Ламберт-Итонов мијастенични синдром: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Ламберт-Итон мијастенични синдром карактерише се мишићном слабошћу и замором при напору, који су најизраженији у проксималним деловима доњих екстремитета и трупа, а понекад су праћени мијалгијом. Захваћеност горњих екстремитета и екстраокуларних мишића код Ламберт-Итон мијастеничног синдрома је ређа него код мијастеније гравис.

Пацијенти са Ламберт-Итоновим мијастеничним синдромом могу имати посебне потешкоће при устајању из седећег или лежећег положаја. Међутим, кратка, максимална вољна напетост мишића привремено побољшава функцију мишића. Иако је тешка слабост респираторних мишића ретка код Ламберт-Итоновог мијастеничног синдрома, препознавање ове компликације, која је понекад главна манифестација синдрома, може бити спасоносно за живот. Већина пацијената са Ламберт-Итоновим мијастеничним синдромом развија аутономну дисфункцију, која се манифестује смањеним саливацијом, знојењем, губитком реакција зеница на светлост, ортостатском хипотензијом и импотенцијом. Већина пацијената има ослабљене или одсутне дубоке тетивне рефлексе, али се они могу накратко вратити у нормалу након кратке максималне напетости мишића, чија је тетива погођена приликом изазивања рефлекса.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Шта узрокује Ламберт-Итонов мијастенични синдром?

Ламберт-Итонов мијастенични синдром се чешће јавља код мушкараца него код жена. Код око две трећине пацијената, посебно код мушкараца старијих од 40 година, Ламберт-Итонов мијастенични синдром се јавља на позадини малигне неоплазме. Код око 80% њих се открије малигни ћелијски карцином плућа, чије манифестације могу бити очигледне у време дијагнозе Ламберт-Итоновог мијастеничног синдрома, али понекад постају приметне тек након неколико година. Ређе, Ламберт-Итонов мијастенични синдром се јавља без везе са малигним неоплазмама.

Патогенеза Ламберт-Итоновог мијастеничног синдрома

Експериментални подаци указују да су поремећај неуромускуларне трансмисије и мишићна слабост код Ламберт-Итон мијастеничног синдрома повезани са смањењем ослобађања ацетилхолина из завршетака моторних влакана. Претпоставља се да патолошки процес покрећу аутоимуни механизми, првенствено антитела против потенцијално зависних калцијумових канала или повезаних протеина који мењају морфологију мембране, број калцијумових канала или калцијумову струју кроз ове канале.

Улога имуних механизама у патогенези Ламберт-Итон мијастеничног синдрома првобитно је сугерисана клиничким посматрањима. На то је указивала честа комбинација Ламберт-Итон мијастеничног синдрома са аутоимуним болестима (код пацијената без малигних неоплазми) или значај имуних механизама у патогенези паранеопластичних синдрома (код пацијената са малигним неоплазмама). Први директни доказ о значају имуних механизама добијен је пасивним преносом физиолошког дефицита карактеристичног за Ламберт-Итон мијастенични синдром употребом IgG. Након ињекције IgG од пацијента са Ламберт-Итон мијастеничним синдромом у мишеве, примећено је смањење ослобађања ацетилхолина из нервних завршетака, слично ономе што је откривено у студији биопсије интеркосталних мишића код пацијената са Ламберт-Итон мијастеничним синдромом. Патофизиолошки ефекат пасивног преноса је такође примећен када је ослобађање ацетилхолина изазвано електричном стимулацијом и деполаризацијом изазваном калијумом. Пошто нису примећене постсинаптичке промене, ефекат је приписан поремећају у функционисању пресинаптичких моторних терминала.

Након пасивног трансфера ЛЕМС-а са IgG, промене у екстрацелуларној концентрацији калцијума могу повећати ослобађање ацетилхолина из терминала моторних влакана на нормалне нивое. Ово сугерише да IgG омета проток калцијума кроз специфичне напонски контролисане калцијумове канале у пресинаптичкој мембрани. Пошто су ови канали део честица активне зоне, није изненађујуће што електронска микроскопија са замрзавањем и фрактуром открива промене у морфологији честица активне зоне у терминалима нервних влакана код пацијената са ЛЕМС-ом и код мишева пасивно пренетих са IgG. Ово може пружити доказ да су напонски контролисани калцијумови канали мета имуног напада код ЛЕМС-а. Даља истраживања су потврдила да ЛЕМС IgG смањује број честица активне зоне модулацијом антигена. IgG специфичан за Ламберт-Итон мијастенични синдром такође може ометати ослобађање симпатичког или парасимпатичког медијатора утичући на функционисање једног или више подтипова напонски контролисаних калцијумових канала.

Ин витро, показано је да антитела специфична за Ламберт-Итон мијастенични синдром оштећују функцију калцијумових канала у ћелијама рака плућа малих ћелија, што потврђује везу између присуства антитела на калцијумове канале и Ламберт-Итон мијастеничног синдрома изазваног раком плућа малих ћелија. Калцијумови канали зависни од напона који утичу на ослобађање ацетилхолина из пресинаптичких терминала сисара су претежно P- и Q-типова. Дакле, иако су IgG код Ламберт-Итон мијастеничног синдрома способни да реагују са различитим типовима калцијумових канала у ћелијама рака плућа малих ћелија, оштећење ослобађања калцијума из пресинаптичких моторичких терминала код Ламберт-Итон мијастеничног синдрома се највероватније објашњава њиховом интеракцијом са каналима P-типа.

Коришћењем методе имунопреципитације са екстрактом људског малог мозга и лигандом P- и Q-типа канала обележеним изотопом 1125 (омега-конотоксин MVIIC), антитела на напонски зависне калцијумове канале су детектована у 66 од 72 узорка серума добијених од пацијената са Ламберт-Итоновим мијастеничним синдромом, док су антитела на N-тип канале детектована само у 24 од 72 случаја (33%). Дакле, антитела на напонски зависне калцијумове канале P- и Q-типа су детектована код значајне већине пацијената са Ламберт-Итоновим мијастеничним синдромом и, очигледно, посредују у поремећају неуромускуларне трансмисије. Међутим, резултати добијени имунопреципитацијом са обележеним екстрактима могли би се тумачити и на такав начин да је мета аутоимуне реакције код Ламберт-Итоновог мијастеничног синдрома чврсто повезани протеини, а не сами калцијумови канали. Да би се ова претпоставка одбацила, било би потребно показати способност антитела да реагују са специфичним протеинским компонентама калцијумових канала, што је и урађено. Антитела на један или оба синтетичка пептида алфа2 подјединице калцијумових канала P- и Q-типа откривена су код 13 од 30 пацијената са Ламберт-Итоновим мијастеничним синдромом. У студији са 30 узорака серума, 9 је реаговало са једним епитопом, 6 са другим, а 2 са оба епитопа. Стога се акумулирају докази да су напонски зависни калцијумови канали P- и Q-типа главна мета имуног напада. Међутим, потребна су даља истраживања како би се идентификовала антитела и епитопи повезани са патофизиолошким променама у ЛЕМС-у.

Као и код других аутоимуних болести, антитела код Ламберт-Итон мијастеничног синдрома могу бити усмерена против неколико протеина. Тако су код пацијената са Ламберт-Итон мијастеничним синдромом идентификована и антитела на синаптотагмин, имунизација којом може изазвати модел Ламберт-Итон мијастеничног синдрома код пацова. Антитела на синаптотагмин су идентификована, међутим, само код малог броја пацијената са Ламберт-Итон мијастеничним синдромом. Потребна су даља истраживања како би се утврдило да ли антитела на синаптотагмин играју било какву улогу у патогенези Ламберт-Итон мијастеничног синдрома барем код овог малог броја пацијената или је ово манифестација „преклапања антигена“ са производњом антитела на протеине који су уско повезани са напонски зависним калцијумовим каналима, који немају патогенетски значај.

Симптоми Ламберт-Итоновог мијастеничног синдрома

Идиопатска варијанта Ламберт-Итоновог мијастеничног синдрома може се јавити у било ком узрасту, чешће код жена, и може се комбиновати са другим аутоимуним болестима, укључујући патологију штитне жлезде, јувенилни дијабетес мелитус и мијастенију. Ламберт-Итонов мијастенични синдром се обично лако разликује од мијастеније по дистрибуцији мишићне слабости. Истовремено, симптоми Ламберт-Итоновог мијастеничног синдрома могу имитирати моторну полинеуропатију, па чак и болест моторних неурона. Често су неопходне додатне методе истраживања да би се потврдила дијагноза и искључиле друге неуромускуларне болести.

Дијагноза Ламберт-Итоновог мијастеничног синдрома

ЕМГ је посебно користан у дијагнози Ламберт-Итон мијастеничног синдрома. Краткорочно повећање мишићне снаге након максималног оптерећења на ЕМГ одговара повећању М-одговора током максималног вољног напора. Амплитуда М-одговора током нервне стимулације једним супрамаксималним стимулусима је обично смањена, што одговара смањеном ослобађању ацетилхолина, недовољном за генерисање акционих потенцијала у многим неуромускуларним синапсама. Међутим, након максималне вољне напетости мишића, амплитуда М-одговора се повећава током периода од 10-20 с, што одражава повећање ослобађања ацетилхолина. Код стимулације фреквенцијом већом од 10 Hz током 5-10 с, долази до привременог повећања амплитуде М-одговора. Стимулација фреквенцијом од 2-3 Hz може изазвати смањење са смањењем амплитуде М-одговора, док након оптерећења долази до опоравка и повећања амплитуде М-одговора за 10-300%. ЕМГ иглом снимак снима краткотрајне потенцијале моторних јединица мале амплитуде и варијабилно повећане полифазне потенцијале. Код ЕМГ-а појединачних влакана, средњи интерпотенцијални интервал може бити повећан чак и у клинички нетакнутим мишићима, што одражава оштећену неуромускуларну трансмисију. ЕМГ промене након максималног оптерећења и стимулације помажу у разликовању Ламберт-Итоновог мијастеничног синдрома од моторне полинеуропатије, болести моторних неурона и мијастеније.

Преглед биопсије мишића код Ламберт-Итон мијастеничног синдрома је обично нормалан, али се повремено проналазе неспецифичне промене попут атрофије влакана типа 2. Иако доступни подаци указују на важну улогу поремећаја у неуромускуларној трансмисији, посебно на пресинаптичком нивоу, конвенционална електронска микроскопија обично не открива промене. Само напредна техника електронске микроскопије са замрзавањем и фрактуром открива специфичне промене, али ова техника се рутински не користи у клиничким лабораторијама.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Лечење Ламберт-Итоновог мијастеничног синдрома

Код Ламберт-Итон мијастеничног синдрома који се јавља на позадини малигне неоплазме, лечење треба првенствено усмерити на сузбијање тумора. Успешна терапија тумора може довести до регресије симптома и инфаркта миокарда. Код Ламберт-Итон мијастеничног синдрома који није повезан са малигним неоплазмама, лечење треба усмерити на имунолошке процесе и повећање уноса калцијума. Ово последње се може постићи блокирањем ослобађања калијума из ћелије на нивоу пресинаптичког терминала. За постизање овог физиолошког ефекта може се користити 3,4-диаминопиридин. Показано је да ово једињење може смањити тежину моторичких и вегетативних манифестација Ламберт-Итон мијастеничног синдрома. Ефективна доза 3,4-диаминопиридина креће се од 15 до 45 мг/дан. Узимање лека у дози која прелази 60 мг/дан повезано је са ризиком од развоја епилептичних напада. Приликом узимања нижих доза, могући су нежељени ефекти као што су парестезија, повећана бронхијална секреција, дијареја и палпитације. Лек се тренутно не користи у широко распрострањеној клиничкој пракси.

Симптоматско побољшање код Ламберт-Итон мијастеничног синдрома може се постићи и гванидином, али је овај лек веома токсичан. Истовремено, објављено је да је комбинација ниских доза гванидина (испод 1000 мг/дан) са пиридостигмином безбедна и може пружити дугорочни симптоматски ефекат код Ламберт-Итон мијастеничног синдрома.

Дугорочно гледано, лечење Ламберт-Итон мијастеничног синдрома требало би да буде усмерено на елиминисање основног узрока ограничења уласка калцијума у ћелију, тј. имуних процеса и производње антитела против напонски зависних калцијумових канала пресинаптичких терминала. Код Ламберт-Итон мијастеничног синдрома, кортикостероиди, плазмафереза и интравенски имуноглобулин су се показали ефикасним. Међутим, искуство са овим агенсима је ограничено и не постоје релевантни научни подаци који би усмеравали рационалан избор лечења за датог пацијента. У рандомизованом, двоструко слепом, плацебо контролисаном, укрштеном 8-недељном испитивању код 9 пацијената, интравенски имуноглобулин (2 г/кг током 2 дана) резултирао је побољшањем у року од 2-4 недеље, али до краја 8 недеља, терапеутски ефекат је постепено нестајао. Занимљиво је да се краткорочно побољшање догодило на позадини смањења титра антитела на калцијумове канале. Међутим, смањење је примећено током тако кратког временског периода да је вероватно последица директне или индиректне неутрализације антитела на калцијумове канале имуноглобулином, што је можда био узрок клиничког побољшања. Међутим, не може се искључити одложено дејство антиидиотипских антитела или неки други механизам. У једном извештају, месечна примена интравенског имуноглобулина (2 г/кг током 5 дана) довела је до трајног побољшања код пацијента са Ламберт-Итоновим мијастеничним синдромом који се развио у одсуству очигледног онколошког процеса. Као што је већ поменуто, нежељени ефекти интравенског имуноглобулина су релативно мали. Употреба имуноглобулина и плазмаферезе је ограничена углавном високом ценом и релативно кратким трајањем ефекта, што захтева редовне понављајуће процедуре. Међутим, могуће је да ће додавање орално примењених кортикостероида интравенском имуноглобулину појачати његово дејство и омогућити одржавање клиничког ефекта без прибегавања честим понављајућим применама.