Мултипла склероза - дијагноза

Посебно је интересантна хипотеза заснована на епидемиолошким подацима, према којој је клинички манифестована мултипла склероза само завршна фаза процеса који почиње много пре почетка одраслог доба. У складу са овом хипотезом, разликује се индукциона фаза, која се јавља пре 15. године код особа са генетском предиспозицијом услед утицаја непознатог имуногеног спољашњег фактора. Након тога следи асимптоматски латентни период, током којег се могу открити знаци демијелинације, али клинички очигледни симптоми изостају. Клинички деби („први напад“) болести може се развити акутно или субакутно. Интервал од почетка болести до њене клиничке манифестације може трајати од 1 до 20 година. Понекад МРИ, изведена у друге сврхе, открива типичну слику демијелинације код пацијента који нема никакве клиничке манифестације демијелинизирајуће болести. Термин „латентна мултипла склероза“ се такође користи за описивање случајева када се откривају знаци демијелинизирајућег процеса, али који се, међутим, клинички не манифестује.

Пажљива анамнеза пацијената који се јављају са првом потпуно развијеном епизодом болести може открити једну или више епизода пролазних симптома у прошлости, као што су благи поремећаји вида, утрнулост или пецкање, или нестабилност при ходању, који можда нису сматрани значајним у време њихове појаве. Други пацијенти могу имати историју претходних епизода екстремног умора или тешкоћа са концентрацијом.

Акутна епизода због које пацијент тражи медицинску помоћ можда није повезана ни са једним преципитатним фактором. Међутим, многи пацијенти пријављују привремену повезаност са инфекцијом, стресом, траумом или трудноћом. У неким случајевима, симптоми могу достићи врхунац одмах након што постану очигледни код пацијента, као што је након буђења, али понекад се нагомилавају током одређеног временског периода, од неколико минута до дана. Пацијенти често пријављују постепено напредовање симптома, док је почетак „сличан можданом удару“ редак.

Појава симптома мултипле склерозе као резултат инфламаторног демијелинизирајућег процеса назива се „напад“, „егзацербација“ или „рецидив“. Ток који карактеришу поновљени напади назива се рецидивирајући или ремитентни. Степен опоравка (потпуности ремисије) након напада знатно варира. У раним фазама болести, опоравак почиње убрзо након што симптоми достигну врхунац, при чему се напад завршава потпуним или скоро потпуним опоравком у року од 6-8 недеља. У случајевима када се неуролошки симптоми развијају постепено, примећује се хронични прогресивни ток, код кога је функционални опоравак мало вероватан, али је могућа мање-више дугорочна стабилизација. Први напад мултипле склерозе мора се разликовати од акутног дисеминованог енцефаломијелитиса (АДЕМ), код кога се епизоде демијелинације не понављају.

У студији спроведеној на 1096 пацијената, примећена је веза између старости пацијената и врсте прогресије болести. Резултати ове студије показују да особе старије од 40 година чешће имају прогресиван ток са постепеним повећањем парезе.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Дијагностички критеријуми за мултиплу склерозу

Предложено је неколико шема класификације за мултиплу склерозу, али све пружају исту дефиницију клинички значајне мултипле склерозе, према којој, према анамнези или прегледу, морају постојати најмање две егзацербације са лезијама беле масе централног нервног система, раздвојене временом и локацијом. Стога, дијагноза мултипле склерозе захтева утврђивање временске и просторне дисперзије жаришта. Штавише, епизоде морају бити одвојене једна од друге интервалима од најмање 1 месец, током којих нема сталног погоршања стања, а симптоми се не могу објаснити присуством једне анатомске лезије нервне осе (као, на пример, у случају када су очни симптоми комбиновани са једностраним контралатералним моторичким оштећењем у удовима или контралатералним смањењем осетљивости у лицу и трупу и могу бити узроковани изолованом фокалном лезијом можданог стабла). Међутим, таква дефиниција нам не дозвољава да рекурентни оптички неуритис у истом оку сматрамо посебном епизодом мултипле склерозе.

Дијагностички критеријуми за „клинички поуздану“ мултиплу склерозу према Шумахеру (према А.Е. Милеру, 1990)

• Старост почетка од 10 до 50 година
• Током прегледа откривају се објективни неуролошки симптоми.
• Неуролошки симптоми указују на оштећење беле масе централног нервног система
• Дисперзија у времену:
  • два или више погоршања (која трају најмање 24 сата) са интервалом од најмање 1 месец (погоршање се дефинише као појава нових симптома или погоршање претходно постојећих) или
  • повећање симптома током периода од најмање 6 месеци
• Просторна дезорганизација: погођена су два или више анатомских подручја изолованих једно од другог
• Не постоји алтернативно клиничко објашњење.

Да би се објаснили прогресивни облици мултипле склерозе, критеријуми захтевају прогресивну неуролошку дисфункцију током периода од најмање 6 месеци, у одсуству других узрока који би могли објаснити симптоме. Пошто не постоји један специфичан тест који може прецизно дијагностиковати мултиплу склерозу, дијагноза се поставља комбинацијом клиничких манифестација, неуроимиџинга и лабораторијских података. Термини „вероватна“ и „могућа“ мултипла склероза су уведени у класификацију да би означили случајеве у којима постоји само један напад или једна лезија, или када се напади не могу потврдити објективним подацима прегледа.

Од објављивања ових класификација, неколико дијагностичких тестова је повећало осетљивост и специфичност дијагнозе мултипле склерозе. Дијагностичка вредност МРИ и евокованих потенцијала је већ разматрана. Најкарактеристичније промене у цереброспиналној течности укључују присуство интратекално произведеног имуноглобулина. Ово се обично детектује коришћењем индекса дефинисаног као однос нивоа IgG у цереброспиналној течности и оног у серуму, коригованог за ниво имуноглобулина. Квалитативни индикатор је присуство олигоклоналних антитела у спектру гама глобулина, детектовано имунофиксацијом или изоелектричним фокусирањем. Резултати теста се сматрају позитивним када се у цереброспиналној течности детектују две или више врста олигоклоналних антитела која су одсутна у серуму. Ови и други тестови су укључени у дијагностичке критеријуме за мултиплу склерозу које су развили Позер и др. (1983). Према Позеровим критеријумима, параклинички подаци могу се узети у обзир приликом утврђивања просторне дисперзије лезија неопходних за постављање дијагнозе мултипле склерозе. Штавише, уведен је термин „лабораторијски потврђена“ поуздана мултипла склероза, који се користи у случајевима када нису испуњени критеријуми за „клинички поуздану“ мултиплу склерозу, али су повишени нивои IgG или олигоклоналних антитела откривени у цереброспиналној течности.

Методе истраживања које могу бити корисне у дијагнози и избору лечења код пацијената са мултиплом склерозом

• Метод истраживања

1. Појашњења МРИ мозга и/или кичмене мождине
2. Т1, Т2, густина протона, FLAIR, слике побољшане гадолинијумом

• Преглед цереброспиналне течности

1. Цитоза, ниво протеина, глукоза, тест на сифилис, неуроборелиоза, IgG индекс, олигоклонална антитела

• Евоцирани потенцијали

1. Визуелни, слушни потенцијали можданог стабла, соматосензорни
2. Неуропсихолошка истраживања

• Уродинамичка студија
• Серолошке студије

1. Тест за антинуклеарна антитела са екстрахованим нуклеарним антигенима (rho, 1a, mр), антителима на кардиолипин, антиборелиозним антителима, нивоима ангиотензин-конвертујућег ензима и витамина Б12

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Дијагностички значај додатних метода истраживања

Више од 90% пацијената са клинички значајном мултиплом склерозом има абнормалне налазе магнетне резонанце, а више од две трећине пацијената има повишене нивое гама глобулина у цереброспиналној течности или олигоклонална антитела. Иако налази магнетне резонанце нису неопходни за потврду дијагнозе клинички значајне мултипле склерозе, неуроимиџинг је осетљивија метода од студија цереброспиналне течности или евоцираних потенцијала у испитивању пацијената за које се сумња да имају мултиплу склерозу. Критеријуми магнетне резонанце за дијагностиковање мултипле склерозе укључују:

• присуство три или четири зоне измењеног интензитета сигнала на сликама густине протона или Т2-пондерисаним сликама;
• жаришта у перивентрикуларном региону;
• лезије веће од 5 мм;
• инфратенторијални фокуси.

У студији која је процењивала податке МРИ код 1500 пацијената са клиничким манифестацијама мултипле склерозе, специфичност ових критеријума била је 96%, а осетљивост 81%. Остале промене на МРИ карактеристичне за мултиплу склерозу укључују елиптичне лезије поред латералних комора и оријентисане нормално на предње-задњу осу мозга, које одговарају Давсоновим прстима, и лезије у corpus callosum-у поред његове доње контуре.

Индикатори ЦСФ-а код мултипле склерозе

Укупан садржај протеина

• Нормално код 60% пацијената са мултиплом склерозом
• > 110 мг/дл - веома ретко

Цитоза

• Нормално у 66% случајева
• > 5 лимфоцита у 1 мл код 33%
• Варијабилно корелира са егзацербацијом

Подтипови лимфоцита

• > 80% CD3+
• Однос CD4+/CD8+ 2:1
• 16-18% Б-лимфоцита
• Плазма ћелије се ретко детектују.

Садржај глукозе

• Нормално

Имуноглобулин (IgG)

• Садржај се повећао
• Повећан IgG индекс (> 0,7)
• Повећана брзина синтезе IgG (> 3,3 мг/дан)
• Олигоклонална IgG антитела
• Повећан однос капа/ламбда лаких ланаца
• Бесплатни капа ланци за светло

Маркери за тканину

• Повећан садржај материјала сличног OBM-у у активној фази

Дијагностички критеријуми за мултиплу склерозу

• Клинички доказана мултипла склероза
  • Две егзацербације и клиничке манифестације две одвојене лезије
  • Две егзацербације: клиничке манифестације једног жаришта и параклинички знаци (CG, MRI, EP) другог жаришта
  • Лабораторијски потврђена мултипла склероза
• Лабораторијска потврда - детекција олигоклоналних антитела (ОА) у цереброспиналној течности или повећана синтеза IgG (у серуму, структура антитела и ниво IgG треба да буду нормални). Треба искључити друге узроке промена у цереброспиналној течности: сифилис, субакутни склерозирајући паненцефалитис, саркоидоза, дифузне болести везивног ткива и слични поремећаји.
  • Две егзацербације, клинички или параклинички знаци једне лезије и детекција остеоартритиса или повишених нивоа IgG у цереброспиналној течности
  • Једно погоршање, клинички знаци два одвојена жаришта и откривање остеоартритиса или повишених нивоа IgG у цереброспиналној течности
  • Једно погоршање, клинички знаци једног жаришта, параклинички знаци другог жаришта и откривање остеоартритиса или повишених нивоа IgG у цереброспиналној течности
• Клинички вероватна мултипла склероза
  • Две егзацербације и клинички знаци једне лезије
  • Једно погоршање и клинички знаци два одвојена жаришта
  • Једно погоршање, клинички знаци једног жаришта и параклинички знаци другог жаришта
  • Лабораторијски потврђена вероватна мултипла склероза
  • Два погоршања и откривање остеоартритиса или повишених нивоа IgG у цереброспиналној течности

Подаци МРИ такође имају прогностичку вредност код особа са ризиком од развоја мултипле склерозе које су клинички доживеле један напад са симптомима карактеристичним за демијелинизирајућу болест. У овом случају, и присуство лезија у белој маси мозга и њихов број имају прогностичку вредност.

Иако су подаци неуроимиџинга мозга и кичме важан додатак клиничкој дијагнози мултипле склерозе, дијагноза се не може ослањати искључиво на њих. Њихово погрешно тумачење може довести до погрешне дијагнозе, јер бројна друга стања имају сличне МРИ изгледе. Штавише, код особа старијих од 40 година, већа је вероватноћа да ће се открити хиперинтензитети на Т2-пондерисаним сликама.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Неки аспекти диференцијалне дијагнозе мултипле склерозе

Важне клиничке и патоморфолошке варијанте демијелинизирајућих болести централног нервног система укључују АДЕМ и Девичев неуромијелитис оптике, које се разликују од мултипле склерозе по прогнози и лечењу.

Акутни дисеминовани енцефаломијелитис. Акутни дисеминовани енцефаломијелитис (АДЕМ) се клинички и патолошки не разликује од почетка мултипле склерозе. Диференцијација је могућа када се клинички изолована епизода демијелинације јави након акутне заразне болести или вакцинације. Међутим, АДЕМ се може јавити и у одсуству очигледног провоцирајућег фактора. Болест је најчешће изазвана инфекцијом малих богиња, ређе се јавља након варичела, рубеоле, заушки, шарлаха или великог кашља. АДЕМ се најчешће јавља у детињству и младој адолесценцији. Акутни оптички неуритис, који се јавља у оквиру АДЕМ-а, најчешће је билатерални. Израженије инфламаторне промене се обично откривају у цереброспиналној течности, укључујући већу цитозу, понекад са превлашћу неутрофила, и већи садржај протеина. Олигоклонална антитела у цереброспиналној течности код АДЕМ-а се обично не откривају или се јављају кратко време у акутној фази.

Иако је АДЕМ обично монофазни поремећај који реагује на глукокортикоиде или терапију адренокортикотропним хормоном, пријављени су случајеви мултифазног или рецидивирајућег АДЕМ-а. Мултифазни АДЕМ карактерише један или више клинички различитих напада који следе након почетне акутне епизоде. Рецидивирајући АДЕМ карактеришу накнадне епизоде које су клинички идентичне почетној епизоди.

Код АДЕМ-а и његових варијанти, МРИ открива мале мултифокалне хиперинтензивне промене у Т2 моду, али су могуће и велике лобарне волуметријске лезије које захватају сиву масу. Истовремено, код АДЕМ-а, по правилу, лезије у перивентрикуларној белој маси или corpus callosum-у карактеристичне за мултиплу склерозу су одсутне.

Неуромијелитис оптике. Неуромијелитис оптике, такође познат као Девичова болест, је варијанта мултипле склерозе са јединственим клиничким и патолошким променама. Клиничка слика укључује манифестације акутног или субакутног оптичког неуритиса и тешког трансверзалног мијелитиса. Интервал између губитка вида и захваћености кичмене мождине обично није дужи од 2 године, али може бити и дужи. Патолошке промене су ограничене на демијелинацију у оптичким живцима и тешку некрозу, која може захватити већи део кичмене мождине. Нема промена у мозгу (осим оптичких нерава и хијазме). Преглед цереброспиналне течности открива нормалан притисак, варијабилну плеоцитозу до неколико стотина леукоцита са превлашћу неутрофила и повишеним нивоом протеина. Олигоклонална антитела и знаци повећане синтезе IgG у цереброспиналној течности су обично одсутни. Болест може бити монофазна или мултифазна. Постоје извештаји да се неуромијелитис оптике може јавити и у контексту АДЕМ-а, као и код системског еритематозног лупуса, мешовите болести везивног ткива и туберкулозе. Девикова болест се чешће примећује у Јапану и изгледа да има јединствене имуногенетске карактеристике. Прогноза за опоравак неуролошких функција је лоша. Чињени су покушаји лечења различитим средствима (алкилујућим средствима, укључујући циклофосфамид, кортикотропин, глукокортикоиде, плазмаферезу) - са различитим успехом.

Иако бројне системске инфламаторне болести могу захватити белу масу, неуролошки симптоми ретко су једина или почетна манифестација. Таква стања се обично препознају по присуству соматских симптома. Захваћеност ЦНС-а код системског еритематозног лупуса може укључивати инфаркте или хеморагије услед тромбозе или васкулитиса. Психотични поремећаји, напади, конфузија или сомноленција могу се јавити примарно или као компликација инфекција или отказивања других органа. Мијелитис, понекад са истовременим захваћеношћу оптичког нерва (који подсећа на Девиков синдром), такође може бити повезан са системским еритематозним лупусом, као и присуство олигоклоналних антитела у цереброспиналној течности. Олигоклонална антитела у цереброспиналној течности се такође налазе код саркоидозе и Бехчетове болести. С друге стране, антинуклеарна антитела, карактеристична за системски еритематозни лупус, налазе се код око једне трећине пацијената са мултиплом склерозом.

Неуроборелиоза. Неуроборелиоза је поремећај нервног система узрокован Лајмском болешћу, коју изазива Borrelia burgdorferi. Неуроборелиоза се може јавити менингитисом, енцефаломијелитисом и периферном неуропатијом. Енцефаломијелитис је ретка компликација Лајмске болести, која се јавља код мање од 0,1% пацијената. У подручјима где је Лајмска болест ендемска, пацијенти са типичним клиничким и лабораторијским манифестацијама мултипле склерозе, али без објективних доказа о захваћености ЦНС-а борелијама, понекад се погрешно лече дугим курсевима антибиотика. Борелијски енцефаломијелитис се обично јавља оштећењем памћења и других когнитивних функција, иако су пријављени случајеви мултифокалног захваћености, првенствено беле масе ЦНС-а. Олигоклонална антитела могу се детектовати у цереброспиналној течности. Објективни знаци неуроборелиозе укључују интратекалну производњу специфичних антитела, позитивне резултате културе ЦСФ-а и детекцију ДНК B. burgdorferi помоћу полимеразне ланчане реакције.

Тропска спастична парапареза (ТСП) и мијелопатија повезана са ХИВ-ом (ХАМ) су термини за хронични демијелинизирајући инфламаторни поремећај кичмене мождине изазван ретровирусом, хуманим Т-ћелијским лимфотрофичним вирусом (ХТЛВ-И). Вирус је ендемски у деловима Јапана, Западне Индије и Јужне Америке. ТСП и ХАМ подсећају на мултиплу склерозу на више начина, укључујући присуство олигоклоналних антитела и повишених нивоа IgG у цереброспиналној течности, промене беле масе на МРИ мозга и одговор (обично делимичан) на имунотерапију. Међутим, ТСП и ВАМ се могу разликовати од мултипле склерозе присуством антитела на ХТЛВ-И или детекцијом ХТЛВ-И ДНК помоћу ланчане реакције полимеразе, као и оштећењем периферних нерава, присуством олигоклоналних антитела у серуму, присуством мултинуклеарних лимфоцита у цереброспиналној течности и крви, позитивним серолошким тестовима на сифилис, суви синдром или плућни лимфоцитни алвеолитис.