањен проток крви у јетри и активност ензима јетре. Код новорођенчади, клиренс лека је смањен, а Т1/2бета је продужен због смањеног протока крви у јетри и неразвијених ензима јетре. Појачани ефекти могу бити последица лошег развоја крвно-мозге барске артерије (КМБ) и бољег проласка лека у мозак. Ниски нивои алфа2-киселог гликопротеина код новорођенчади и одојчади такође доводе до повећаних ефеката анестетика, повећаног волумена дистрибуције и споријег излучивања.
• Хепатични проток крви. Хепатични проток крви је нормално приближно 20 мл/кг/мин. Лекови са ниским клиренсом (испод 10 мл/кг/мин), као што су тиопентал натријум, диазепам, лоразепам, имају тенденцију да буду мање погођени променама у хепатичном протоку крви. Хипнотици са клиренсом који се приближава хепатичном протоку крви, као што су пропофол и етомидат, осетљиви су на смањење хепатичног протока крви. Велике абдоминалне операције могу смањити хепатични проток крви и смањити клиренс лекова, продужавајући њихов Т1/2бета. Већина хипнотика може изазвати хипотензију зависну од дозе, што такође може допринети смањењу хепатичног протока крви.
• Болест јетре може променити фармакокинетику путем неколико механизама. Болест јетре може смањити ниво протеина у плазми и повећати укупну количину воде у телу. Вирусни хепатитис и цироза утичу на перицентралну зону лобула јетре и смањују оксидативне процесе метаболизма лекова. Хронични активни хепатитис и примарна билијарна цироза утичу на перипорталну зону и имају релативно мали инхибиторни ефекат на метаболизам лекова. Кинетика неких лекова, као што је пропофол, који се метаболишу екстрахепатично, мање је погођена обољењем јетре. Хипербилирубинемија и хипоалбуминемија могу повећати осетљивост на многе интравенске анестетике, посебно хипнотике који се у великој мери везују за протеине. Билирубин се такмичи за места везивања на албумину и доводи до повећања слободне фракције лека. Хроничним алкохоличарима могу бити потребне веће дозе анестетика, што је очигледно повезано са стимулативним дејством алкохола на микрозомалне оксидативне ензиме система цитохрома П450 који учествују у метаболизму.
• Болест бубрега. Пошто су интравенски анестетици обично растворљиви у липидима, њихово излучивање не зависи директно од функције бубрега. Међутим, њихови активни метаболити, који су обично растворљиви у води, могу бити веома осетљиви на погоршање функције бубрега. Бубрежна инсуфицијенција није значајан проблем за већину лекова који се користе за индукцију интравенске анестезије, јер су њихови метаболити обично неактивни и нетоксични.
• Гојазност. Пошто су интравенски анестетици обично веома липофилни, могу се акумулирати у повећаним количинама у масном ткиву и стога имати већи волумен дистрибуције, смањени клиренс и дужи Т1/2 у фази елиминације. Стога је исправније дозирати лек на основу немасне (кориговане) телесне масе.
• Плацентна баријера. Интензитет проласка лекова кроз плаценту одређен је многим факторима: укупном површином плацентне мембране и њеном дебљином, утероплацентарним протоком крви, гестацијском старошћу, тоном материце, величином молекула лекова, њиховом растворљивошћу у липидима, везивањем за протеине, степеном јонизације, градијентом концентрације итд. Под једнаким условима, интравенски анестетици лако продиру кроз плацентну баријеру и могу имати фармаколошки ефекат на фетус и новорођенче.