Метастатски рак простате - Лечење

По дефиницији, локално узнапредовали и метастатски рак простате није подложан радикалном лечењу. Историјски гледано, већина пацијената је имала овај облик болести. Међутим, појавом ере ПСА скрининга, ситуација се променила на боље. Међутим, упркос томе, још увек постоји много мушкараца у свету којима се болест дијагностикује у касној фази.

Локално узнапредовали рак простате значи да се проширио ван капсуле без удаљених метастаза или метастаза у регионалним лимфним чворовима. Метастатски рак простате значи метастазе у лимфним чворовима, метастазе у костима или метастазе у меким ткивима.

Главни метод лечења пацијената са локално узнапредовалим и метастатским облицима рака простате је хормонска терапија.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Хормонски третман за рак простате

Ефикасност хормонског лечења (хируршка кастрација и примена естрогена) код пацијената са метастатским раком простате први пут је демонстрирана 1941. године.

Од тада, хормонска терапија је једна од главних метода лечења пацијената са узнапредовалим облицима рака простате. Тренутно, употреба хормонске терапије није ограничена на групу пацијената са метастатским облицима болести; њена употреба као монотерапије или као дела мултимодалног лечења се разматра и за неметастатски рак простате.

Молекуларна основа хормонске контроле простате

Раст, функционална активност и пролиферација ћелија простате су могући уз адекватну стимулацију андрогенима. Главни андроген који циркулише у крви је тестостерон. Иако нема онкогена својства, неопходан је за раст туморских ћелија.

Главни извор андрогена у мушком телу су тестиси, око 5-10% андрогена синтетишу надбубрежне жлезде. Више од половине тестостерона у крви везано је за полни хормон, око 40% за албумин. Функционално активан, невезани облик тестостерона је само 3%.

Након пасивне дифузије кроз ћелијску мембрану, тестостерон се претвара у дихидротестостерон помоћу ензима 5-а-редуктазе. Иако су физиолошки ефекти тестостерона и дихидротестостерона слични, овај други је 13 пута активнији. Биолошки ефекат обе супстанце се остварује везивањем за андрогене рецепторе који се налазе у цитоплазми ћелија. Након тога, комплекс лиганд-рецептор се премешта у ћелијско једро, где се везује за специфичне промоторске зоне гена.

Лучење тестостерона је под регулаторним утицајем хипоталамус-хипофизно-гонадне осе. ЛХРХ који лучи хипоталамус стимулише лучење ЛХ и ФСХ у предњем режњу хипофизе. Дејство ЛХ је усмерено на стимулисање лучења тестостерона од стране интерстицијалних Лајдигових ћелија у тестисима.

Негативну повратну спрегу са хипоталамусом обезбеђују андрогени и естрогени који циркулишу у крви, формирани из андрогена као резултат биотрансформације.

Регулација синтезе андрогена у надбубрежним жлездама одвија се преко осе „хипоталамус (кортикотропин-ослобађајући фактор) хипофиза (адренокортикотропни хормон) - надбубрежне жлезде (андрогени)“ механизмом повратне спреге. Готово сви андрогени које луче надбубрежне жлезде налазе се у стању везаном за албумин, њихова функционална активност је изузетно ниска у поређењу са тестостероном и дихидротестостероном. Ниво андрогена које луче надбубрежне жлезде остаје на истом нивоу након билатералне орхиектомије.

Лишавање ћелија простате од андрогена завршава се њиховом апоптозом (програмираном ћелијском смрћу).

Стварање андрогене блокаде

Тренутно се користе два главна принципа за стварање андрогенске блокаде:

• сузбијање лучења андрогена тестисима путем медицинске или хируршке кастрације;
• инхибиција дејства андрогена који циркулишу у крви на нивоу интеракције рецептора у ћелијама простате (антиандрогени).

Комбинација ова два принципа огледа се у концепту „максималне (или потпуне) блокаде андрогена“

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Смањен ниво тестостерона у крви (кастрација)

Билатерална орхиектомија

Билатерална орхиектомија доводи до смањења нивоа тестостерона на мање од 50 нг/дл у кратком временском периоду (на основу резултата операција, овај ниво се сматра кастрацијом). 24 сата након хируршке кастрације, концентрација тестостерона се смањује за 90%. С обзиром на то, билатерална орхиектомија се сматра „златним“ стандардом за стварање андрогене блокаде, ефикасност свих осталих метода се процењује у поређењу са овом операцијом.

Ова операција се може извести амбулантно под локалном анестезијом користећи једну од две методе: тотална орхиектомија или субкапсуларна орхиектомија са очувањем епидидимиса и висцералног слоја вагиналне мембране. Субкапсуларна орхиектомија омогућава пацијентима да избегну негативан психолошки утицај „празног“ скротума, али захтева пажњу уролога да би се потпуно уклонило интратестикуларно ткиво које садржи Лајдигове ћелије. Ако се операција технички правилно изведе, резултати пропои и субкапсуларне орхиектомије су идентични.

У последње време може се приметити смањење преваленције хируршке кастрације, што је повезано са дијатоничном природом болести у раним фазама, као и са употребом фармаколошких метода лечења еквивалентних по ефикасности кастрацији.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Естрогени

Естрогени имају вишекомпонентни механизам деловања:

• смањење секреције ЛХРХ због механизма повратне спреге:
• инактивација андрогена;
• директна инхибиција функције Лајдигових ћелија:
• директан цитотоксични ефекат на простатични епител (доказано само in vitro).

Најчешће коришћени естроген је диетилстилбестрол. Употреба естрогена је ограничена због високог нивоа кардиотоксичности и ризика од васкуларних компликација (тромбогена својства метаболита естрогена) чак и при ниским дозама (1 мг), упркос ефикасности упоредивој са хируршком кастрацијом.

Тренутно, интересовање за терапију естрогеном заснива се на три позиције.

• У поређењу са агонистима ЛХРХ рецептора, естрогени су јефтинији и не изазивају опасне нежељене ефекте (остеопорозу, когнитивно оштећење).
• Естрогени су веома ефикасни код пацијената са андроген-рефракторним раком простате.
• Сада су откривени нови рецептори естрогена бета класе, који су вероватно повезани са онкогенезом простате.

Да би се спречила кардиоваскуларна токсичност естрогена, предлаже се употреба парентералног пута примене лекова (како би се искључило стварање токсичних метаболита услед ефекта првог пролаза кроз јетру), као и кардиопротективних лекова. Међутим, студије су показале да употреба антикоагуланса и антитромбоцитних средстава на основу њиховог ангиопротективног дејства заправо не смањује ризик од тромбоемболијских компликација.

[ 21 ], [ 22 ]

Инхибитори ослобађања хормона

Агонисти рецептора ослобађајућег хормона (LHRH) (бусерелин, госерелин, леупрорелин, трипторелин) су синтетички аналози LHRH. Њихов механизам деловања састоји се од почетне стимулације LHRH рецептора хипофизе и лучења LH и FSH, који повећавају производњу тестостерона од стране Лајдигових ћелија. Након 2-4 недеље, механизам повратне спреге сузбија синтезу LH и FSH хипофизе, што доводи до смањења нивоа тестостерона у крви на нивое кастрације. Међутим, употреба агониста LHRH рецептора не постиже ово у приближно 10% случајева.

Мета-анализа 24 велике студије које су обухватиле приближно 6.600 пацијената открила је да преживљавање код пацијената са раком простате лечених само агонистима ЛХРХ рецептора није било другачије од преживљавања код пацијената који су подвргнути билатералној орхиектомији.

Почетни „пораст“ концентрације ЛХ, а самим тим и тестостерона у крви, почиње 2-3 дана након ињекције ових лекова и траје до 10-20 дана. Такав „пораст“ може довести до животно угрожавајућег погоршања симптома болести, посебно код пацијената са њеним распрострањеним облицима. Међу таквим симптомима треба навести бол у костима, акутну ретенцију урина, бубрежну инсуфицијенцију услед опструкције уретера, компресију кичмене мождине, озбиљне компликације из кардиоваскуларног система због склоности ка хиперкоагулацији. Постоје разлике између феномена „клиничког пораста“ и „биохемијског пораста“ (повећан ниво ПСА). Пацијенти са великом запремином оштећења коштаног ткива, што је симптоматско (око 4-10% пацијената са стадијумом М1 болести), најосетљивији су на феномен „клиничког пораста“.

Приликом употребе агониста ЛХРХ рецептора, неопходно је истовремено прописати антиандрогене лекове, што спречава описане нежељене ефекте повећаног нивоа тестостерона. Антиандрогени се користе 21-28 дана.

За пацијенте са високим ризиком од компресије кичмене мождине, неопходно је користити средства која доводе до брзог смањења нивоа тестостерона у крви (хируршка кастрација, антагонисти ЛХРХ).

Антагонисти рецептора ослобађајућег хормона

Примена антагониста ЛХРХ рецептора (цетрореликс) доводи до брзог смањења нивоа тестостерона због блокаде ЛХРХ рецептора у хипофизи: у року од 24 сата након примене, концентрација ЛХ се смањује на 84%. С обзиром на то, нема потребе за применом антиандрогених лекова због одсуства феномена „флареа“.

Ефикасност монотерапије са антагонистима ЛХРХ је упоредива са ефикасношћу ЛХРХ агониста који се примењују у комбинацији са антиандрогенима.

Могућност широке употребе лекова у овој групи компликована је низом чињеница. Већина антагониста ЛХРХ рецептора способна је да изазове озбиљне алергијске реакције посредоване хистамином, укључујући и након претходне успешне примене. С обзиром на то, ови лекови се прописују пацијентима који су одбили хируршку кастрацију, за које су друге опције лекова за хормонски третман немогуће.

Медицинско особље прати пацијента 30 минута након примене лека због високог ризика од алергијских реакција.

Инхибитори синтезе андрогена

Кетоконазол је орални антифунгални лек који инхибира синтезу андрогена од стране надбубрежних жлезда и тестостерона од стране Лајдигових ћелија. Ефекат након примене лека се јавља веома брзо, понекад у року од 4 сата након примене: ефекат кетоконазола је такође брзо реверзибилан, тако да је неопходан константан режим дозирања (400 мг сваких 8 сати) да би се тестостерон одржао на ниском нивоу.

Кетоконазол је прилично добро подношљив и ефикасан лек; прописује се пацијентима код којих се хормонска терапија прве линије показала неефикасном.

Упркос брзо развијајућем ефекту, дуготрајно лечење кетоконазолом код пацијената без истовремене хормонске модулације (хируршке, кастрације лековима) доводи до постепеног повећања нивоа тестостерона у крви на нормалне вредности у року од 5 месеци.

Тренутно је употреба кетоконазола ограничена на групу пацијената са андроген-рефракторним раком простате.
Нежељени ефекти лечења кетоконазолом укључују гинекомастију, летаргију, општу слабост, дисфункцију јетре, оштећење вида и мучнину.
С обзиром на супресију функције надбубрежне жлезде, кетоконазол се обично прописује у комбинацији са хидрокортизоном (20 мг 2 пута дневно).

Антиандрогенски третман

Антиандрогени блокирају интрацелуларне рецепторе са већим афинитетом од тестостерона, чиме изазивају апоптозу ћелија простате.

Орално примењени антиандрогени се деле у две главне групе:

• антиандрогени са стероидном структуром (ципротерон, медроксипрогестерон);
• нестероидни антиандрогени (флутамид, бикалутамид, нилутамид).

Стероидни антиандрогени такође имају супресивни ефекат на хипофизу, због чега се ниво тестостерона смањује, док уз употребу нестероидних лекова ниво тестостерона остаје нормалан или благо повишен.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Стероидни антиандрогени

Ципротерон је један од првих и најпознатијих лекова у групи антиандрогена са директним блокирајућим дејством на андрогене рецепторе, такође смањујући концентрацију тестостерона у крви због централне супресије (прогестогена својства). Ципротерон се узима орално, препоручена доза је 100 мг 2-3 пута дневно.

У монотерапији, ефикасност ципротерона је упоредива са флутамидом.

Нежељени ефекти ципротерона су узроковани хипогонадизмом (смањен либидо, импотенција, повећан умор), до 10% пацијената може имати тешке компликације из кардиоваскуларног система, што ограничава употребу овог лека. Гинекомастија је нежељени ефекат код мање од 20% мушкараца који узимају ципротерон. У литератури се помињу ретка запажања фулминантне хепатотоксичности.

Нестероидни антиандрогени („чисти“ антиандрогени)

Блокирање андрогених рецептора антиандрогенима повећава концентрацију ЛХ и тестостерона за приближно 1,5 пута због механизма позитивне повратне спреге са хипоталамусом. Одсуство смањења нивоа тестостерона омогућава избегавање бројних нежељених ефеката изазваних хипогонадизмом: губитак либида, лоше здравље, остеопороза.

Упркос чињеници да није спроведено директно поређење три лека која се користе (бикалутамид, флутамид, нилутамид) у монотерапији, они су практично исти по тежини фармаколошких нежељених ефеката: гинекомастија, мастодинија, валови врућине. Међутим, бкалутамил је донекле безбеднији у поређењу са нилутамидом и флутамидом.

Гинекомастија, мастодинија, валови врућине настају услед периферне ароматизације вишка тестостерона у естрадиол.
Гастроинтестинална токсичност (првенствено дијареја) је чешћа код пацијената који узимају флутамил. Сви антиандрогени су хепатотоксични у различитом степену (од благих до фулминантних облика), те је стога неопходно периодично праћење функције јетре.

Упркос чињеници да механизам деловања „чистих“ антиандрогена не подразумева смањење нивоа тестостерона, дугорочно очување еректилне функције је могуће само код сваког петог пацијента.

Нилутамид: Тренутно нема студија о употреби овог лека као монотерапије за рак простате у поређењу са другим антиандрогенима или кастрацијом.

Недавне студије о употреби нилутамида као лека друге линије за лечење пацијената са андроген-рефракторним раком простате показале су добар одговор на терапију.

Нефармаколошки нежељени ефекти нилутамида укључују оштећење вида (продужена адаптација на мрак након јаке светлости - око 25% пацијената), интерстицијална пнеумонија (до плућне фиброзе) је могућа код 1% пацијената, хепатотоксичност, мучнина и сензибилизација на алкохол.

Полуживот нилутамида је 56 сати. Елиминација се одвија уз учешће цитохрома П450 система јетре. Препоручена доза лека је 300 мг једном дневно током 1 месеца, затим доза одржавања од 150 мг једном дневно.

Флутамид је први лек из породице „чистих“ антиандрогена. Флутамид је пролек. Полуживот активног метаболита, 2-хидроксифлутамида, је 5-6 сати, што захтева режим дозирања 3 пута дневно (250 мг 3 пута дневно). 2-хидроксифлутамид се излучује путем бубрега. За разлику од стероидних антиандрогена, нема нежељених ефеката услед задржавања течности или тромбоемболијских компликација.

Употреба флутамида као монотерапије у поређењу са орхиектомијом и максималном блокадом андрогена не утиче на преживљавање код пацијената са узнапредовалим раком простате.

Нефармаколошки нежељени ефекти - дијареја, хепатотоксичност (ретко - фулминантни облици).

Бикалутамид је нестероидни антиандроген са дугим полуживотом (6 дана). Бикалутамид се прописује једном дневно и карактерише га висока компатибилност.

Бикалутамид има највећу активност и најбољи безбедносни профил међу „чистим“ антиандрогенима. Фармакокинетика лека није под утицајем старости, благе до умерене бубрежне и хепатичне инсуфицијенције.

Код већине пацијената, ниво тестостерона у крви остаје непромењен. Употреба бикалутамида у дози од 150 мг код пацијената са локално узнапредовалим и метастатским облицима болести је упоредива по ефикасности са хируршком или медицинском кастрацијом. Истовремено, има много бољу толеранцију у погледу сексуалне и физичке активности. Међутим, инциденца гинекомастије (66,2%) и мастодиније (72,8%) у овој групи пацијената је висока.

Бикалутамид се не препоручује пацијентима са ограниченим обликом болести јер је повезан са смањеним животним веком.

Након примене лекова који изазивају андрогенску депривацију, ефекат је мање-више очигледан код већине пацијената. С обзиром на то да су мета хормонског третмана ћелије простате осетљиве на андрогене, непотпун или избрисан ефекат указује на присуство популације ћелија отпорних на андрогене. ПСА као биолошки маркер има одређену предиктивну способност у погледу одговора на хормонски третман. На пример, код пацијената са динамиком смањења ПСА од преко 80% након 1 месеца хормонске терапије, очекивани животни век је знатно дужи. Индикатори као што су надир ПСА и нивои тестостерона пре третмана такође имају предиктивну способност.

Вероватноћа преласка у андроген-рефракторни рак простате у року од 24 месеца је 15 пута већа код пацијената чији ниво ПСА није достигао немерљиве вредности у крви током хормонског лечења. Повећање Глисоновог збиру за 1 поен повећава вероватноћу развоја андроген-рефракторног рака за 70%.

Приликом израчунавања вероватноће прогресије болести, потребно је узети у обзир динамику раста нивоа ПСА пре почетка лечења и смањење нивоа током хормонског лечења. Брз пораст нивоа ПСА пре почетка лечења и његов спор пад су прогностички неповољни фактори у односу на животни век пацијената.

Готово сви пацијенти без изузетка који клинички више не реагују на хормонску терапију (прелазак у андроген-рефракторни рак простате) морају бити у стању андрогене блокаде, јер остајући рефракторне на одсуство андрогена, ћелије простате су осетљиве на њих. Према неким ауторима, предиктори очекиваног трајања живота код ове групе пацијената су општи соматски статус, активност ЛДХ и алкалне фосфатазе у крвном серуму, ниво хемоглобина и тежина одговора на терапију друге линије. Такође, предиктори су смањење нивоа ПСА за 50% током хемотерапије, присуство или одсуство болести унутрашњих органа, почетни ниво ПСА.

Комбиновани хормонски третман

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Минимална блокада андрогена (периферна блокада андрогена)

Подразумева истовремену употребу инхибитора 5-а-редуктазе и нестероидног антиандрогеног лека. Предности овог режима лечења су одржавање квалитета живота и сексуалне функције на прихватљивом нивоу.

Док се не добију коначни резултати клиничких испитивања, употреба овог режима лечења се не препоручује.

Максимална блокада андрогена

С обзиром на то да се након хируршке или медицинске кастрације у крви одржава одређени низак ниво андрогена које луче надбубрежне жлезде, концепт максималне блокаде андрогена (комбинација кастрације и антиандрогена) је занимљив.

Међутим, клиничка корист таквог режима лечења је упитна у свакодневној клиничкој пракси.

Систематски прегледи и мета-анализе недавно завршених студија великих размера показале су да је петогодишње преживљавање пацијената лечених максималном блокадом андрогена мање од 5% веће него код пацијената лечених монотерапијом (кастрацијом).

Употреба максималне блокаде андрогена код пацијената са узнапредовалим облицима рака простате повезана је са високом учесталошћу и тежином нежељених ефеката, као и значајним повећањем трошкова лечења.

Континуирани или интермитентни хормонски третман

Након неког времена од почетка лечења депривације андрогена, ћелије рака простате постају отпорне на андрогене: одсуство андрогена више не покреће апоптозу код одређених ћелијских линија.

Концепт интермитентне хормонске терапије заснива се на претпоставци да када се хормонска терапија прекине, долази до даљег развоја тумора услед диференцијације ћелијске линије осетљиве на андрогене. На тај начин се омогућава поновљена употреба феномена повлачења андрогена. Због тога се прелазак рака простате у рак отпоран на андрогене може временски одложити.

Поред тога, интермитентна хормонска терапија може побољшати квалитет живота пацијената између циклуса лечења и смањити трошкове лечења.

Еквиваленција интермитентних и континуираних приступа у лечењу пацијената са метастатским раком простате, као и рецидива након радикалног лечења, потврђена је бројним клиничким студијама.

У једној студији, најнижи ниво ПСА постигнут након 9 месеци уводног хормонског лечења служио је као независни прогностички фактор за преживљавање пацијената. Смањење нивоа ПСА након уводног циклуса лечења за мање од 0,2 нг/мл, мање од 4 нг/мл или више од 4 нг/мл одговарало је медијани преживљавања од 75 месеци, 44 месеца и 13 месеци, респективно, код пацијената са узнапредовалим раком простате.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Непосредна или одложена хормонска терапија

Тренутно не постоји јасно мишљење о времену почетка хормонског лечења. Раније предложени режими указују на могућност почетка терапије и одмах након неуспеха радикалног лечења и након појаве клиничких знакова метастаза.

Ова ситуација је повезана са недостатком могућности екстраполације резултата клиничких студија због њихових ограничења у свакодневну праксу.

Ток рака простате и употреба хормонског лечења карактеришу бројне чињенице.

Прво, чак и код мушкараца који су хормонски нетакнути, рак простате напредује током дужег временског периода. Студије показују да је након рецидива рака простате потребно 8 година да дође до метастаза. Још 5 година од тренутка метастаза до смрти пацијента.

Друго, код 20% мушкараца који се подвргавају хормонском лечењу рака простате, узрок смрти неће бити повезан са овом болешћу, док је код осталих узрок смрти прелазак рака у хормонски рефракторни облик. Једна од проспективних рандомизованих студија показује да је 10 година након почетка хормонског лечења само 7% групе пацијената остало живо. Просечан животни век након почетка хормонске терапије је 4,4 године, након 8 година око 4,5% пацијената остаје живо.

Треће, хормонски третман није безопасан. Без обзира на нежељене ефекте терапије, мушкарци који примају хормонски третман за рак простате старе много брже, што доводи до ране смрти од узрока повезаних са старењем.

Стога је потребан рационалан приступ времену почетка хормонског лечења код пацијената са раком простате.

Тренутно постоји веома јасан став у вези са хормонским лечењем код пацијената са локализованим раком простате. Очекивани животни век ове групе пацијената на хормонској терапији је значајно краћи него код оног код стратегије одложеног лечења. То је због чињенице да прописивање хормонског лечења доводи до брзог старења оних пацијената чији је ризик од смрти од рака простате већ низак.

У таквој ситуацији, именовање хормонског лечења треба детаљно размотрити са пацијентом.

Рак простате са метастазама у регионалним лимфним чворовима

Резултате непосредног и одложеног лечења хормонским лековима код пацијената са стадијумом болести pN1-3 (хистолошки преглед након РП) проценила је група истраживача из Источне кооперативне онколошке групе (ECOG) и Европске организације за истраживање и лечење рака бешике.

Прва студија је показала да је након 7,1 године праћења морталитет био већи у групи са одложеним лечењем него у групи са непосредном хормонском терапијом. Накнадно ажурирање ове студије показало је да је медијално преживљавање било 13,9 година у групи са непосредним лечењем у односу на 11,3 године у групи са одложеним лечењем. Упркос високој стопи морталитета од рака који није повезан са раком простате (55% у односу на 11% у групи са одложеним лечењем), непосредна хормонска терапија је имала јасну клиничку предност.

Међутим, јасна интерпретација и објективност резултата ове студије су ограничени због мале групе испитаних пацијената (100 мушкараца), недостатка израчунавања корелације између очекиваног животног века и степена диференцијације туморских ћелија и одсуства групе пацијената који су примали само хормонски третман.

Студија коју је спровела Европска организација за истраживање и лечење рака бешике (302 пацијента са стадијумом pN1-3.M0 болести без примарног лечења примарне лезије) показала је да је просечно време преживљавања пацијената који су примили хормонску терапију одмах након дијагнозе било 7,8 година у поређењу са 6,2 године у групи пацијената са одложеном терапијом.

Локално узнапредовали и асимптоматски метастатски рак простате

Једна од студија коју је спровела Радна група истраживача за рак простате Савета за медицинска истраживања (934 пацијента), започета још 1997. године (резултати су процењени 2004. године), показала је да код пацијената у овој групи, непосредна примена хормонске терапије има позитиван ефекат и на време преживљавања специфично за рак и на тежину симптома повезаних са раком простате. Међутим, на позадини дугорочног посматрања пацијената, укупно време преживљавања се није значајно променило у зависности од времена почетка хормонске терапије.

Закључци

• Хормонски третман не треба користити код мушкараца са локализованим раком простате јер не побољшава укупно преживљавање и само погоршава морталитет од других узрока.
• Код пацијената са локално узнапредовалим, асимптоматским метастатским и симптоматским, али нестадијским раком простате, употреба хитне хормонске терапије резултира значајним повећањем преживљавања специфичног за рак без утицаја на укупно преживљавање.
• Код пацијената са раком простате стадијума N+ након радиотерапије простате (RP), просечно време преживљавања је значајно дуже уз непосредни хормонски третман; код пацијената без примарног лечења, повећање времена преживљавања није значајно.

Праћење пацијената са раком простате који примају хормонску терапију

• Пацијенти се прегледају након 3 и 6 месеци након почетка лечења. Минимални обим прегледа је одређивање нивоа ПСА, дигитални ректални преглед и темељна процена симптома са циљем добијања доказа о ефикасности лечења и његовим нежељеним ефектима.
• Пацијент се прати индивидуално, узимајући у обзир симптоме, прогностичке факторе и прописани третман.
• Пацијенти са стадијумом М0 болести који су добро реаговали на лечење се прегледају (процена симптома, дигитални ректални преглед, одређивање ПСА) сваких 6 месеци.
• Пацијенти са стадијумом М1 болести који су добро реаговали на лечење се процењују (процена симптома, дигитални ректални преглед, одређивање ПСА, комплетна крвна слика, креатинин, алкална фосфатаза) сваких 3-6 месеци.
• У случајевима када постоје знаци прогресије болести или лошег одговора на лечење, неопходан је индивидуални приступ праћењу.
• Рутинска употреба инструменталних метода испитивања (ултразвук, МРИ, ЦТ, остеосцинтиграфија) код стабилног стања пацијента се не препоручује.

Компликације хормонског лечења рака простате

Нежељени ефекти хормонског лечења код пацијената са раком простате познати су већ дуго (Табела 33-19). Неки од њих негативно утичу на квалитет живота пацијената, посебно младих људи, док други могу значајно повећати ризик од здравствених проблема повезаних са променама везаним за старење.

Нежељени ефекти хормонског третмана

Кастрација
Нежељени ефекти	Лечење/превенција
Смањен либидо	Не
Импотенција	Инхибитори фосфодиестеразе-5, интракавернозне ињекције, терапија локалним негативним притиском
Врући таласи (55-80% пацијената)	Ципротерон, клонидин, венлафаксин
Гинекомастија, мастодинија (50% максимална блокада андрогена, 10-20% кастрација)	Профилактичка радиотерапија, мамектомија, тамоксифен, инхибитори ароматазе
Повећање телесне тежине	Физичка вежба
Слабост мишића	Физичка вежба
Анемија (тешка код 13% пацијената са максималном блокадом андрогена)	Препарати еритропоетина
Остеопенија	Вежбање, суплементи калцијума и витамина Д, бисфосфонати
Когнитивни поремећаји	Не
Кардиоваскуларна патологија (инфаркт миокарда, срчана инсуфицијенција, мождани удар, дубока венска тромбоза, плућна емболија)	Парентерална примена, антикоагуланси
Антиандрогени
Стероиди
Фармаколошки нежељени ефекти: смањен либидо, импотенција, ретко гинекомастија
Нефармаколошки
Нестероидни
Фармаколошки нежељени ефекти: мастодинија (40-72%), валови врућине (9-13%), гинекомастија (49-66%)	Профилактичка радиотерапија, мамектомија, тамоксифен, инхибитори ароматазе
Нефармаколошки

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Остеопороза

Ризик од прелома костију у групи пацијената који примају хормонски третман за рак простате је значајно већи него у општој популацији. Хормонски третман током 5 година повећава ризик од прелома за 1,5 пута, а током 15 година, за више од 2 пута.

Дијагноза остеопорозе подразумева извођење рендгенске апсорпциометрије ради одређивања густине костију фемура, која се изводи код свих мушкараца којима је планирано хормонско лечење.

Редовно вежбање, престанак пушења и узимање суплемената калцијума и витамина Д могу помоћи у повећању минералне густине. Бисфосфонати (пожељно золедронска киселина) треба да се прописују свим мушкарцима са потврђеном остеопорозом како би се спречила остеопороза.

Врући таласи

Врући таласи су субјективни осећај топлоте у горњем делу тела и глави, објективно праћен повећаним знојењем.

Претпоставља се да је узрок ове компликације повећање тонуса адренергичких центара у хипоталамусу, патолошка одступања у концентрацији бета-ендорфина и утицај пептида повезаних са геном калцитонина на терморегулаторне центре хипоталамуса.

Лечење валова врућине треба спроводити само код пацијената који не подносе овај нежељени ефекат хормонског лечења.

Ципротерон (почетна доза 50 мг/дан, затим титрирана до 300 мг/дан) значајно смањује учесталост врућих таласа због свог прогестогеног дејства.

Употреба естрогена (минимална доза диетилстилбестрола или трансдермалног естрадиола) је најефикаснија (више од 90% ефикасности). Међутим, тешка мастодинија и тромбоемболијске компликације услед примене естрогена обично ограничавају њихову употребу.

Антидепресиви (посебно селективни инхибитори поновног преузимања серотонина, венлафаксин) смањују учесталост врућих таласа за 50%.

Сексуална функција

Око 20% пацијената који примају хормонску терапију задржавају одређени степен сексуалне функције. Либидо је негативније погођен. Само око 5% пацијената задржава висок ниво сексуалног интересовања.

Код одређене групе пацијената, ефикасни су орални инхибитори фосфодиестеразе типа 5 и интракавернозне ињекције алпростадила.

Гинекомастија

Гинекомастија је узрокована вишком естрогена у организму (терапија естрогеном, периферна трансформација андрогена у естрогене током лечења антиандрогеним лековима); до 66% пацијената који узимају бикалутамид у дози од 150 мг открива гинекомастију, од којих до 72% пријављује бол у млечним жлездама.

Да би се спречила или елиминисала болна гинекомастија, испитана је могућност коришћења радиотерапије (10 Gy), која је неефикасна ако се гинекомастија већ манифестовала. Липосукција и мастектомија се такође користе за лечење ове компликације. Тамоксифен се користи за смањење тежине мастодиније.

Анемија

Нормохромна, нормоцитна анемија се налази код 90% пацијената који примају хормонски третман за рак простате. По правилу, примећује се смањење садржаја хемоглобина за око 10%. Концентрација хемоглобина се смањује након 1 месеца код већине мушкараца (87%) и враћа се на почетне вредности након 24 месеца због компензаторних механизама.

За лечење анемије, без обзира на етиологију, користе се препарати рекомбинантног еритропоетина. Анемија је реверзибилна након прекида хормонске терапије у року од годину дана.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]