Кетамин

Кетамин је једини од скоро 200 деривата фенциклидина који се користи клинички. Остали су одбијени због великог броја психомиметичких нежељених ефеката. Кетамин је доступан као слабо кисели раствор са стабилизатором бензетонијум хлоридом.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Кетамин: место у терапији

Кетамин је посебан лек не само због својих јединствених хемодинамских ефеката, већ и зато што се може користити за премедикацију (код деце) и примењивати интрамускуларно. Употреба кетамина за индукцију анестезије је најпожељнија код пацијената са високим ризиком од периоперативних компликација (изнад ASA класе III), када су симпатомиметички и бронходилататорски ефекти кетамина пожељни. Кетамин је индикован за анестезију код пацијената са:

• хиповолемија;
• кардиомиопатија (без истовремене коронарне артеријске болести);
• хеморагични и инфективно-токсични шок;
• срчана тампонада;
• компресивни перикардитис;
• конгенитална срчана мана са шантом здесна налево;
• бронхоспастичне болести
• респираторни тракт (нпр. астма).

Кетамин је лек избора за брзу секвенцијалну индукцију порођаја и трахеалну интубацију. Може се користити за ублажавање болова током порођаја. Пропофол, кетамин и етомидат су безбедни код пацијената са ризиком од малигне хипертермије и акутне интермитентне порфирије.

У свим горе наведеним случајевима, кетамин је индикован за одржавање анестезије. Може се примењивати продуженом инфузијом или болусима као моноанестетик или у комбинацији са другим интравенским или инхалационим лековима. Треба напоменути да су приликом употребе кетамина без опиоида у трауматским абдоминалним операцијама потребне велике дозе, што значајно успорава опоравак. Кетамин је анестетик избора у акушерству и гинекологији, за краткотрајне дијагностичке и терапијске интервенције.

Комбинација са БД (мидазолам, диазепам) и/или опиоидима (алфентанил, ремифентанил) ублажава или елиминише нежељену тахикардију и хипертензију. Ово проширује индикације за употребу кетамина код пацијената са валвуларном и исхемијском болешћу срца. Поред тога, спречавају се реакције буђења. Способност стварања високих концентрација кисеоника је пожељна у торакалној хирургији и код пацијената са истовременим ХОБП-ом.

Кетамин у комбинацији са БД и/или опиоидима се успешно користи за седацију током проводне и регионалне анестезије, као и у постоперативном периоду. Доказао је своју изузетну корисност у педијатријској пракси. Код деце, кетамин ређе изазива психомиметичке нежељене ефекте. Стога се користи не само за индукцију, одржавање анестезије и седацију, већ и за регионалне блокаде и за процедуре ван операционе сале:

• ангиохируршке, дијагностичке и терапијске интервенције;
• радиолошке студије;
• лечење рана и промена завоја;
• стоматолошке процедуре;
• радиотерапија, итд.

Субанестетске (аналгетичке) дозе кетамина се обично користе за превијање. Ово, уз брзи опоравак свести, олакшава рани унос хране, што је изузетно важно за пацијенте са опекотинама. Због благог супресирања спонтаног дисања и добре аналгезије, кетамин је неопходан за пацијенте са опекотинама лица и респираторног тракта.

Приликом извођења срчане катетеризације код деце, при тумачењу добијених података морају се узети у обзир интринзични стимулативни ефекти кетамина.

Кетамин се обично примењује интравенозно. У педијатрији се може примењивати интрамускуларно, орално, интраназално или ректално. Када се примењује интрамускуларно, потребне су веће дозе због ефекта првог проласка лека кроз јетру.

У неким земљама, епидурални и субарахноидални путеви примене кетамина се користе у ограниченој мери. Код ових путева примене, аналгезија није праћена респираторном депресијом. Међутим, ефикасност епидуралне анестезије кетамином је упитна, јер је његов афинитет за опиоидне рецепторе кичмене мождине хиљадама пута мањи од афинитета морфина. Лек вероватно има не само спиналне већ и системске ефекте. Интратекална примена изазива променљиву и краткотрајну аналгезију. Додавање S-(+) изомера кетамина бупивакаину повећава трајање, али не и интензитет епидуралне блокаде.

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Кетамин испољава своје главне ефекте на таламокортикалном нивоу. Његово комплексно дејство укључује селективну инхибицију неуронске трансмисије у можданој кори, посебно у асоцијативним областима, и таламусу. Истовремено, стимулишу се делови лимбичког система, укључујући хипокампус. Као резултат тога, долази до функционалне дезорганизације неспецифичних веза у средњем мозгу и таламусу. Поред тога, инхибира се пренос импулса у ретикуларној формацији продужене мождине, а аферентни ноцицептивни стимулуси од кичмене мождине до виших можданих центара су блокирани.

Претпоставља се да су хипнотички и аналгетски механизми дејства кетамина последица ефекта на различите типове рецептора. Општи анестетички и делимично аналгетски ефекти повезани су са постсинаптичком некомпетитивном блокадом NMDA рецептора пропусних за Ca2+ јоне. Кетамин заузима опиоидне рецепторе у мозгу и дорзалним роговима кичмене мождине. Такође ступа у антагонистичке односе са моноаминергичким, мускаринским рецепторима и калцијумовим каналима. Антихолинергички ефекти се манифестују бронходилатацијом, симпатомиметичким дејством, делиријумом и делимично се елиминишу антихолинестеразним лековима. Ефекти кетамина нису повезани са ефектом на GABA рецепторе и блокадом натријумових канала у ЦНС-у. Већа активност у односу на кортекс него на таламус је очигледно повезана са неравномерном расподелом NMDA рецептора у ЦНС-у.

Утицај на централни нервни систем

Анестезија кетамином се фундаментално разликује од оне коју изазивају други анестетици. Пре свега, ово стање, слично каталептичком, разликује се од нормалног сна. Очи пацијента могу бити отворене, зенице су умерено проширене, примећен је нистагмус. Многи рефлекси су очувани, али се не смеју сматрати заштитним. Дакле, рефлекси рожњаче, кашља и гутања нису потпуно потиснути. Типични су повећан тонус скелетних мишића, лакримација и саливација. Могући су неконтролисани покрети удова, трупа и главе, независно од хируршке стимулације. Да би се осигурала анестезија, концентрације у плазми су индивидуално променљиве: од 0,6 до 2 μг/мл за одрасле и од 0,8 до 4 μг/мл за децу.

Поред тога, кетамин, за разлику од других интравенских седативно-хипнотичких лекова, изазива прилично изражену аналгезију. Штавише, аналгезија се примећује при знатно нижим концентрацијама лека у плазми него губитак свести. Због тога, субанестетичке дозе имају аналгетички ефекат, а постоји и значајан период аналгезије након анестезије кетамином. Аналгезија утиче на соматску компоненту бола у већој мери него на висцералну.

Након интравенске примене индукционе дозе кетамина (2 мг/кг), буђење се јавља након 10-20 минута. Међутим, потпуно враћање оријентације у личности, месту и времену се јавља након још 15-30 минута, понекад након 60-90 минута. Током овог времена, антероградна амнезија се и даље јавља, али није толико изражена као код бензодиазепина.

Утицај на церебрални проток крви

Кетамин је церебрални вазодилататор, повећава МБФ (за око 60%), ПМО2 и повећава интракранијални притисак. Осетљивост церебралних крвних судова на угљен-диоксид је очувана, тако да хиперкапнија ублажава повећање интракранијалног притиска изазвано кетамином. Међутим, тренутно не постоји консензус о способности кетамина да повећа интракранијални притисак, посебно код пацијената са повредама мозга и кичмене мождине.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Електроенцефалографска слика

Приликом употребе кетамина, ЕЕГ је у великој мери специфичан. У одсуству алфа ритма, доминира генерализована хиперсинхрона 9-активност, која одражава ексцитацију ЦНС-а и епилептиформну активност у таламусу и лимбичком систему (али не и у кортексу). Поред тога, 6-таласи указују на аналгетску активност, док алфа таласи указују на њено одсуство. Појава 5-активности поклапа се са губитком свести. У високим дозама, кетамин може изазвати изливе супресије. Одређивање дубине кетаминске анестезије на основу ЕЕГ анализе и њених трансформација представља одређене потешкоће због ниског информативног садржаја. Ово такође није олакшано могућношћу нистагмуса при његовој употреби. Кетамин повећава амплитуду кортикалних SSEP одговора и, у мањој мери, њихову латенцију. Одговори на SEP-ове можданог стабла су сузбијени.

Кетамин не мења праг нападаја код пацијената са епилепсијом. Упркос могућности миоклонуса чак и код здравих пацијената, лек нема нападну активност.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Утицај на кардиоваскуларни систем

Кетамин је јединствен интравенски анестетик по свом дејству на кардиоваскуларни систем. Његова употреба је обично праћена повећањем крвног притиска (у просеку за 25%), срчане фреквенције (у просеку за 20%) и срчаног излаза. Ово је праћено повећањем рада и потрошње кисеоника миокарда. У здравом срцу, повећане потребе за кисеоником компензују се повећањем срчаног излаза и смањењем коронарног васкуларног отпора. Кетамин може значајно повећати притисак у плућној артерији, плућни васкуларни отпор и интрапулмонални шант.

Занимљиво је да су хемодинамски ефекти кетамина независни од коришћене дозе, а поновљена примена лека изазива мање или чак супротне ефекте. Кетамин има сличан стимулативни ефекат на хемодинамику код срчаних обољења. Са почетно повишеним притиском у плућној артерији (као код митралног или неких конгениталних мана), степен повећања плућног васкуларног отпора је већи него код системског.

Механизам стимулативног дејства кетамина на циркулацију крви није јасан. Постоји разлог за веровање да се не ради о периферном ефекту, већ о централном ефекту преко NMDA рецептора у језгрима солитарног тракта. Дакле, централна симпатичка стимулација преовлађује над директним негативним инотропним ефектом кетамина на миокард. Такође долази до симпато-неуронског ослобађања адреналина и норадреналина.

Утицај на респираторни систем

Утицај кетамина на осетљивост респираторног центра на угљен-диоксид је минималан. Међутим, могуће је привремено смањење механичког вентила (МВ) након индукционе дозе. Прекомерно високе дозе, брза примена или комбинована примена опиоида могу изазвати апнеју. У већини случајева, гасови у артеријској крви се не мењају значајно (повећање PaCO2 унутар 3 mm Hg). Када се користи у комбинацији са другим анестетицима или аналгетицима, може доћи до тешке респираторне депресије. Код деце је депресивни ефекат кетамина на дисање израженији.

Кетамин, као и халотан или енфлуран, опушта глатке мишиће бронхија, смањује плућни отпор, а у субанестетичким дозама ублажава бронхоспазам. Ефикасан је чак и код астматичног статуса. Механизам бронходилататорског дејства кетамина није прецизно познат. Претпоставља се да је повезан са симпатомиметичким ефектом катехоламина, као и са директном супресијом постсинаптичких никотинских, мускаринских или хистаминских рецептора у бронхијама.

Важно је узети у обзир (посебно код деце) повећано саливирање повезано са кетамином и повезани ризик од опструкције дисајних путева и ларингоспазма. Поред тога, постоје случајеви непримећене аспирације током кетаминске анестезије упркос очувању рефлекса гутања, кашља, кијања и повраћања.

Утицаји на гастроинтестинални тракт и бубреге

Кетамин не утиче на функцију јетре или бубрега чак ни након поновљене примене. Иако постоје докази да кетамин смањује проток крви кроз јетру за око 20%.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Утицај на ендокрини одговор

Ендокрини ефекти кетамина су углавном контрадикторни. Хипердинамика циркулације крви приписана је активацији адренокортикалног система, ослобађању ендогеног норепинефрина, адреналина. Накнадно се појавило више доказа о централном механизму ових кардиоваскуларних реакција. Након индукционе примене кетамина, забележен је и пораст нивоа пролактина и лутеинизујућег хормона.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Утицај на неуромускуларну трансмисију

Кетамин повећава мишићни тонус. Међутим, сматра се да појачава дејство недеполаризујућих мишићних релаксанса. Механизам ове интеракције није утврђен. Сматра се да омета везивање или транспорт калцијума и да смањује осетљивост постсинаптичке мембране на релаксанте. Трајање апнеје изазване суксаметонијумом је повећано, што вероватно одражава супресију активности холинестеразе у плазми кетамином.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Толеранција и зависност

Хронична употреба кетамина стимулише ензимску активност. Ово делимично објашњава развој толеранције на аналгетски ефекат код пацијената који примају поновљене дозе лека. Такво стање се примећује, на пример, код пацијената са опекотинама са честим променама завоја под кетаминском анестезијом. Тренутно нема поузданих података о безбедносним границама поновљене употребе кетамина. Развој толеранције је такође у складу са извештајима о зависности од кетамина. Кетамин је лек који је подложан злоупотреби у немедицинске сврхе.

Фармакокинетика

Фармакокинетика кетамина није тако темељно проучавана као код многих других интравенских анестетика. Кетамин има високу растворљивост у липидима (5-10 пута већу од натријум тиопентала), што се огледа у прилично великој запремини дистрибуције (око 3 л/кг). Због своје растворљивости у липидима и мале молекулске тежине, лако продире кроз крвно-мозговну барокардну артерију (КББ) и има брз ефекат. Максималне концентрације у плазми се постижу 1 мин након интравенске и 20 мин након интрамускуларне примене. Када се узима орално, седативни ефекат се развија након 20-45 минута (у зависности од дозе). Везивање за протеине плазме је незнатно.

Кинетика лека је описана двосекторским моделом. Након болусне примене, лек се брзо дистрибуира између органа и ткива (за 11-16 минута). Кетамин се метаболише у јетри уз учешће микрозомалних ензима цитохрома П450. Формира се неколико метаболита. Углавном се јавља N-деметилација са формирањем норкетамина, који се затим хидроксилише у хидроксиноркетамин. Норкетамин је приближно 3-5 пута мање активан од кетамина. Активност других метаболита (хидроксикетамина) још увек није добро проучена. Метаболити се затим излучују бубрезима као неактивни деривати глукуронида. Мање од 4% непромењеног кетамина се излучује урином, мање од 5% фецесом.

Укупан клиренс кетамина из тела је скоро једнак протоку крви кроз јетру (1,4 л/мин). Стога, смањење протока крви кроз јетру повлачи за собом смањење клиренса кетамина. Висок клиренс кроз јетру и велики волумен дистрибуције објашњавају релативно кратак Т1/2 лека у фази елиминације - од 2 до 3 сата.

Контраиндикације

Употреба рацемске смеше кетамина и S-енантиомера је контраиндикована код пацијената са интракранијалним повредама и повећаним ИЦП због ризика од даљег повећања и апнеје. Због ризика од хипертензије, тахикардије и повећане потрошње кисеоника миокарда, не треба га користити као једини анестетик код пацијената са коронарном артеријском болешћу, пароксизмалном вентрикуларном тахикардијом, код пацијената са васкуларним анеуризмама, артеријском хипертензијом и симптоматском хипертензијом, као и плућном хипертензијом. Кетамин је контраиндикован код пацијената код којих је повећање интраокуларног притиска непожељно (посебно код повреда отвореног ока). Такође је контраиндикован код менталних болести (нпр. шизофреније), као и у случају нежељене реакције на кетамин или његове аналоге у прошлости. Непожељно је користити кетамин у случају ризика од постоперативног делиријума (код алкохоличара, наркомана), вероватноће повреде главе, потребе за диференцијалном проценом психонеуролошког статуса.

[ 37 ], [ 38 ]

Толеранција и нежељени ефекти

Постоје докази о неуротоксичности стабилизатора кетамина, хлоробутанола, када се примењује субарахноидално и епидурално. Вероватноћа такве токсичности се сматра ниском за S-(+) изомер кетамина.

Бол приликом уметања

Када се кетамин примени, практично нема реакције венског зида.

Током индукције, па чак и током одржавања кетаминске анестезије (без мишићних релаксанса), повећава се мишићни тонус, могући су фибриларни трзаји скелетних мишића и невољни покрети удова. Чешће, ово није знак неадекватне анестезије, већ последица стимулације лимбичког система.

У поређењу са другим стероидним анестетицима, прегненолон не изазива ексцитацију током индукције.

Респираторна депресија

Кетамин у већини случајева изазива краткотрајну респираторну депресију. Међутим, код брзе примене, употребе великих доза, комбинације са опиоидима, код ослабљених пацијената обично постоји потреба за респираторном подршком. Индиректни ефекти кетамина су такође важни - повећан тонус жвакаћих мишића, ретракција корена језика, хиперпродукција пљувачке и бронхијалне слузи. За спречавање кашља и ларингоспазма повезаних са хиперсаливацијом, индикован је гликопиролат. Пожељнији је од атропина или скополамина, који лако продиру у крвно-мозговну баријску артерију и могу повећати вероватноћу делиријума.

Хемодинамске промене

Кардиоваскуларна стимулација је нежељени ефекат кетамина и није увек пожељна. Такви ефекти се најбоље спречавају биполярним апнејама (БА), као и барбитуратима, дроперидолом и инхалационим анестетицима. Адренергички блокатори (и алфа и бета), клонидин или други вазодилататори су ефикасни. Поред тога, мање тахикардије и хипертензије се примећују инфузионом техником примене кетамина (са или без БА).

Треба узети у обзир да хипердинамички ефекат кетамина код пацијената са тешком хиповолемијом са неблаговременим надокнађивањем волумена циркулишуће крви и неадекватном антишок терапијом може довести до исцрпљивања компензаторних могућности миокарда. Код продуженог шока, регулација срчане активности на нивоу структура средњег мозга и продужене мождине је поремећена, стога, на позадини употребе кетамина, не долази до стимулације циркулације крви.

Алергијске реакције

Кетамин није ослободилац хистамина и обично не изазива алергијске реакције.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Синдром постоперативне мучнине и повраћања

Кетамин и, у мањој мери, натријум оксибат су високо еметогени лекови.

Међу интравенским седативно-хипнотичким средствима, кетамин је упоредив по својој способности да изазове ПОНВ само са етомидатом. Међутим, овај ефекат лека се у већини случајева може спречити одговарајућом профилаксом.

Реакције буђења

Иако литература наводи да учесталост реакција буђења са кетамином као јединим или примарним анестетиком варира од 3 до 100%, клинички значајне реакције код одраслих пацијената јављају се у 10-30% случајева. На учесталост реакција буђења утичу старост (преко 15 година), доза (> 2 мг/кг ИВ), пол (чешће код жена), ментална подложност, тип личности и употреба других лекова. Снови су вероватнији код особа које обично имају живописне снове. Музика током анестезије не смањује учесталост психомиметичких реакција. Реакције буђења су ређе код деце оба пола. Психолошке промене код деце након кетамина и инхалационих анестетика се не разликују. Тешке реакције буђења су ређе код поновљене употребе кетамина. На пример, ретке су након три или више кетаминских анестетика. Кетамин нема специфичне антагонисте. Разни лекови су коришћени за смањење и лечење реакција буђења, укључујући барбитурате, антидепресиве, БД и неуролептике, иако, према неким подацима, дроперидол може повећати вероватноћу делиријума. Биодермалија, посебно мидазолам, показали су најбољу ефикасност. Механизам овог ефекта је непознат, али вероватно се јавља због седативног и амнестичког дејства биодермије. Превенција применом пирацетама на крају операције показала се ефикасном.

Узрок реакција буђења сматра се поремећај у перцепцији и/или интерпретацији слушних и визуелних стимулуса као резултат депресије слушних и визуелних релејних језгара. Губитак кожне и мишићно-скелетне осетљивости смањује способност осећаја гравитације.

Утицај на имунитет

Кетамин не само да не сузбија имуни систем, већ чак и мало повећава садржај Т- и Б-лимфоцита.

Интеракција

Кетамин се не препоручује за употребу без других лекова за анестезију. Прво, спречава психомиметичке реакције након буђења. Ово надмашује непријатности повезане са извесним успоравањем периода опоравка. Друго, помаже у смањењу других нежељених ефеката сваког лека. Треће, аналгетички ефекат кетамина је недовољан за извођење трауматских абдоминалних интервенција, а примена великих доза значајно продужава период опоравка.

Кетамин неутралише депресивни ефекат натријум тиопентала и пропофола на хемодинамику током индукције и одржавања анестезије. Поред тога, значајно смањује трошкове анестезије пропофолом. Њихова интеракција је адитивна, тако да дозу сваког лека треба смањити за око половину.

Депресија ЦНС-а изазвана испарљивим анестетицима и БД спречава нежељене централне симпатичке ефекте. Стога, њихова комбинована употреба са кетамином може бити праћена хипотензијом. Поред тога, сами испарљиви анестетици могу изазвати слушне, визуелне, проприоцептивне халуцинације и конфузију. Ризик од реакција буђења је вероватно повећан. Натријум тиопентал и диазепам блокирају повећање МБФ изазвано кетамином. Комбинована употреба кетамина са атропином може довести до прекомерне тахикардије и поремећаја ритма, посебно код старијих пацијената. Поред тога, атропин може повећати вероватноћу постоперативног делиријума. Панкуронијум може појачати кардиостимулаторне ефекте кетамина. Верапамил смањује хипертензију изазвану кетамином, али не успорава срчани ритам.

Употреба лекова који смањују проток крви у јетри може довести до смањења клиренса кетамина. Испарљиви анестетици могу имати овај ефекат. Диазепам и препарати литијума такође успоравају елиминацију кетамина. Комбинована употреба кетамина и аминофилина снижава праг за нападаје. Мешање кетамина и барбитурата у једном шприцу доводи до стварања седимента.

Опрези

Упркос очигледним индивидуалним предностима и релативној безбедности седативно-хипнотичких лекова који нису барбитурати, морају се узети у обзир следећи фактори:

• старост. Код старијих и ослабљених пацијената, препоручљиво је смањити дозе прегненолона и кетамина које се препоручују за одрасле. Код деце, индукционе болус дозе кетамина могу изазвати респираторну депресију и захтевати респираторну подршку;
• трајање интервенције. Током дуге интервенције са кетаминском анестезијом, могу се јавити потешкоће у процени дубине анестезије и одређивању режима дозирања лека;
• истовремене кардиоваскуларне болести. Кетамин треба користити са опрезом код пацијената са системском или плућном хипертензијом због ризика од даљег повећања крвног притиска. Кардиодепресорски ефекат кетамина може се јавити код пацијената са исцрпљивањем залиха катехоламина услед трауматског шока или сепсе. У таквим случајевима је неопходна преоперативна припрема за надокнаду волумена;
• истовремене болести бубрега не мењају значајно фармакокинетику и режим дозирања кетамина;
• ублажавање бола током порођаја, ефекат на фетус, ГХБ је безопасан за фетус, не инхибира контрактилност материце, олакшава дилатацију грлића материце и стога се може користити за ублажавање бола током порођаја. Кетамин се сматра безбедним за фетус ако се уклони у року од 10 минута након индукције. Неурофизиолошки статус новорођенчади након вагиналног порођаја је виши након употребе кетамина у поређењу са комбинацијом натријум тиопентала и динитроген оксида, иако је у оба случаја нижи него након епидуралне анестезије. Нема података о безбедности етомидата за фетус. Појединачни извештаји указују на његове контраиндикације за употребу током трудноће и лактације. Његова употреба за ублажавање бола током порођаја је неприкладна због недостатка аналгетске активности.
• интракранијална патологија. Употреба кетамина код пацијената са интракранијалним оштећењем и повећаним интракранијалним притиском сматра се контраиндикацијом, треба имати на уму да су многе ране студије о дејству лекова на ИЦП спроведене на позадини спонтаног дисања пацијената. Код исте категорије пацијената, употреба кетамина на позадини механичке вентилације прати смањење интракранијалног притиска. Претходна примена мидазолама, диазепама или натријум тиопентала не доводи до значајног повећања интракранијалног притиска и чини употребу кетамина још безбеднијом;
• анестезија у амбулантним условима. Треба узети у обзир повећано саливирање током употребе кетамина, као и вероватноћу менталних реакција након буђења;

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]