Лекови који штите биолошке мембране од оштећења

Патогенетски фактори који изазивају оштећење ћелија током шока и исхемије су бројни. Ћелије различитих органа и ткива су неједнако осетљиве на ове факторе, а у истом ткиву (органу) оштећење је најчешће фокално, што одражава просторну расподелу локалних поремећаја микроциркулације и ефекте цитоагресивних супстанци, метаболичке поремећаје и синтезу АТП-а, уклањање „згуре“ и померање pH вредности, и друге промене које је тешко објаснити. Као резултат комплекса структурних и функционалних поремећаја (у почетку реверзибилних), формира се стање које се назива „ћелија шока“.

Међу многим међусобно повезаним факторима патогенезе „ћелије шока“, чини се методолошки корисним издвојити, донекле вештачки, оне који су подложни позитивном фармаколошком дејству и омогућавају формулисање низа додатних приступа фармакотерапији шока. Ови приступи су експериментално прилично темељно проучени, али су само делимично примењени у клиничкој пракси. Потреба за додатним приступима објашњава се чињеницом да одлучујућу улогу у спречавању преласка ћелије у „стање шока“ имају мере и средства која исправљају поремећаје системског и регионалног протока крви, дисања и функције транспорта кисеоника крви, хемокоагулације, кисело-базне равнотеже и других терапијских интервенција на системском нивоу. Узимајући ово у обзир, могу се идентификовати следећи познати и перспективни правци, углавном на ћелијском нивоу, фармаколошке превенције и терапије поремећаја у шоку:

Развој и проучавање лекова који штите биолошке мембране од оштећења:

1. антиоксиданси (природни и синтетички);
2. инхибитори протеолитичких ензима;
3. глукокортикоиди и лекови других фармаколошких група.

Развој и проучавање лекова који повећавају енергетски потенцијал ћелија:

1. антихипоксанти (антихипоксични лекови);
2. оксидациони супстрати и једињења високе енергије.

Ћелијске мембране различитих структура и функционалног значаја (плазма, ендоплазматске, митохондријалне, микрозомалне, лизозомалне заједно са протеинима уграђеним или чврсто сорбованим на њима) чине преко 80% суве масе ћелије. Оне стварају структурну основу за уређен распоред и оптималан рад ензима транспорта електрона у респираторном ланцу и оксидативне фосфорилације, адаптивне и репаративне синтезе протеина различите намене и нуклеотида, ензима (разних АТПаза) који спроводе енергетски зависни транспорт електролита (јона Na, Ca, K, Cl, воде и хидроксилних, фосфатних и других јона) и низа метаболита. Специфична функционална активност различитих типова ћелија уско је повезана са ћелијским мембранама.

Наравно, поремећаји интегритета и функционалног капацитета мембрана током шока и хипоксије различите природе доводе до озбиљних поремећаја у активности и виталности ћелија, посебно:

• даље погоршање енергетског статуса ћелије услед раздвајања дисања и фосфорилације и смањење производње АТП-а по јединици потрошеног О2;
• развој електролитског дисбаланса услед поремећаја функције мембранских АТПаза (разних јонских пумпи) и кретања јона кроз мембрану која губи полупропустљивост у складу са јонским градијентом (преоптерећење цитоплазме јонима Na, Ca, исцрпљивање K јона и друге суптилније промене у саставу микроелемената);
• поремећаји функционисања биосинтетског апарата и смањење репаративног капацитета ћелије у постшокном периоду;
• Познато је да повећање пропустљивости лизозомских мембрана са ослобађањем протеолитичких и других хидролитичких ензима садржаних у органелама у цитоплазму повезује процесе аутолизе у реверзибилно оштећеним ћелијама и прелазак оштећења у иреверзибилне.

Ова далеко од потпуне листе прекршаја прилично живописно илуструје значај проблема фармаколошке заштите биолошких мембрана у шоку. Међутим, циљани развој проблема је почео релативно недавно и практични успеси се могу оценити као веома скромни.

Фактори патогенезе оштећења мембране код исхемије и шока, чије формирање и дејство могу потенцијално бити циљани фармаколошким агенсима, су различити. Сходно томе, лекови са заштитним дејством могу се условно поделити у неколико група.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Антиоксиданси

Липидној пероксидацији (ЛПО) различитих мембрана недавно је дат велики значај у механизму неповратног оштећења ћелија у подручјима смањеног снабдевања крвљу која се граниче са некрозом и током реперфузије ткива. ЛПО се спроводи неензимски, углавном помоћу комплекса гвожђа уз учешће кисеоника и хемијски агресивних слободних радикала који се могу формирати током поремећеног метаболизма. Нетакнута ткива имају прилично моћан антиоксидативни систем, који укључује низ ензима (супероксид дисмутаза, каталаза, пероксидаза) и редокс система са високом ресторативном активношћу који пресрећу слободне радикале (глутатион, токоферол, итд.). Селен делује као кофактор у прилично сложеном систему ендогене антиоксидативне заштите. Постоји динамичка равнотежа између комплекса ЛПО фактора и антиоксидативног система организма.

Синтетичке супстанце (дибунол, деривати 3-оксипиридина, натријум селинит, итд.) и природни антиоксиданти (токоферол, биљни катехини групе витамина П, редуковани глутатион, итд.) могу деловати као егзогени фармаколошки антиоксиданти. Лекови друге групе су мање токсични, имају способност да се укључе у ендогени систем антиоксидативних реакција и, очигледно, не смањују активност антиоксидативних ензима чак ни при релативно дуготрајној употреби. Синтетички антиоксиданти нису само токсичнији, већ и постепено инхибирају активност ткивних антиоксидативних ензима, ограничавајући могућност физиолошке заштите. Стога се могу користити само краткотрајно на врхунцу активације ЛПО.

Постоје бројне публикације које експериментално потврђују сврсисходност супресије ЛПО у моделирању акутне миокардне исхемије са накнадном реперфузијом, код септичког, ендотоксинског, хеморагичног и трауматског шока. Пошто је употреба природних антиоксиданата (осим редукованог глутатиона) у акутним ситуацијама технички немогућа због њихове нерастворљивости у води, у експериментима различитих аутора обично су коришћени синтетички лекови, који су такође имали већи антиоксидативни потенцијал. Резултати ових прилично бројних експеримената могу се позитивно оценити: примећено је смањење величине жаришта некрозе код миокардне исхемије због очувања граничних зона, смањење учесталости тешких поремећаја ритма, а код шока - продужење животног века експерименталних животиња и повећање преживљавања у фиксираним периодима. Стога, овај правац фармаколошке заштите биолошких мембрана од оштећења код шока и инфаркта миокарда (као узрока могућег кардиогеног шока) треба препознати као обећавајући. Упркос добром теоријском оправдању потребе за употребом антиоксиданата као хватача хидроксил радикала, искуство са њиховом клиничком употребом је премало и резултати су углавном контрадикторни.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Инхибитори протеолитичких ензима

Сврха употребе лекова ове групе (трасилол, контрикал, халидор, итд.) је инхибиција секундарног штетног аутолитичког дејства лизозомалних протеолитичких ензима, који се ослобађају због повећане пропустљивости лизозомских мембрана ћелијама крви и ткивним елементима услед хипоксије, ацидозе, када је њихов интегритет угрожен, и под утицајем низа локално формираних биолошки активних супстанци (аутакоида). Ослобођени протеолитички ензими заузврат почињу да уништавају протеинске комплексе мембрана, а такође доприносе преласку „ћелија шока“ у стање неповратног оштећења.

Позитиван ефекат инхибитора протеолитичких ензима на ток шока различите генезе и инфаркта миокарда показали су многи аутори у различитим експериментима. Ово је пружило основу за практичну употребу инхибитора протеолизе код шока и инфаркта миокарда са задовољавајућим резултатима. Без решавања проблема у целини, наравно, ови агенси су корисни додатни фактори у терапији шока.

Глукокортикоиди и лекови других фармаколошких група

Глукокортикоиди имају вишеструко дејство на организам, а њихова ефикасност код септичког и анафилактичког шока данас се не доводи у питање. Што се тиче шокантне употребе макродоза глукокортикоида (метилпреднизолон, дексаметазон итд.) код инфаркта миокарда и церебралне исхемије, прве претерано оптимистичне процене клиничара замењене су резервисаним ставом, па чак и порицањем корисности лекова. Из вишеструког дејства глукокортикоида на организам, у овом одељку је препоручљиво издвојити њихов заштитни ефекат на биолошке мембране. Овај ефекат је у великој мери (или недвосмислено) последица способности глукокортикоида кроз генетски апарат ћелија да активирају синтезу специфичних протеина - липокортина, инхибирајући дејство лизозомалних фосфолипаза. Други претпостављени механизми мембранско-стабилизујућег дејства глукокортикоида још увек немају довољно озбиљно оправдање.

Фосфолипазе (А и Б) лизозома нападају главне компоненте биолошких мембрана (плазма и органел мембране) - фосфолипиде, узрокујући њихово уништење, структурну и функционалну дезинтеграцију различитих мембрана. Инхибиција фосфолипазе А такође успорава ослобађање арахидонске киселине из мембрана и њено укључивање у метаболичку каскаду са формирањем леукотриена, простагландина и њихових секундарних производа (тромбоксани, простациклин). Тиме се истовремено сузбија функција ових хемијских медијатора у алергијским, инфламаторним и тромботичним процесима.

Треба, међутим, нагласити да у условима енергетског дефицита, веома енергетски интензивна синтеза липокортина може бити отежана и механизам посредоване инхибиције фосфолипаза може се показати непоузданим. То је приморало истраживаче да траже једноставне синтетичке супстанце способне да селективно инхибирају хидролитичке ефекте фосфолипаза. Први успеси у овом правцу нам омогућавају да оптимистично проценимо перспективе таквог приступа заштити „ћелија шока“ од аутолитичког оштећења мембранских структура.

Још један фактор који оштећује мембране код шока и инфаркта миокарда су неестерификоване масне киселине (НЕФА) са дугим (Ц12-Ц22) угљеничним ланцем, које имају детерџентни ефекат на биолошке мембране. Током стреса који прати ову патологију, постоје прилично повољни услови - ослобађање катехоламина и АЦТХ. Ови хормони стреса (катехоламини - путем бета-АР) активирају аденилат циклазу у адипоцитима са конверзијом липаза у активни облик, разградњом резерви масти и ослобађањем значајних количина НЕФА у крв. Потоње не само да имају штетан ефекат на мембране, већ и компетитивно инхибирају коришћење глукозе од стране ћелија. Најизраженији инхибиторни ефекат на ослобађање НЕФА имају средства која штите од стреса и бета-адренолитици (анаприлин или пропранолол, итд.). Употреба бета-адренолитика је ограничена на почетну фазу инфаркта миокарда, осим ако за њих не постоје контраиндикације. У овом случају, њихов допринос може бити значајан, али средства која штите од стреса су од општијег значаја.

Други начин за смањење вишка НЕФА је повећање њиховог коришћења од стране ћелија у општем финалном путу оксидације у митохондријама. Једна од фаза које ограничавају коришћење НЕФА је њихов транспорт кроз унутрашњу митохондријалну мембрану. Процес се одвија уз помоћ трансферазе и нискомолекуларног шатл носача - карнитина. Синтеза карнитина је прилично једноставна и његова употреба у експериментима и клиничкој пракси код миокардне исхемије и шока омогућава смањење нивоа НЕФА у крви због њиховог интензивнијег коришћења у ткивима и помаже у смањењу величине некротичног фокуса у срцу, повољнијем току шока.

Група лековитих супстанци са антихипоксичним својствима, које на овај или онај начин повећавају енергетски потенцијал ћелија, такође имају и ефекат стабилизације мембране. Пошто је константан прилив АТП енергије неопходан за одржавање полупропустљивости биолошких мембрана и рад различитих транспортних АТПаза (јонских пумпи), одржавање функционалне структуре мембрана, њиховог површинског наелектрисања, способности мембранских рецептора да реагују на медијаторе и хормоне, и митохондрија да спроводе оксидативну фосфорилацију, директно су повезани са енергетским потенцијалом ћелије. Сходно томе, специфичан антихипоксични ефекат лекова из ове групе, као и егзогених високоенергетских једињења, већ у својој суштини доприноси стабилизацији мембрана у условима хипоксије која прати било коју врсту шока. Поред тога, неки антихипоксични лекови (гутимин, амтизол, етамерзол, итд.) такође имају антихипоксично дејство, значајно превазилазећи токоферол, својеврсни стандард антиоксиданата. За разлику од антихипоксичних средстава (антихипоксаната), за које антиоксидативна својства нису неопходна и представљају користан додатак њиховој главној активности, типични антиоксиданти (дибунол, оксиметацин, токоферол, итд.) су потпуно лишени антихипоксичног дејства.