Метотрексат: упутство и употреба

Метотрексат, члан групе антиметаболита, структурно је сличан фолној (птероилглутаминској) киселини, која се састоји од птеридинских група повезаних са пара-аминобензоевом киселином, која је повезана са остацима глутаминске киселине.

Метотрексат се разликује од фолне киселине по замени амино групе карбоксилном групом на четвртој позицији молекула птеридина и додавању метил групе на позицији 10 4-аминобензоеве киселине.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Када је метотрексат индикован?

На основу резултата анализе контролисаних студија и њихове мета-анализе, као и материјала дугорочних отворених контролисаних испитивања лека, изнети су следећи закључци.

1. Метотрексат је лек избора („златни стандард“) за серопозитивни активни реуматоидни артритис.
2. У поређењу са другим DMARD-овима, има најбољи однос ефикасности и токсичности.
3. Прекид лечења је најчешће због токсичности лека, а не због недостатка ефекта.
4. У раним фазама (мање од 3 године трајања) тешког реуматоидног артритиса, монотерапија није инфериорна по ефикасности у односу на монотерапију инхибиторима TNF-α.
5. Метотрексат је главни лек у комбинованој терапији са DMARD-овима.
6. Метотрексат је повезан са смањеним ризиком од смртности код пацијената у поређењу са другим стандардним приступима.

Такође постоје докази који подржавају ефикасност метотрексата код других инфламаторних реуматолошких болести.

Опште карактеристике

Када се узима орално, метотрексат се апсорбује у гастроинтестиналном тракту због активног транспорта, затим улази у јетру кроз порталну вену. Лек у дози од 10-25 мг апсорбује се за 25-100%, у просеку - за 60-70%, а његова биодоступност варира од 28 до 94%. Такве варијације у биодоступности метотрексата када се узима орално код различитих пацијената су један од разлога који ограничавају употребу лека.

Максимална концентрација лека у крви се примећује након 2-4 сата. Ако се метотрексат узима са храном, то одлаже постизање вршне концентрације за око 30 минута, али се ниво његове апсорпције и биодоступност не мењају, тако да пацијенти могу узимати метотрексат током оброка. Лек се везује за албумин (50%) и такмичи се са другим лековима за места везивања са овим молекулом.

Метотрексат се излучује из организма углавном путем бубрега (80%) путем гломеруларне филтрације и тубуларне секреције и у мањој мери путем билијарног система (10-30%). Т1/2 лека у крвној плазми је 2-6 сати. Развој бубрежне инсуфицијенције доводи до успоравања излучивања лека и повећава његову токсичност; са клиренсом креатинина мањим од 50 мл/мин, дозу метотрексата треба смањити за најмање 50%.

Упркос прилично брзом излучивању из крви, метаболити метотрексата се налазе интрацелуларно 7 или више дана након једне дозе лека. Код пацијената са реуматоидним артритисом, метотрексат се интензивно акумулира у синовијалном ткиву зглобова. Истовремено, метотрексат нема значајан токсични ефекат на хондроците in vitro и in vivo.

Како метотрексат делује?

Терапеутска ефикасност и токсичне реакције које се јављају током лечења углавном су последица антифолатних својстава лека. У људском телу, фолна киселина се разлаже ензимом дихидрофолат редуктаза да би се формирали метаболички активни производи дихидрофолне и тетрахидрофолне киселине, који учествују у конверзији хомоцистеина у метионин, формирању пурина и тимидилата, који су неопходни за синтезу ДНК. Један од главних фармаколошких ефеката метотрексата је инактивација дихидрофолат редуктазе. Поред тога, метотрексат се подвргава полиглутамилацији у ћелији да би се формирали метаболити који у великој мери утичу на биолошку активност лека. Ови метаболити, за разлику од нативног метотрексата, имају инхибиторни ефекат не само на дихидрофолат редуктазу, већ и на друге фолат-зависне ензиме, укључујући тимидилат синтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидо рибонуклеотид, трансамилазу итд.

Претпоставља се да потпуна инхибиција дихидрофодат редуктазе, што доводи до смањења синтезе ДНК, настаје углавном уз примену ултрависоких доза метотрексата (100-1000 мг/м2) и представља основу антипролиферативног дејства лека, што је важно у лечењу пацијената оболелих од рака. Ако се метотрексат користи у ниским дозама, фармаколошки ефекти лека повезани су са дејством његових глутаминираних метаболита, инхибирајући активност 5-аминоимидазол-4-карбоксамидо рибонуклеотида, што доводи до прекомерне акумулације аденозина. Пурински нуклеозид аденозин, који се формира након интрацелуларног цепања аденозин трифосфата, има способност да сузбије агрегацију тромбоцита и модулира имуне и инфламаторне реакције.

Неки од фармаколошких ефеката метотрексата могу бити повезани са његовим дејством на синтезу полиамина, који су неопходни за ћелијску пролиферацију и синтезу протеина и укључени су у ћелијски посредоване имуне одговоре.

Метотрексат има антиинфламаторне и имуномодулаторне ефекте, а основа ових ефеката су следећи механизми:

• индукција апоптозе брзо пролиферирајућих ћелија, а посебно активираних Т-лимфоцита, фибробласта и синовиоцита;
• инхибиција синтезе проинфламаторних цитокина IL-1 и TNF-α:
• повећана синтеза антиинфламаторних цитокина ИЛ-4 и ИЛ-10;
• супресија активности матрикс металопротеиназе.

Метотрексат: Шта пацијент треба да зна?

• убедити их да избегавају алкохол (жестока пића, вино и пиво): повећава се ризик од оштећења јетре; прекомерни унос кофеина: смањује се ефикасност лечења; неконтролисана употреба НСАИЛ лекова;
• информисати мушкарце и жене репродуктивног доба о потреби за контрацепцијом;
• Разговарајте о потенцијалним интеракцијама лекова, посебно са салицилатима и НСАИЛ лековима који се издају без рецепта.
• убедити да одмах престане са узимањем метотрексата ако се појаве знаци инфекције, кашаљ, отежано дисање, крварење;
• обратите посебну пажњу на чињеницу да се метотрексат узима једном недељно, а свакодневна употреба лека може довести до фаталних компликација;
• скренути пажњу на потребу пажљивог динамичког праћења;
• описати најчешће нежељене ефекте лечења и дати препоруке за смањење њиховог ризика и тежине.

Дозирање

Метотрексат се прописује једном недељно (орално или парентерално); чешћа употреба лека повезана је са развојем акутних и хроничних токсичних реакција.

Лек се узима фракционо, са интервалом од 12 сати, ујутру и увече. Почетна доза је 7,5 мг/недељно, а за старије особе и оне са оштећеном функцијом бубрега - 5 мг/недељно. Ефикасност и токсичност се процењују након око 4 недеље; уз нормалну толеранцију, доза метотрексата се повећава за 2,5-5 мг недељно.

Клиничка ефикасност метотрексата зависи од дозе у распону од 7,5 до 25 мг/недељно. Узимање лека у дози већој од 25-30 мг/недељно није препоручљиво (повећање ефекта није доказано).

Ако нема ефекта након оралне примене или ако се развију токсичне реакције из гастроинтестиналног тракта, треба користити парентералну примену (интрамускуларну или поткожну). Недостатак ефекта код оралне примене метотрексата може бити последица ниске апсорпције у гастроинтестиналном тракту.

Према савременим стандардима, метотрексат за реуматоидни артритис мора се комбиновати са фолном киселином (5-10 мг/недељно након узимања метотрексата), што смањује ризик од развоја нежељених ефеката из једњака, гастроинтестиналног тракта и јетре; цитопенија и ниво хомоцистеина.

У случају предозирања метотрексатом или развоја акутних хематолошких нежељених ефеката, препоручује се узимање две до осам доза фолне киселине (15 мг на сваких 6 сати) у зависности од дозе метотрексата.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Када је метотрексат контраиндикован?

Апсолутне контраиндикације:

• болест јетре;
• тешке инфекције;
• трудноћа;
• тешко оштећење плућа;
• тешка бубрежна инсуфицијенција (клиренс креатинина <50 мл/мин);
• панцитопенија;
• малигне неоплазме;
• прекомерна конзумација алкохола;
• Рентгенска терапија.

Релативне контраиндикације:

• гојазност;
• дијабетес мелитус;
• умерена бубрежна инсуфицијенција;
• цитопенија;
• малигне неоплазме;
• чир на желуцу и чир на дванаестопалачном цреву;
• антикоагулантна терапија;
• инфекција вирусом хумане имунодефицијенције (ХИВ);
• умерена конзумација алкохола;
• употреба других хепатотоксичних лекова.

Пре него што се метотрексат пропише и током терапије, неопходан је редован клинички преглед пацијента ради праћења његовог стања.

Подаци о ризику од постоперативних компликација код пацијената који узимају метотрексат су контрадикторни. Према неким од њих, метотрексат не повећава ризик од раних постоперативних инфекција или других компликација током године посматрања. Код пацијената који примају метотрексат, примећује се смањење учесталости погоршања реуматоидног артритиса у постоперативном периоду.

Индикације за прекид метотрексата пре операције: старост, бубрежна инсуфицијенција, неконтролисани дијабетес мелитус, тешко оштећење јетре и плућа, узимање глукокортикостероида >10 мг/дан.

Нежељени ефекти

Метотрексат може изазвати развој различитих нежељених ефеката. Они се конвенционално деле у три главне категорије:

1. Ефекти повезани са недостатком фолата (стоматитис, супресија хематопоезе) који се могу кориговати прописивањем фолне или фолинске киселине.
2. „Идиосинкратичне“ или алергијске реакције (пнеумонитис), понекад се ублажавају прекидом лечења.
3. Реакције повезане са акумулацијом полиглутаминираних метаболита (оштећење јетре).

Треба нагласити да многе нежељене ефекте може изазвати неправилна употреба лека услед грешака пацијената, фармацеута или лекара.

Фактори ризика за развој нежељених реакција укључују:

• хипергликемија;
• повећање индекса телесне масе;
• недостатак фолне киселине у терапији (доводи до повећања нивоа јетрених трансаминаза);
• смањен ниво албумина (доводи до тромбоцитопеније);
• конзумирање алкохола;
• висока кумулативна доза и дуготрајна употреба метотрексата (доводи до оштећења јетре);
• бубрежна дисфункција;
• присуство екстраартикуларних симптома (хематолошки поремећаји).

Да би се смањила тежина нежељених ефеката метотрексата, препоручује се:

• користите НСАИЛ кратког дејства у комбинованој терапији са њим;
• избегавајте прописивање ацетилсалицилне киселине (и, ако је могуће, диклофенака);
• на дан узимања метотрексата, заменити НСАИЛ са глукокортикостероидима у ниским дозама;
• узимати метотрексат увече;
• смањити дозу НСАИЛ пре и/или после узимања метотрексата;
• прелазак на други НСАИЛ;
• прелазак на парентералну примену метотрексата;
• прописати антиеметичке лекове;
• Избегавајте конзумирање алкохола (повећава токсичност метотрексата) и супстанци или хране које садрже кофеин (смањује ефикасност метотрексата).

Метотрексат не треба давати пацијентима са оштећењем бубрега или пацијентима за које се сумња да имају тешку болест плућа.

Препоруке за лекаре о едукацији пацијената који узимају метотрексат.