Лепонекс

Лепонекс је антипсихотик који се значајно разликује од стандардних неуролептика и користи се у лечењу шизофреније која је отпорна на терапију горе наведеним лековима.

Тестови спроведени на леку нису открили његову способност да изазове каталепсију, нити да сузбије стереотипно понашање, што се примећује у случају његове употребе у лечењу амфетамином или апоморфином.

[ 1 ], [ 2 ]

Индикације Лепонекса

Користи се у случајевима шизофреније, у ситуацијама када употреба конвенционалних неуролептика не доноси резултате или пацијент има јаку осетљивост на ове лекове.

Недостатак ефекта од употребе конвенционалног неуролептика дијагностикује се ако пацијент не доживи позитивну динамику приликом примене лека у складу са одабраним режимом дозирања и коришћењем 2+ лекова из горе наведене категорије.

Преосетљивост у односу на стандардне неуролептике се одређује у одсуству било какве позитивне динамике, као и појаве интензивних нежељених ефеката неуролошке етиологије.

[ 3 ]

Образац за издавање

Медицински производ се производи у таблетама, 10 комада унутар ћелијских паковања. У кутији од 5, 10 или 12 или 25 паковања.

[ 4 ], [ 5 ]

Фармакодинамика

Лек благо успорава активност допаминских D1, D2, као и D3 и D5 завршетака, али истовремено веома интензивно блокира дејство допаминских D4 завршетака. Лек има снажна антихистаминска, α-адренолитичка и холинолитичка својства и показује антисеротонергичку активност.

Током клиничких испитивања утврђена је способност лека да произведе изражен и брз седативни ефекат, као и снажан антипсихотични ефекат, примећен код особа са шизофренијом и резистенцијом на лечење другим неуролептицима.

Примећује се ефекат лека и релативно продуктивне манифестације шизофреније, когнитивних поремећаја и знакова губитка. Утврђена је директна веза између позитивне динамике и трајања употребе Лепонекса. Када се овај лек уведе, број покушаја самоубиства се смањује седам пута у поређењу са људима који користе стандардне неуролептике.

Примећује се изузетно ниска учесталост нежељених ефеката (екстрапирамидални поремећаји, симптоми слични Паркинсоновој болести и акатизија), уз слаб ефекат на ниво пролактина (ово минимизира вероватноћу развоја аменореје, импотенције, гинекомастије или галактореје) у поређењу са применом конвенционалних неуролептика.

Међутим, употреба Лепонекса може изазвати интензивну гранулоцитопенију или агранулоцитозу, које се развијају, респективно, у 3% и 0,7% свих случајева. С обзиром на тежину ових болести, лек се може прописати само ако се дијагностикује резистенција или преосетљивост на конвенционалне неуролептике.

[ 6 ]

Фармакокинетика

Лепонекс се интензивно апсорбује - 90-95% када се узима орално, без обзира на унос хране.

Клозапин, који је активна компонента лека, скоро се потпуно метаболише након првог интрахепатичног пролаза. Од формираних метаболичких компоненти, само једна има лековито дејство (десметил дериват). Делује слично клозапину, али су интензитет и трајање његове активности знатно нижи.

Биорасположивост лека је 50-60%. Да би се добиле интраплазматске вредности Cmax, потребно је у распону од 0,4-4,2 сата (просечна вредност је 2,1 сат).

Вредности Vd су 1,6 л/кг. Интраплазматска синтеза са протеинима је 95%.

Процеси елиминације се одвијају у 2 фазе. Полуживот терминалне фазе варира у распону од 6-26 сати са просечном вредношћу једнаком 12 сати. Након једне примене дозе од 75 мг, просечна вредност полуживота терминалне фазе је 7,9 сати и повећава се на 14,2 сата уз 7-дневну употребу 75 мг дневно. Ниво AUC зависи од величине порција лека.

Излучивање се реализује углавном у облику метаболичких елемената путем бубрежне и цревне секреције (респективно, за 50% и 30%). Само трагови активног елемента се налазе у столици са урином.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Дозирање и администрација

Лек се може користити само уз лекарски рецепт.

Пошто лек може изазвати агранулоцитозу, лекар га прописује особама са шизофренијом под следећим условима:

• људи који не реагују добро на конвенционалне неуролептике или који имају преосетљивост на такве лекове;
• особе које су претходно подвргнуте тестирању вредности белих крвних зрнаца и резултати су у границама нормале (број белих крвних зрнаца и број белих крвних зрнаца);
• људи који немају проблема са редовним праћењем броја неутрофила са леукоцитима у крви (једном недељно током прва 4 месеца курса, а затим једном месечно и још 1 месец након престанка употребе Лепонекса).

Медицински стручњак мора бити веома опрезан приликом прописивања лека, прво проучавајући пацијентову медицинску историју и податке о анализама крви, а такође и откривајући које лекове пацијент систематски користи.

Пацијент мора бити обавештен о потреби да редовно посећује лекара ради консултација и да се придржава свих његових препорука. Неопходно је обавестити лекара о свим променама у благостању, посебно ако се појаве симптоми инфекције или грипоподобне манифестације (бол у грлу, хипертермија итд.), јер могу бити претече неутропеније.

Режим дозирања се бира појединачно, почевши од увођења ниских доза лека (12,5 мг једном дневно), а затим одређивањем минималне ефикасне дозе.

Приликом систематског узимања лекова који доводе до клинички значајних интеракција са клозапином (ССРИ или бензодиазепини, итд.), неопходно је одабрати режим који узима у обзир ове податке и, ако је потребно, сходно томе променити препоручену дозу.

Режими дозирања лекова.

Почетни делови.

Првог дана се примењује 12,5 мг 1-2 пута дневно; другог дана 25-50 мг, 1-2 пута дневно. Касније, ако се не примете негативни симптоми, дневна доза се постепено повећава за 25-50 мг, тако да се након 2-3 недеље курса добије доза једнака 0,3 г.

Ако лекар одлучи да је потребно накнадно повећање дозе, потребно је то учинити мање интензивно - за 0,05-0,1 г, 2 пута недељно (али се препоручује 1 пут на 7 дана).

Дозирање лекова.

Потребан антипсихотични ефекат се примећује код већине особа са шизофренијом уз уношење 0,3-0,45 г дневно (порција је подељена на неколико употреба (могућа је неравномерност делова), највећа количина лека се прописује увече). Узимајући у обзир личне карактеристике пацијента, као и ток болести, минимална ефикасна порција може флуктуирати у распону од 0,2-0,6 г дневно.

Интензитет и ефикасност развојног лековитог утицаја лично процењује лекар који присуствује.

Максималне величине порција.

Лични одговор на текући третман може захтевати накнадна повећања дневне дозе (изнад 0,6 г), али она не сме бити већа од 0,9 г.

Потребно је узети у обзир да је интензитет негативних симптома директно пропорционалан повећању дозе лека. Потребно је веома пажљиво пратити стање пацијента одмах након прекорачења дневне дозе од 0,45 г, што може повећати тежину негативних симптома (конвулзије итд.).

Делови за одржавање.

Након достизања максималне лековите активности, често се прелази на дозе одржавања. Дозу такође треба постепено смањивати. Курс одржавања треба да траје најмање 6 месеци. Након успостављања такве дозе, која је мања од 0,2 г дневно, Лепонекс се може узимати једном, увече.

Прекид узимања лекова.

Када лекар планира да престане са узимањем лека, потребно је постепено смањивати порције на минимум (током 7-14 дана, како би се смањила вероватноћа појаве симптома одвикавања).

Уколико постоји потреба за хитним прекидом лека (ако се открије леукопенија), неопходно је појачати медицински надзор над пацијентом, јер постоји могућност погоршања психотичних симптома и развоја симптома одвикавања (са мучнином, течном столицом, повраћањем и јаким главобољама) због престанка антихолинергичког дејства лека.

Примена лекова након одређеног интервала.

Ако је лек пропуштен дуже од 2 дана, наставља се дозом од 12,5 мг, 1-2 пута дневно. Другог дана, ако нема преосетљивости, доза се може интензивније повећавати (док се не постигне терапијска доза) него током почетне терапије.

Ако током првог циклуса лечења пацијент доживи тешку респираторну и срчану дисфункцију, када се лек поново користи, доза се повећава још спорије и са изузетним опрезом.

Режим дозирања лека у случајевима преласка на њега са неуролептика.

Дозвољено је почети са употребом Лепонекса након што је прошло најмање 7 дана од престанка узимања неуролептика. Уколико постоји потреба за хитном применом лека, мора да прође најмање 24 сата од последње употребе неуролептика. Дозирање се бира према горе описаним шемама.

Забрањено је комбиновати лек са другим неуролептицима.

Употреба код старијих особа.

За ову групу пацијената, почетна дневна доза треба да буде максимално 12,5 мг, узимана једном дневно. Касније се доза веома споро повећава до терапеутског нивоа - максимално 25 мг дневно.

Такође треба узети у обзир да лековити ефекат и безбедност Лепонекса у лечењу шизофреније код старијих особа нису довољно проучени.

Током тестирања утврђена је повећана тежина негативних симптома у поређењу са млађим пацијентима (тахикардија, ортостатски колапс итд.). Поред тога, код старијих особа могућа је повећана учесталост развоја антихолинергичких знакова лекова (затвор, уринарна инконтиненција итд.).

[ 16 ]

Користите Лепонекса током трудноће

Током преклиничких испитивања нису примећени патолошки ефекти лека на фетус, као ни репродуктивни поремећаји код жена. Међутим, с обзиром на мали број студија везаних за безбедност лека код трудница, дозвољено је прописивање током наведеног периода само уз строге индикације и медицинску процену могућих последица.

Поред тога, током преклиничких испитивања откривена је способност лека да се излучује у мајчино млеко, стога се дојење и узимање лека не могу комбиновати.

Контраиндикације

Главне контраиндикације:

• тешка нетолеранција на компоненте лека;
• утврђена агранулоцитоза или гранулоцитопенија идиосинкратичног или токсичног порекла (осим назначених болести које су се развиле услед употребе хемотерапеутских средстава);
• присуство дисфункције коштане сржи;
• утврђена епилепсија која се не може лечити;
• психозе повезане са злоупотребом алкохолних пића или других токсичних супстанци, као и коматозна стања и тровање лековима;
• васкуларни колапс или озбиљно успоравање централног нервног система у различитим облицима;
• присуство тешких нефро- или кардиолошких поремећаја (на пример, миокардитис);
• дијагностиковане интензивне хепатопатологије различитог порекла, током којих се примећује губитак апетита, мучнина и жутица.

[ 12 ], [ 13 ]

Последице Лепонекса

Нежељени ефекти укључују:

• оштећење хематопоетске функције: значајно повећање вероватноће развоја гранулоцитопеније или агранулоцитозе. Најчешће се јављају (око 85% случајева) током прва 4 месеца терапије. Због агранулоцитозе може се развити сепса са накнадним смрћу, стога је пре употребе лека и током лечења потребно пратити број леукоцита заједно са леукоцитарном формулом. Уколико се развије таква болест, лек се одмах прекида. Може се развити еозинофилија или леукоцитоза (најчешће се примећује у првим недељама курса). Може доћи до тромбоцитопеније;
• Поремећаји ЦНС-а: тешка поспаност или умор, вртоглавица са високим седативним дејством, главобоље и промене у ЕКГ очитавањима. Могу се јавити миоклонични знаци или генерализовани напади, чија тежина зависи од дозе. Ризик од ових поремећаја значајно се повећава у случају наглог и брзог повећања дозе лека и у случају епилепсије код пацијента. Након појаве таквих симптома, потребно је одмах смањити дозу Лепонекса и прописати (ако је потребно) антиконвулзиве (осим карбамазепина, јер он сузбија коштану срж). Могући су и повећана анксиозност, делиријум, поремећаји свести, мишићна слабост, нервно узбуђење, тремор, екстрапирамидални поремећаји (изражени су слабије него код конвенционалних неуролептика) и акатизија. У случају комбинације лекова са литијумским средствима, јавља се ЦНС;
• проблеми повезани са аутономним нервним системом: хипосекреција која погађа пљувачне жлезде, или хиперсаливација, хиперхидроза, поремећаји вида и поремећаји повезани са терморегулационим центром;
• поремећаји кардиоваскуларног система: интензиван ортостатски колапс или тахикардија, што може довести до губитка свести (примећено у првим недељама лечења), повишен крвни притисак, тешки васкуларни колапс, промене у ЕКГ подацима и тромбоемболија. Поред тога, могу се развити миокардитис, перикардитис или палпитације срца, што може изазвати смрт. Потребно је пажљиво пратити стање пацијента и, ако се појаве знаци миокардитиса (уз накнадну дијагнозу болести), прекинути лек;
• респираторни поремећаји: супресија респираторног центра (може доћи до потпуног заустављања респираторних процеса), што може бити праћено васкуларним колапсом. Може се приметити аспирација желудачног садржаја (храна унутар желуца или желудачни сок продире у респираторне канале), повећан ризик од чега се примећује код особа са дисфагијом или приликом узимања великих доза лекова;
• лезије које утичу на варење и гастроинтестинални тракт: мучнина, затвор, цревна опструкција и повраћање. Поред тога, примећују се упала јетре, привремено повећање активности интрахепатичних ензима, активна фаза упале панкреаса, интрахепатична холестаза (лек треба прекинути) и хипертрофија која утиче на паротидне жлезде;
• поремећаји повезани са урогениталним системом: задржавање урина или невољни развој овог процеса, као и приапизам. Може се приметити активна фаза тубулоинтерстицијалног нефритиса;
• Остали симптоми укључују повећање телесне тежине, епидермалне осипе, бенигну хипертермију (обично током првих недеља лечења) и тешку хипергликемију која доводи до кетоацидозе.

Дијагностикована је чињеница необјашњивих смртних случајева код психијатријских пацијената са нетолеранцијом на терапију, а такође и у вези са узимањем лекова или других антипсихотика.

[ 14 ], [ 15 ]

Прекомерна доза

Овај лек треба дозирати са изузетним опрезом, јер у случају тровања, смрт се јавља у 12 случајева од 100. Последице интоксикације су личне и не зависе од величине порције.

Када се користи једнократно у дози већој од 2 г, Лепонекс често узрокује смрт као резултат развоја аспирационе пнеумоније или срчаног застоја. Али постоје и извештаји о опоравку код људи који су користили лек у дози већој од 10 г.

Поред тога, постоје информације о развоју коматозног стања опасног по живот (понекад са смртним исходом) код људи који су једном узели 0,4 г супстанце (повећан ризик од тако интензивног дејства лека на организам примећен је код одраслих који га користе први пут).

Уношење 0,05-0,2 г лека у педијатрији доводи до развоја јаког седативног ефекта са развојем коме (али смрт се не јавља).

У случају предозирања леком, примећују се следећи симптоми: летаргија, оштећена свест, тешка поспаност, појава визија, кома, губитак рефлекса, повећано емоционално узбуђење и екстрапирамидални поремећаји. Поред тога, примећују се делиријум, тахикардија, хиперрефлексија, мидријаза, очне болести, хиперсаливација, конвулзије, колапс, поремећаји срчаног ритма, промене температуре, пад крвног притиска, проблеми са дисањем (до његовог престанка) и аспирациона пнеумонија.

Ако се појаве такви симптоми, требало би да следите ова упутства:

• ако је прошло мање од 6 сати од узимања лека, мора се извршити испирање желуца и пацијенту дати адсорбенте;
• Перитонеална или хемодијализа не треба да се изводи, јер нема информација о ефикасности таквих поступака у случају тровања Лепонексом;
• спровести одговарајуће симптоматске процедуре, уз стално праћење функционисања респираторног система и кардиоваскуларног система, као и вредности ацидобазне равнотеже (у случају ниског крвног притиска, употреба адреналина је забрањена);
• пратити клиничко стање пацијента најмање 5 дана, јер постоји могућност одложеног развоја симптома интоксикације.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Интеракције са другим лековима

Интеракције лекова.

Примена са лековима који изазивају тешку дисфункцију коштане сржи може изазвати адитивну токсичност на функцију коштане сржи, због чега се ови лекови не смеју комбиновати.

Лек појачава терапеутски ефекат МАО инхибитора, бензодиазепина, етил алкохола са антихистаминицима и системских анестетика.

Примена у комбинацији са психотропним супстанцама (или употреба Лепонекса након употребе психотропних супстанци) је забрањена или се врши са изузетним опрезом, јер таква комбинација може изазвати колапс са вероватноћом развоја тешке (или потпуне) супресије срчане и респираторне активности.

Заједничка примена са антихипертензивним и антихолинергичким лековима, као и средствима која успоравају активност респираторног система, узрокује међусобно појачавање терапијског ефекта.

Када се комбинује са литијумским супстанцама и лековима који утичу на централни нервни систем, примећује се повећање ризика од развоја НМС-а.

Лек слаби хипотензивни ефекат α-адреномиметика и норепинефрина.

Комбинација са адреналином доводи до блокирања вазоконстрикторног дејства ове супстанце.

Употреба заједно са валпроинском киселином може изазвати интензивне епилептичке нападе (чак и код особа без ове дијагнозе), а поред тога, акутни ментални поремећај код којег се примећују тешке промене свести и вида (делиријум).

Интеракција према фармакокинетичким карактеристикама.

Супстанце које индукују или инхибирају дејство изоензима хемопротеина П450 могу довести до промена у активности процеса метаболизма лекова.

Средства која индукују активност ензима хемопротеина П450 могу смањити ниво лека у плазми.

Елементи који инхибирају дејство ензима хемопротеина П450 доводе до хиперконцентрације лека у крви.

У случају наглог смањења нивоа никотина у телу пацијента (на пример, због наглог престанка пушења), развија се хиперконцентрација лека у серуму, што доводи до повећања његовог негативног утицаја на организам.

Када се користи са еритромицином, циметидином или флувоксамином, примећују се промене у метаболичким процесима лека.

Употреба заједно са супстанцама које инхибирају активност протеазе, као и са фунгицидним средствима, може повећати вредности лека у плазми, чиме се повећава његова токсичност.

Пароксетин, флуоксетин и кофеин са сертралином значајно повећавају ниво Лепонекса у крви.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Услови складиштења

Лепонекс се мора чувати на сувом и тамном месту, на температури не вишој од 30°C.

[ 27 ]

Рок трајања

Лепонекс је дозвољен за употребу у периоду од 3 године од датума продаје фармацеутског производа.

Пријава за децу

Одговарајућа испитивања у вези са лековитим дејством и безбедношћу у педијатрији нису спроведена.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Аналоги

Аналози лека су Адагио, Нантарид, Золафрен и Азалептин са Оланом, а поред овога Азалептол, Парнасан са Азапином, Клозапин и Сероквел са Хедонином. На листи су и Зипрекса, Оланзапин, Кветирон са Еголанзом и Кетилепт са Скизорилом.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]