Натријум оксибат

Натријум оксибат је натријумова со ГХБ-а; припада класи оксикарбоксилних масних киселина. По структури је блиска ГАБА, која учествује у природним метаболичким процесима мозга сисара, један је од производа Кребсовог циклуса, учествује у процесу синтезе масних киселина и активира пентозни пут метаболизма глукоза-6-фосфата. Налази се у највећим количинама у хипоталамусу и базалним ганглијама. Поред тога, налази се у бубрезима, миокарду и скелетним мишићима. ГХБ је откривен и синтетисан много пре његове прве клиничке употребе 1960. године од стране чувеног А. Лаборита. ГХБ не може да превазиђе крвно-мождану баријеру; ову способност му даје облик натријумове соли.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Натријум оксибат: место у терапији

Предности натријум оксибата током одржавања анестезије су јасно видљиве током анестезије код старијих, ослабљених пацијената, на позадини интоксикације, отказивања јетре и бубрега. Индикован је код пацијената са тешком ендогеном интоксикацијом, хипоксијом било које етиологије. Такође се може комбиновати са било којим инхалационим и/или интравенским анестетиком. Због спорог развоја хипнотичког ефекта током индукције, препоручено је комбиновање са барбитуратима. Али смањење укупне дозе натријум оксибата лишава га његових очигледних предности. Зато се натријум оксибат као хипнотик сада користи ограничено (само у Русији, бившим совјетским републикама и одређеним европским земљама).

У педијатрији, натријум оксибат примењен орално или ректално је добро средство за постоперативну седацију. На одељењу интензивне неге користи се за адаптацију пацијента на респиратор. У последње време, ова употреба натријум оксибата је критикована, што, међутим, не треба повезивати са тежином седативно-хипнотичких својстава лека, већ са методологијом респираторне терапије.

У акушерству, натријум оксибат се користи за такозвану терапеутску акушерску анестезију. Лек има транквилизујући ефекат, опушта грлић материце, а истовремено повећава јачину и учесталост контракција материце и њену осетљивост на окситоцин. Има антихипоксично дејство на фетус. Натријум оксибат је нашао примену у лечењу алкохолизма за ублажавање узнемирености, мамурлука и симптома одвикавања.

Натријум оксибат не обезбеђује брз почетак сна. Међутим, заједно са етомидатом, у препорученим дозама практично нема депресивни ефекат на хемодинамику.

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Тачан механизам деловања натријум оксибата је контроверзан. Упркос његовом афинитету са ГАБА, он не делује директно на његове рецепторе. Натријум оксибат није прекурсор ГАБА, како се раније веровало. Претпоставља се да главни механизам искључивања свести лежи у блокирању преноса на постсинаптичком нивоу у језгрима ретикуларне формације и директној инхибицији активности кортекса. Инхибира ГАБА трансаминазу, подстиче акумулацију γ-бутиролактата, што резултира супресијом неуронске активности. На нивоу кичмене мождине, инхибира се проводљивост ексцитације и смањује се мишићни тонус. Поред тога, натријум оксибат повећава концентрацију допамина у мозгу. Адренергичка компонента дејства натријум оксибата потврђена је смањењем његове активности при високом нивоу адреналина у крви на позадини дејства пропранолола.

Због појаве дисоцијације између таламокортикалног и лимбичког система, анестезија изазвана кетамином се обично назива дисоцијативном.

Утицај на централни нервни систем

Натријум оксибат има транквилизујући и хипнотички ефекат. Аналгетска својства су слаба. Постоји изражена зависност ефекта од коришћене дозе, али је осетљивост на лек индивидуална. Успавање се одвија глатко, без фазе узбуђења. Брзом интравенском применом могући су миоклонус и моторни немир. Генерално, има антиконвулзивни ефекат.

Електроенцефалографска слика

ЕЕГ током анестезије натријум оксибатом је у великој мери парадоксалан и наглашава двосмисленост његовог дејства на интеракцију мождане коре и ретикуларне формације. Промене у ЕЕГ-у су фазне. Почетне фазе карактерише епилептоидна ексцитација. Како се анестезија продубљује, пароксизмална слика се замењује депресијом ЦНС-а са успоравањем ритма и смањењем амплитуде. Дисоцијација се примећује између електрофизиолошке слике и клиничког стања: дубок ниво депресије ЦНС-а према ЕЕГ слици (сигма таласи са периодима супресије) клинички је праћен површинском анестезијом.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Утицај на кардиоваскуларни систем

Натријум оксибат изазива извесно успоравање срчаног ритма, посебно евидентно током дубоке анестезије. Утицај на крвни притисак је мање изражен. Ове промене се изравнавају током операције због недовољне депресије ЦНС-а.

Генерално, натријум оксибат има мали ефекат на кардиоваскуларни систем, а према многим истраживачима чак има и стабилизујући ефекат. Конкретно, праг срчане фибрилације се повећава. Ово одређује употребу натријум оксибата код пацијената са високим ризиком од развоја кардиоваскуларних компликација и са почетним хемодинамским поремећајима, укључујући хиповолемију и хеморагични шок.

Утицај на респираторни систем

Ефекат натријум оксибата на дисање такође није толико велики као код других хипнотика. У терапијским дозама, респираторни центар није депресиван, дисање се успорава, али постаје дубље. Ово омогућава спровођење чак и краткотрајних интервенција уз очување самосталног дисања пацијента. Међутим, у релативно високим дозама изазива значајно опуштање фарингеалних мишића и опструкцију горњих дисајних путева.

Утицаји на гастроинтестинални тракт и бубреге

Натријум оксибат повећава мезентерични проток крви (скоро два пута), а такође стабилизује бубрежни проток крви, повећава гломеруларну филтрацију и диурезу. Поред тога, натријум оксибат оптимизује метаболизам јетре аеробним путем. Када се систематски узима, смањује ниво холестерола и повећава ниво шећера у крви. Не утиче на метаболизам протеина или згрушавање крви.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Утицај на ендокрини одговор

Натријум оксибат изазива привремену супресију уласка допамина у мождане ћелије, значајно повећање нивоа соматотропног хормона и пролактина. Уз то, активира се синтеза протеина (анаболички ефекат). Ниво ГЦС-а се не мења значајно; јавља се извесна хиперинсулинемија. Типично, ниво АЦТХ се повећава (предност у односу на етомидат код пацијената са смањеном функцијом коре надбубрежне жлезде). Претпоставља се да је склоност натријум оксибата ка хипокалемији и хипернатремији повезана са његовим дејством на систем ренин-ангиотензин-алдостерон.

Натријум оксибат значајно стимулише функцију хипофизе. Изгледа да то одређује његову класификацију као психоенергетског средства и сексуалног стимуланса (афродизијака).

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Утицај на неуромускуларну трансмисију

Натријум оксибат изазива опуштање скелетних мишића. Дејство је централно, а не периферно.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Толеранција и зависност

Приликом употребе натријум оксибата, физичка зависност се не јавља, али је могућа психолошка зависност.

Фармакокинетика

Главни пут примене натријум оксибата је интравенозно. Интрамускуларна примена је такође дозвољена. Код деце се лек примењује орално или ректално.

Спавање се јавља 4-7 минута након почетка интравенске примене. Максимална концентрација у крви се постиже након 15 минута. Када се узима орално, ефекат почиње након 10-20 минута, вршна концентрација се постиже након 20-60 минута, трајање дејства је 1-3 сата, резидуални ефекти су могући током 2-4 сата. Клиренс је 14 мл/кг/мин. Натријум оксибат се метаболише скоро потпуно у угљен-диоксид и воду (око 90% лека) и елиминише се путем плућа. Разлагање се одвија у Кребсовом циклусу у ткивима мозга, срца, бубрега. Око 3-5% непромењеног лека се излучује путем бубрега.

Контраиндикације

Натријум оксибат се не сме користити код пацијената са некоригованом хипокалемијом, тешком гестозом, мијастенијом, епилепсијом, тиреотоксикозом, феохромоцитомом или преосетљивошћу на њега.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Толеранција и нежељени ефекти

Због своје „природности“ за тело, натријум оксибат има висок терапеутски индекс. У препорученим дозама, обично се добро подноси и нема токсичне ефекте. Нежељени ефекти су највероватнији код брзе примене и употребе великих доза лека. Прекомерне дозе (више од 5 г) изазивају кому. Токсични ефекти се могу повећати када се комбинује са другим психотропним лековима, укључујући алкохол. Нема специфичне антидоте. Употреба аналептика је неефикасна и стога непожељна.

Бол приликом уметања

Када се примени натријум оксибат, практично нема реакције венског зида.

Покушаји убрзања индукције повећањем брзине примене натријум оксибата могу довести до агитације, миоклонуса и нападаја. Ово се може избећи прописивањем бензодиазепина и додавањем малих доза барбитурата или кетамина.

Хемодинамске промене

Натријум оксибат само у високим индукционим дозама (више од 300 мг/кг) утиче на хемодинамику, што се манифестује тенденцијом ка артеријској хипотензији и брадикардији.

Алергијске реакције

Натријум оксибат није ослобађач хистамина и обично не изазива алергијске реакције.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Синдром постоперативне мучнине и повраћања

Мучнина и повраћање су вероватнији након оралног узимања натријум оксибата.

Реакције буђења

Поред спорог развоја сна, инерције и лоше контроле, недостаци анестезије натријум оксибатом су и споро буђење и вероватноћа узнемирености и повраћања. Након буђења, пацијенти доживљавају осећај пуног сна, налет снаге и емоционалну удобност. У постоперативном периоду, лек може изазвати вртоглавицу.

Остали ефекти

Натријум оксибат активно подстиче кретање калијума из плазме у ћелију. Ово је праћено хипокалемијом и може захтевати корекцију. Али додавање лека у поларизујућу смешу је изузетно корисно када је потребно повећати интрацелуларну концентрацију калијума. Горе наведено дејство натријум оксибата, заједно са смањењем брзине повећања азотемије, има позитиван ефекат у лечењу бубрежне инсуфицијенције.

Интеракција

Натријум оксибат се повољно комбинује са инхалационим анестетицима, лековима за неуролептаналгезију (НЛА), кетамином, локалним анестетицима. ГХБ и наркотични аналгетици, анестетици, неуролептици имају међусобно потенцирајући ефекат. Комбинација са фентанилом повећава хемодинамску депресију у поређењу са његовом појединачном употребом.