Локални анестетици

Локални анестетици су селективни лекови који специфично обезбеђују реверзибилни прекид првенствено болних импулса у проводницима периферног нервног система.

Могућност селективне промене осетљивости на бол и постизања локалне анестезије ткива први је приметио В. К. Анреп (1878), који је описао локални анестетички ефекат кокаина, изолованог скоро 20 година раније од стране немачког хемичара Нимана (1860) из листова Erythroxylum coca. А убрзо је и Карл Колер (К. Ролер, 1984) успешно користио раствор кокаина за анестезију манипулација на рожњачи ока. Наредне две деценије постале су импресивна демонстрација широких могућности клиничке употребе кокаина за локалну анестезију различитих области. Такве перспективе је стално подстицало неуморно интересовање клиничара за проналажење алтернативе рано схваћеним опасностима анестезије маском.

Појава прокаина (Ајнхорн, 1904), а касније и синтеза других, мање токсичних лекова са локалним анестетичким дејством (тетракаин - 1934, лидокаин - 1946, бупивакаин - 1964, ропивакин - 1994, итд.), уз развој и усавршавање различитих техничких метода које обезбеђују постизање блокаде проводника бола за различите регионе тела, учинили су овај приступ еволуцији локалне анестезије сасвим оправданим у овој фази развоја анестезиологије.

Тренутно је локална анестезија посебна област анестезиологије, која обухвата и различите технике примене локалних анестетика и оперативну патофизиологију за коју су одговорни фармаколошки ефекти ових лекова, и користи се као главна или посебна компонента анестезије. Са становишта примене ефеката локалних анестетика, уобичајено је разликовати:

• апликациона анестезија;
• инфилтрациона анестезија;
• интравенозна регионална ињекција под турникетом према А. Биру;
• блокаде проводљивости периферних нерава;
• блокаде проводљивости нервних плексуса;
• епидурална анестезија;
• субарахноидна анестезија.

Доступност и приступачност високо ефикасних локалних анестетика, али различитих у спектру главног дејства, учинили су избор лекова за локалну анестезију заиста независним проблемом. Ова разноликост клиничких манифестација главног фармаколошког дејства с правом се повезује како са хистоморфолошким и физиолошким карактеристикама нервних структура, тако и са физичко-хемијским својствима самог лека, што одређује јединственост фармакодинамике и фармакокинетике сваког лека и различите опције за локалну анестезију. Стога, избор локалног анестетика треба сматрати првим кораком ка постизању рационалне и безбедне локалне анестезије.

Хемијска једињења са локалним анестетичким дејством имају одређене заједничке структурне карактеристике. Луфгрен је први приметио да скоро сви локални анестетици се састоје од хидрофилне и хидрофобне (липофилне) компоненте раздвојене међуланцем. Хидрофилна група је обично секундарни или терцијарни амин, а хидрофобна група је обично ароматични остатак. Класификација локалних анестетика заснива се на разликама у структури једињења са ароматичном групом. Локални анестетици са естарском везом између ароматичног остатка и међуланца познати су као аминоестри. Примери локалних анестетика ове групе су кокаин, прокаин и тетракаин. Локални анестетици са амидном везом између ароматичне групе и међуланца познати су као аминоамиди и представљени су анестетицима као што су лидокаин, тримекаин, бупивакаин и други добро познати лекови. Врста једињења са ароматичном групом одређује метаболичке путеве локалних анестетика; естарска једињења се лако хидролизују у плазми псеудохолинестеразом, док се амидни локални анестетици спорије метаболишу ензимима јетре.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Локални анестетици: место у терапији

Способност локалних анестетика да изазову потпуни блок проводљивости и регионалну анестезију или селективно искључе симпатичку или сензорну инервацију данас се широко користи у анестезиолошкој пракси, како за пружање различитих хируршких интервенција, тако и у терапеутске и дијагностичке сврхе. У овом случају, блок проводљивости се примењује или као главна или као посебна компонента анестезије.

Препоручљиво је разликовати варијанте периферне и централне, или сегментне, анестезије. Термин „анестезија“ подразумева постизање блокаде свих врста осетљивости, док аналгезија карактерише искључивање претежно сензорне осетљивости. Концепт блокаде такође носи слично терминолошко оптерећење, док би термин „блокада“ требало користити за означавање технике неких, посебно проводних, варијанти локалне анестезије. У домаћој литератури, термин „регионална анестезија“ обухвата искључиво технику проводних блокада. Међутим, како је наглашено у свим савременим приручницима, то важи за све варијанте локалне анестезије. Термин „продужена проводна анестезија“ подразумева употребу технике катетеризације паранеуралних структура како би се блокада одржала поновљеним ињекцијама или инфузијом раствора локалних анестетика како у интра- тако и у постоперативном периоду:

• Апликативна анестезија се постиже применом (прскањем) високо ефикасних локалних анестетика (нпр. 2-10% раствор лидокаина) на кожу или слузокожу (нпр. Боника интратрахеална анестезија). Ова врста анестезије обухвата увођење локалног анестетика у шупљине прекривене серозном мембраном богатом рецепторским апаратом (нпр. интерплеурална анестезија);
• инфилтрациона анестезија подразумева секвенцијално увођење локалног анестетичког раствора у мека ткива у подручју предложене операције. Најефикаснија верзија такве анестезије сматра се анестезијом методом пузања инфилтрата према А. В. Вишњевском;
• Проводна анестезија периферних нерава обухвата прецизну верификацију анатомских структура ради прецизног стварања компактног депоа локалног анестетика. Блокаде великих нервних стабала екстремитета су од највећег практичног значаја;
• И/в регионална анестезија према Бируу се користи за операције које трају до 100 мин на горњим и доњим екстремитетима испод периферног подвезивача. Локални анестетици (0,5% раствор лидокаина или прилокаина без додатка епинефрина) се убризгавају у периферну вену након примене дволуменског пнеуматског подвезивача у запремини до 50 мл за горњи екстремитет или до 100 мл за доњи екстремитет. Ова анестезија је пожељнија за операције на меким ткивима. Операције на костима и живцима под овим условима могу бити болне. Варијетет и/в регионалне анестезије је интраосеална анестезија са 0,5% раствором лидокаина у дози до 6 мг/кг, када се локални анестетици убризгавају у цевасте кости на местима где постоји танак кортикални слој;
• Блокада проводљивости нервних плексуса заснива се на стварању компактног депоа локалног анестетика унутар анатомске футроле која садржи нервна стабла. Узимајући у обзир анатомске карактеристике структуре различитих нервних плексуса, разликује се неколико нивоа како би се постигла ефикасна блокада (на пример, аксиларни, субклавијални, супраклавикуларни и интерскаленски приступи брахијалном плексусу);
• епидурална анестезија се постиже увођењем анестетичких раствора у епидурални простор, што изазива блокаду кичмених коренова или кичмених живаца који пролазе кроз њега;
• спинална (субарахноидна) анестезија настаје као резултат увођења локалног анестетичког раствора у цереброспиналну течност субарахноидног простора кичме;
• Комбинована спинално-епидурална анестезија је комбинација спиналне и епидуралне блокаде, када игла за пункцију епидуралног простора (игла типа Туохија) служи као водич за увођење танке (26G) игле ради субарахноидалне инјекције локалног анестетика и накнадне катетеризације епидуралног простора.

Фундаменталне разлике у индикацијама за употребу одређеног локалног анестетика у односу на специфичну технику његове примене су подударност фармаколошких својстава лека са природом хируршке интервенције. Кратке операције, често изведене амбулантно, захтевају употребу локалних анестетика са кратким трајањем деловања, као што су новокаин и лидокаин. Овај избор лека осигурава кратак период опоравка пацијента и скраћује дужину његовог боравка у медицинској установи. Насупрот томе, за операције које трају дуже од 2 сата, индикована је употреба бупивакаина и ропивакаина. Хитност клиничке ситуације приморава да се бирају не само локални анестетици са кратким латентним периодом, већ и техника која има такву предност, на пример, субарахноидна анестезија са 0,5% бупивакаина или 0,5% тетракаина за хитни царски рез.

Поред тога, специфичности акушерске праксе приморавају анестезиолога да изабере локални анестетик са минималном системском токсичношћу. Недавно је такав лек постао ропивакаин за ублажавање бола и код вагиналних порођаја и код царских резова.

Постизање посебних ефеката регионалних блокада (регионална симпатичка блокада, постоперативно ублажавање бола, лечење хроничног бола) обезбеђује се употребом ниских концентрација локалних анестетичких раствора. Најпопуларнији лекови за ове сврхе су 0,125-0,25% раствори бупивакаина и 0,2% раствор ропивакаина.

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Предмет интересовања локалних анестетика је периферни нервни систем. Он обухвата корене, гране и стабла кранијалних и кичмених нерава, као и компоненте аутономног нервног система. Периферни и централни нервни систем могу се поделити на грубе анатомске и хистолошке компоненте у складу са две фазе развоја локалне анестезије. Груба анатомска структура нервне формације одређује латентни период блокаде лека примењеног на дато место. Насупрот томе, хистолошка структура, поред пратећих неурофизиолошких фактора (бол, упала) који утичу на дејство лека, одређује пенетративну способност лека кроз омотаче нервног влакна пре него што се његова функција прекине.

Нервно влакно је функционална јединица периферног нерва. Термин се односи искључиво на аксон који потиче из централно смештеног неурона, али се често користи као шира дефиниција, односећи се поред неурона и на омотач Шванових ћелија који га окружује. Овај омотач пружа структурне и потпорне функције, али његова најзначајнија функција је учешће у преносу импулса.

Постоје два типа распореда нервних влакана. Код првог типа, избочина из једне Шванове ћелије окружује неколико аксона, који се описују као немијелинизовани. На спојевима, Шванове ћелије, које имају максималну дужину од 500 микрона, једноставно делимично преклапају сваку следећу. Други тип распореда састоји се од избочине из сваке Шванове ћелије која се више пута обавија око једног аксона. Такав аксон је окружен „цевчицом“ коју формирају вишеструки двоструки слојеви фосфолипидне ћелијске мембране - мијелински омотач. Свака Шванова ћелија се протеже 1 мм или више, а на спојевима (чворови Ранвијеа) мијелин је одсутан. Истовремено, значајни размаци између наставка појединачних ћелија преклапају се избочинама, тако да аксонске мембране имају додатни омотач. Аксоплазма садржи уобичајене органеле, као што су митохондрије и везикуле, које су неопходне за нормалан ћелијски метаболизам. Постоји могућност да неки хемијски „предајници“ пређу у аксоплазму.

Разлике у хистоморфолошкој структури влакана која чине нерв омогућавају постизање диференциране блокаде влакана која носе специфично функционално оптерећење. Ово постаје могуће када је нерв изложен различитим локалним анестетицима у различитим концентрацијама, што је често неопходно у клиничкој пракси регионалних блокада.

Најважнија структура за пренос нервних импулса је аксонска мембрана. Њена основна структура је двоструки фосфолипидни лист оријентисан тако да су поларне хидрофилне фосфатне групе у контакту са интерстицијалном и интрацелуларном течношћу. Хидрофобне липидне групе су усмерене, напротив, ка центру мембране. Велики протеински молекули су укључени у мембрану. Неки од њих имају структурну функцију, други су активни и функционишу као ензими, рецептори за хормоне и лекове или као канали за кретање јона у и из ћелије.

Најважнији за дејство локалних анестетика су ови протеински јонски канали. Сваки има пору кроз коју се крећу јони. Постоји неколико различитих врста филтера који чине канал специфичним за одређени јон. Ова специфичност може бити заснована на пречнику поре, или на електростатичким својствима канала, или на оба. Многи канали такође имају капије које регулишу кретање јона кроз њих. То је због сензорног механизма који узрокује структурне промене у протеину како би се отворила или затворила капија. Локални анестетици узрокују смањење пропустљивости ћелијске мембране за јоне натријума, тако да иако се одржавају потенцијали мировања и прага, постоји значајно смањење брзине деполаризације мембране, што је чини недовољном да достигне потенцијал прага. Стога, не долази до ширења акционог потенцијала и развија се блок проводљивости.

Утврђено је да је повећање пропустљивости за натријум повезано са деполаризацијом ћелијске мембране и да је обезбеђено отварањем капија или пора (натријумовог канала) у њој. Излазак натријума из ћелије кроз поре спречава вишак јона калцијума. Отварање натријумовог канала објашњава се кретањем калцијума у екстрацелуларну течност током деполаризације. У мировању, јони калцијума доприносе да канал остане затворен. Ове идеје су основа за хипотезу да локални анестетици конкуришу са јонима калцијума за смештај у натријумовом каналу, односно конкуришу са калцијумом за рецептор који контролише пропустљивост мембране за јоне натријума.

Тачан механизам деловања локалних анестетика је још увек предмет дебате. Разматрају се три главна механизма блокаде нервне проводљивости коју изазивају ови лекови:

• теорија рецептора, према којој локални анестетици интерагују са рецепторима натријумских канала нервне мембране, блокирајући проводљивост дуж нерва;
• Теорија ширења мембране сугерише да локални анестетици изазивају ширење нервне мембране, компресујући натријумове канале, чиме блокирају нервну проводљивост;
• Теорија површинског наелектрисања заснива се на чињеници да се липофилни део локалног анестетика везује за хидрофилну везу на крају нервне мембране. Ово осигурава да се позитивно наелектрисање прекорачи, тако да се трансмембрански потенцијал повећава. Приближавајући импулс је у стању да смањи потенцијал на праговне нивое, и долази до блокаде проводљивости.

Многи биотоксини (нпр. тетродотоксин, сакситоксин), фенотиазини, бета-блокатори и неки опиоиди способни су да блокирају натријумове канале под условима њихове примене in vitro. Међутим, у клиничкој пракси се за блокаду нервне проводљивости користе само локални анестетици, будући да су способни да продру кроз нервни омотач и релативно су без локалне и системске токсичности. Основа механизма деловања ових лекова је њихово хемијско понашање у раствору. Сви клинички коришћени локални анестетици имају заједничке структурне елементе: ароматични прстен и амино групу повезане међуланцем. Поред блокирања проводљивости болних импулса, локални анестетици имају клинички значајне пратеће ефекте на централни нервни систем, кардиоваскуларни систем и неуромускуларну трансмисију.

Утицај на централни нервни систем

Локални анестетици лако продиру кроз крвно-мозговну артерију (КМБ), изазивајући стимулацију ЦНС-а, а код прекомерних доза - његову депресију. Тежина реакционих ефеката ЦНС-а корелира са концентрацијом лека у крви. При такозваним терапијским концентрацијама анестетика у плазми, примећују се минимални ефекти. Мањи симптоми токсичности манифестују се у облику утрнулости језика и коже око уста, што може бити праћено зујањем у ушима, нистагмусом и вртоглавицом. Континуирани раст концентрације анестетика у плазми изазива ексцитацију ЦНС-а у облику анксиозности и тремора. Ови симптоми указују на то да је концентрација лека близу токсичног нивоа, што се манифестује конвулзијама, комом и престанком циркулације крви и дисања.

Утицај на кардиоваскуларни систем

Локални анестетици изазивају периферну артериоларну дилатацију и миокардну депресију. Концентрације лидокаина у плазми од 2 до 5 μг/мл производе малу или никакву периферну вазодилатацију и малу или никакву промену у контрактилности, дијастолној запремини или CO. Концентрације лидокаина од 5 до 10 μг/мл прогресивно погоршавају контрактилност миокарда, повећавају дијастолну запремину и смањују CO. Концентрације изнад 10 μг/мл узрокују депресију укупног периферног васкуларног отпора и значајно смањење контрактилности миокарда, што доводи до дубоке хипотензије. Кардиоваскуларни ефекти локалних анестетика обично нису евидентни код већине регионалних анестетика, осим ако не дође до случајне интраваскуларне ињекције, стварајући високе концентрације у крви. Ова ситуација је честа код епидуралних анестетика као резултат апсолутног или релативног предозирања.

Неки локални анестетици имају антиаритмички ефекат на срце. Прокаин повећава рефракторни период, повећава праг ексцитабилности и повећава време проводљивости. Иако се прокаин не користи као антиаритмички лек, прокаинамид остаје популаран у лечењу срчаних аритмија.

Утицај на неуромускуларну проводљивост

Локални анестетици могу утицати на неуромускуларну проводљивост и у одређеним ситуацијама појачати ефекте деполаризујућих и недеполаризујућих мишићних релаксанса. Поред тога, постоје изоловани извештаји који повезују развој малигне хипертермије са употребом бупивакаина.

Фармакокинетика

Физичко-хемијска својства

Структурне промене у молекулу значајно утичу на физичко-хемијска својства лека, која контролишу јачину и токсичност локалног анестетика. Растворљивост у мастима је важна детерминанта анестетичке јачине. Промене у ароматичном или аминском делу локалног анестетика могу променити растворљивост липида и, самим тим, анестетичку јачину. Поред тога, продужавање средње везе повећава анестетичку јачину док не достигне критичну дужину, након чега се јачина обично смањује. Повећање степена везивања за протеине повећава трајање локалне анестетичке активности. Дакле, додавање бутил групе ароматичном остатку етарског локалног анестетика прокаина повећава растворљивост липида и капацитет везивања за протеине. На овај начин је добијен тетракаин, који је веома активан и има дуго трајање деловања.

Дакле, тежина главног фармаколошког дејства локалних анестетика зависи од њихове растворљивости у липидима, способности везивања за протеине плазме и pKa.

Растворљивост у мастима

Лекови који су високо растворљиви у липидима лако продиру кроз ћелијску мембрану. Генерално, локални анестетици који су највише растворљиви у липидима су снажнији и имају дуже трајање деловања.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Везивање протеина

Повећано трајање анестетичког дејства корелира са високом способношћу задржавања у плазми. Иако везивање за протеине смањује количину слободног лека који је способан за дифузију, оно обезбеђује таложење лека ради одржавања локалне анестезије. Поред тога, везивање веће масе активног лека за протеине плазме смањује вероватноћу системске токсичности локалног анестетика.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Константа дисоцијације

Степен јонизације игра главну улогу у дистрибуцији лека и у великој мери одређује тежину његовог главног фармаколошког дејства, будући да само његови нејонизовани облици лако пролазе кроз ћелијске мембране. Степен јонизације супстанце зависи од природе супстанце (киселина или база), pKa и pH средине у којој се налази. pKa лека је pH вредност при којој се 50% лека налази у јонизованом облику. Слаба база је јонизована у већој мери у киселом раствору, па ће смањење pH вредности повећати јонизацију базе. Локални анестетици су слабе базе са pKa вредностима од 7,6 до 8,9. Локални анестетици са pKa вредношћу близу физиолошког pH (7,4) су у раствору представљени већом концентрацијом нејонизованог облика молекула (који лакше дифундује кроз нервне омотаче и мембране до места свог дејства) него локални анестетици са вишим pKa. Лекови са високим pKa ће се више дисоцирати при физиолошком pH, и стога је мање неионизованог лека доступно за продирање кроз нервни омотач и мембрану. Због тога локални анестетици са pKa вредностима блиским физиолошком pH имају тенденцију бржег почетка деловања (лидокаин - 7,8; мепивакаин - 7,7).

У светлу наведеног, разлози за ниску ефикасност амино естара - прокаина и тетракаина - постају јаснији. Као што се може видети у Табели 6.2, прокаин карактерише ниска растворљивост у липидима, слаба способност везивања за протеине и веома висока pKa вредност. С друге стране, тетракаин се, на први поглед, барем у два аспекта, приближава идеалном локалном анестетику. То потврђује чињеница добро позната клиничарима - његова висока потенција. Могло би се помирити са дугим латентним периодом тетракаина, који је одређен високим pKa, али недовољно високо везивање лека за протеине је одговорно за високу концентрацију активне супстанце у крви. Ако прокаин карактерише једноставно слаб локални анестетички ефекат, онда тетракаин треба сматрати изузетно токсичним локалним анестетиком. Као резултат тога, данас је употреба тетракаина дозвољена само за примену и субарахноидалну анестезију.

Напротив, савремени локални анестетици, данас доступни аминоамиди (лидокаин, ултракаин и бупивакаин), повољно се разликују од прокаина и тетракаина по својим физичко-хемијским својствима, што предодређује њихову високу ефикасност и довољну безбедност. Рационална комбинација физичко-хемијских својстава својствених сваком од ових лекова предодређује широк спектар клиничких могућности при њиховој употреби.

Појава високо ефикасних локалних анестетика (артикаин и ропивакаин) проширује могућности избора локалног анестетика за различите блокаде проводљивости. Артикаин је нови локални анестетик са необичним физичко-хемијским својствима: pKa = 8,1; растворљивост у липидима - 17; везивање за протеине - 94%. Ово објашњава његову минималну токсичност и карактеристике клиничке фармакологије - кратак латентни период и релативно дуго трајање дејства.

Познавање фармакокинетичких закона понашања локалних анестетика у организму је од виталног значаја приликом примене локалне анестезије (Табела 6.3), јер системска токсичност и тежина терапеутског дејства ових лекова зависе од равнотеже између процеса њихове апсорпције и системске дистрибуције. Са места ињекције, локални анестетик продире у крв кроз зидове крвних судова и улази у системску циркулацију. Активно снабдевање крвљу централног нервног система и кардиоваскуларног система, као и висока растворљивост локалних анестетика у липидима, предиспонирају брзу дистрибуцију и раст концентрација до потенцијално токсичних нивоа у овим системима. Ово се сузбија процесима јонизације (катјони не прелазе мембрану), везивања за протеине (везани лекови такође нису у стању да пређу мембрану), биотрансформације и бубрежног излучивања. Даља редистрибуција лекова у друге органе и ткива одвија се у зависности од регионалних протока крви, градијената концентрације и коефицијената растворљивости.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Апсорпција

Фармакокинетика локалних анестетика може се поделити на два главна процеса - кинетику апсорпције и кинетику системске дистрибуције и елиминације.

Већина фармакокинетичких студија локалних анестетика код људи укључивала је мерење њихове концентрације у крви у различитим временским тачкама након примене лека. Концентрације лека у плазми зависе од апсорпције са места ињекције, интерстицијалне дистрибуције и елиминације (метаболизма и излучивања). Фактори који одређују степен системске апсорпције укључују физичко-хемијска својства локалног анестетика, дозу, начин примене, додавање вазоконстриктора раствору, вазоактивна својства локалног анестетика и патофизиолошке промене изазване основним медицинским стањима.

Дакле, системска апсорпција након епидуралне ињекције може се представити као двофазни процес - формирање локалног анестетичког депоа и сама апсорпција. На пример, апсорпција из епидуралног простора дугоделујућег, добро растворљивог у мастима анестетика са високом способношћу везивања за протеине одвијаће се спорије. То се вероватно објашњава већим кашњењем лека у масти и другим ткивима епидуралног простора. Јасно је да ће вазоконстрикторни ефекат епинефрина имати незнатан утицај на апсорпцију и трајање дејства дугоделујућег лека. Истовремено, спора апсорпција дугоделујућег лека узрокује мању системску токсичност.

Место ињекције такође утиче на системску апсорпцију лека, будући да су проток крви и присуство ткивних протеина способних да везују локалне анестетике важни елементи који одређују активност апсорпције лека са места ињекције. Највеће концентрације у крви су пронађене након интеркосталне блокаде, а смањивале су се следећим редоследом: каудална блокада, епидурална блокада, блокада брахијалног плексуса, блокада феморалног и ишијадичког нерва и поткожна инфилтрација раствора локалног анестетика.

[ 17 ], [ 18 ]

Дистрибуција и излучивање

Након апсорпције локалних анестетика са места ињекције и уласка у системску циркулацију, локални анестетици се првенствено преносе из крви у интерстицијалну и интрацелуларну течност, а затим се елиминишу првенствено метаболизмом, а у малим количинама и бубрежном екскрецијом.

На дистрибуцију лека утичу његова физичко-хемијска својства као што су растворљивост липида, везивање за протеине плазме и степен јонизације, као и физиолошки услови (регионални проток крви). Локални анестетици амидне групе дугог дејства везују се за протеине плазме у већој мери него локални анестетици амидне и естарске групе кратког дејства. Поред тога, ови локални анестетици се такође везују за еритроците, а однос концентрације у крви и плазми је обрнуто пропорционалан везивању за плазму. Главни везујући протеин за већину главних локалних анестетика амидне групе је α-гликопротеинска киселина, а смањење везивања мепивакаина код новорођенчади објашњава се, посебно, малом количином α1-гликопротеинске киселине у њима.

Анестетици амидног типа се метаболишу првенствено у јетри, тако да је њихов клиренс смањен код болесних стања као што су срчана инсуфицијенција, цироза јетре и смањен проток крви у јетри.

Естарски анестетици се разлажу и у плазми и у јетри, подвргавајући се брзој хидролизи плазма холинестеразом. Брзина метаболизма значајно варира за различите лекове. Хлоропрокаин има највећу брзину хидролизе (4,7 μmol/ml xh), прокаин - 1,1 μmol/ml xh и тетракаин - 0,3 μmol/ml xh. Ово објашњава њихову разлику у токсичности; хлоропрокаин је најмање токсичан лек естарске групе, а тетракаин је најтоксичнији анестетик. Излучивање локалних анестетика врши се путем бубрега и јетре углавном у облику метаболита и у мањој мери у непромењеном стању.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Контраиндикације

Контраиндикације за употребу локалних анестетика су:

• индикације алергијских реакција на локалне анестетике;
• присуство инфекције у подручју њихове планиране примене.

Релативне контраиндикације укључују сва стања повезана са хипопротеинемијом, анемијом, метаболичком ацидозом и хиперкапнијом.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Толеранција и нежељени ефекти

Алергијске реакције

Алергија на локалне анестетике је прилично ретка и може се манифестовати као локални едем, уртикарија, бронхоспазам и анафилакса. Дерматитис се може јавити након примене на кожу или као контактни дерматитис у стоматологији. Деривати естарских анестетика - деривати пара-аминобензоеве киселине изазивају већину реакција преосетљивости, а преосетљивост на амидне локалне анестетике је изузетно ретка, иако су описана изолована запажања преосетљивости на лидокаин.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Локална токсичност

Пример локалне токсичности је развој синдрома „коњског репа“ у пракси субарахноидне анестезије при употреби лидокаина. Главни разлог штетног дејства овог широко коришћеног лека су слабе дифузионе баријере између анестетика и субарахноидних нервних структура. Употреба концентрованијих раствора него што је препоручено за сваку технику може довести до развоја неуролошког дефицита, што је манифестација локалне токсичности локалних анестетика у односу на одговарајуће опције локалне анестезије.

Системска токсичност

Прекомерна апсорпција локалних анестетика у крв је узрок системских токсичних реакција. Најчешће је то случајна интраваскуларна ињекција и/или апсолутно или релативно, због присуства истовремених патолошких промена, предозирање леком. Тежина токсичности локалног анестетика уско корелира са концентрацијом лека у артеријској крвној плазми. Фактори који одређују концентрацију лека у крвној плазми, а самим тим и токсичност анестетика, укључују место ињекције и брзину ињекције, концентрацију примењеног раствора и укупну дозу лека, употребу вазоконстриктора, брзину прерасподеле у различитим ткивима, степен јонизације, степен везивања за протеине плазме и ткива, као и брзину метаболизма и излучивања.

Клиничка слика токсичних реакција

Токсични ефекти локалних анестетика манифестују се променама у кардиоваскуларном систему (КВС) и централном нервном систему (ЦНС). Постоје 4 фазе манифестација токсичне реакције на локални анестетик и из ЦНС-а и из КВС-а.

Труднице су посебно осетљиве на токсични ефекат бупивакаина на кардиоваскуларни систем. Кардиоваскуларни систем је отпорнији на токсични ефекат локалних анестетика него централни нервни систем, али снажни локални анестетици, посебно бупивакаин, могу изазвати тешко оштећење његове функције. Описани су случајеви вентрикуларне аритмије.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Лечење токсичне реакције

Рана и благовремена дијагноза токсичних реакција и хитан почетак лечења су кључ безбедности пацијента током регионалне анестезије. Доступност и спремност за употребу све опреме и лекова за лечење токсичних реакција је обавезна. Постоје два основна правила:

• увек користити кисеоник, а ако је потребно, вештачку вентилацију путем маске;
• Зауставити конвулзије ако трају дуже од 15-20 секунди интравенском применом 100-150 мг тиопентала или 5-20 мг диазепама.

Неки стручњаци преферирају давање 50-100 мг суксаметонијума, што брзо зауставља нападе, али захтева интубацију трахеје и механичку вентилацију. Манифестације токсичне реакције могу нестати брзо као што су се појавиле, али у овом тренутку мора се донети одлука: или одложити операцију и поновити блок проводљивости користећи другу технику (на пример, спиналну анестезију уместо епидуралне), или прећи на општу анестезију.

Уколико се појаве знаци хипотензије или миокардне депресије, неопходно је користити вазопресор са алфа- и бета-адренергичком активношћу, посебно ефедрин у дози од 15-30 мг интравенозно. Треба имати на уму да употреба локалних анестетичких раствора који садрже епинефрин потпуно искључује удисање флуоротана током анестезије, јер то изазива сензибилизацију миокарда на катехоламине са накнадним развојем тешке аритмије.

Срчани застој изазван предозирањем локалним анестетицима захтева дуге и интензивне мере реанимације, често неуспешне. То диктира потребу да се поштују мере предострожности и да се не занемарују све мере за спречавање интоксикације. Интензивну терапију треба започети у најранијим фазама његовог развоја.

Интеракција

У контексту локалне анестезије која се изводи лидокаином, увек постоји ризик од апсолутног или релативног предозирања леком у случају покушаја употребе лидокаина за лечење вентрикуларних екстрасистола, што може довести до развоја системске токсичности.

Поновно разматрање потребе за прекидом узимања бета-блокатора диктира потребу за пажљивом употребом локалних анестетика за регионалне блокаде због ризика од развоја претеће брадикардије, која може бити маскирана ефектима регионалне симпатичке блокаде. Слично томе, ризик од брадикардије и хипотензије присутан је при употреби лекова са алфа-адренолитичком активношћу (дроперидол) у регионалним блокадама.

Вазоконстриктори

Употреба вазопресора у регионалним блокадама има најмање два независна аспекта. Опште је познато да вазоконстриктори могу појачати ефекте и повећати безбедност регионалне блокаде успоравањем апсорпције локалних анестетика у зони ињекције. Ово се односи и на централне (сегментне) и на периферне нервне блокаде. У последње време велики значај се придаје механизму директног адреномиметичког дејства епинефрина на адренергички антиноцицептивни систем желатинозне супстанце кичмене мождине. Због овог директног дејства, главни фармаколошки ефекат локалног анестетика је потенциран. Овај механизам је важнији код спиналне него код епидуралне анестезије. Истовремено, због особености снабдевања крвљу кичмене мождине, не треба заборавити опасност од њеног исхемијског оштећења са озбиљним неуролошким последицама као резултат локалног дејства прекомерних концентрација епинефрина на артерије кичмене мождине. Разумно решење у овој ситуацији чини се или употреба официналних раствора који садрже фиксну дозу епинефрина (5 мцг/мл) или одбијање његовог додавања локалном анестетику ex tempore. Потоњи закључак је одређен чињеницом да је у клиничкој пракси често дозвољено грубо дозирање епинефрина у капима, што се помиње у домаћим чланцима, приручницима, а понекад и у напоменама уз локални анестетик. Безбедна пракса за припрему таквог раствора подразумева разблаживање епинефрина до концентрације од најмање 1:200.000, што одговара додавању 0,1 мл 0,1% раствора епинефрина на 20 мл раствора локалног анестетика. Очигледно је да је употреба такве комбинације оправдана једностепеном техником епидуралне блокаде, док се код продужене инфузије анестетика, технике прилично популарне у акушерству, вероватноћа неуролошких компликација вишеструко повећава. Приликом извођења периферних блокада, дозвољено је, посебно у стоматолошкој пракси, користити епинефрин у разблажењу 1:100.000.

Локални анестетици естарске групе се хидролизују, формирајући пара-аминобензоеву киселину, која је антагонист фармаколошког дејства сулфонамида. Амино естри могу продужити дејство суксаметонијума, јер се метаболишу истим ензимом. Антихолинестеразни лекови повећавају токсичност нормалних доза прокаина, инхибирајући његову хидролизу. Метаболизам новокаина је такође смањен код пацијената са конгениталном патологијом плазма холинестеразе.

Опрези

Токсичне реакције се у већини случајева могу избећи пратећи низ правила:

• Не започињите анестезију без удисања кисеоника помоћу маске;
• Увек користите само препоручене дозе;
• Увек извршите тестове аспирације пре убризгавања локалног анестетика кроз иглу или катетер;
• користите тест дозу раствора који садржи епинефрин. Ако се игла или катетер налазе у лумену вене, тест доза ће изазвати брзо повећање срчане фреквенције 30-45 секунди након ињекције. Тахикардија брзо пролази, али је у овој ситуацији неопходно стално праћење ЕКГ-а;
• ако постоји потреба за употребом великих количина лекова или њиховом интравенском применом (на пример, интравенозна регионална анестезија), треба користити лекове са минималном токсичношћу и осигурати спору дистрибуцију лека у телу;
• Увек примењујте полако (не брже од 10 мл/мин) и одржавајте вербални контакт са пацијентом, који може одмах пријавити минималне манифестације токсичне реакције.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]