Лекови за спречавање и исправљање срчане инсуфицијенције

Проблем одржавања контрактилне активности срца и, донекле, управљања њим, кључан је код кардиогеног шока, али се често јавља током лечења шока било које генезе код жртава са оболелим, ослабљеним или „истрошеним“ срцем, који пате од исхемијске болести срца, са масивним ослобађањем микробних токсина, излагањем миокарда хемијским факторима анафилаксије итд. Општа стратегија превенције и терапије лековима акутне срчане инсуфицијенције (АСИ) није ограничена само на додатну употребу срчане резерве стимулацијом миокарда и подразумева:

1. стварање услова који олакшавају рад срца: пре- и/или посттерећење прихватљиво за дато стање хемодинамике са смањењем ОПС-а, притиска у судовима плућне циркулације, притиска пуњења комора левог срца, рада леве коморе и укупне О2-потребе срца;
2. употреба бета-блокатора (бета-адренергичких блокатора) за смањење симпатичке хиперактивације, што доводи до брзог исцрпљивања срчаних резерви, продубљивања хипоксије и поремећаја ритма;
3. употреба лекова који побољшавају испоруку кисеоника (коронарни дилататори, терапија кисеоником, укључујући хипербаротерапију кисеоником) и енергетски статус миокарда (креатин фосфат, реполаризујући раствор, рибоксин);
4. употреба кардиотоничних и срчаних стимуланса у случају значајног смањења контрактилног рада леве коморе, што се не може спречити другим средствима.

Први приступ превенцији и лечењу АХФ има строге индикације и спроводи се употребом вазодилататора. Други приступ подразумева употребу бета-адренолитика, углавном анаприлина (индерал, обзидан, пропранолол) у почетној фази инфаркта миокарда, када се, услед психоемотивног стреса и бола, обично нагло повећава симпатоадренална активација срца (повећање срчане фреквенције, потребе за кисеоником, продубљивање миокардне хипоксије у исхемијској зони и граничној зони, појава аритмија итд.). Хиперкинетички тип циркулације крви, неоправдан стањем хемодинамике, често се открива у почетној фази инфаркта миокарда, ствара додатно оптерећење на захваћену леву комору, убрзава развој и продубљује накнадну АХФ.

У овим условима, рана (у првих 6 сати након појаве знакова инфаркта миокарда) примена анаприлина (приближна доза од 0,1 мг/кг интравенозно) смањује срчану фреквенцију за 20-30%, смањује зону некрозе за 20-25% (према клиничким индикаторима), смањује учесталост вентрикуларне фибрилације у првих 48 сати и накнадну смртност код пацијената који су прележали акутну фазу инфаркта миокарда троструко. Употреба бета-блокатора (селективни бета1-блокатори (АБ) немају очигледне предности у односу на анаприлин или су чак инфериорни у односу на њега) је индикована за крвни притисак од најмање 110 mm Hg и срчану фреквенцију од најмање 60 откуцаја у минути. Присуство брадикардије, блокада проводљивости је контраиндикација; у таквој ситуацији, бета-АР могу погоршати блок и изазвати слабост синусног чвора. Код шока другог порекла, чини се да нема патофизиолошког оправдања за употребу бета-АЛ. Штавише, њихова примена може искомпликовати ток процеса.

Кардиотонички и срчани стимуланси се користе када је смањен срчани излаз ако се то није могло спречити другим средствима, често у комбинацији са вазодилататорима. У вези са открићем и увођењем у праксу лечења АХС низа нових кардиотропних лекова који заузимају средњи положај између типичних кардиотоничких (срчани гликозиди) и срчаних стимуланса (изопротеренол, адреналин) лекова, границе између ових група су постале мање јасне. Иако се примарни механизам деловања лекова у овим групама значајно разликује, њихов позитиван инотропни ефекат, због којег се заправо користе за лечење АХС, је исти и у крајњој линији је одређен повећањем количине калцијумових јона који улазе у кардиомиоците споља (око 10-15%) и ослобађају се из саркоплазматских депоа и митохондрија (око 85-90%) у фази ексцитације (деполаризације) ћелијске мембране. Пошто многи кардиотропни агенси, медијатори и хормони утичу на овај процес, има смисла размотрити га мало детаљније.

Калцијумови јони играју улогу универзалног фактора спрезања, који у различитим ткивима, укључујући миокард, имплементира мембранску ексцитацију у одговарајући ћелијски одговор. Улазак Ca2+ у кардиомиоците се врши кроз споро проводљиве („споре“) јонске канале два типа. Потенцијално зависни калцијумови канали (тип 1) отварају се након ширења мембранског ексцитационог таласа изазваног секвенцијалним „експлозивним“ отварањем брзопроводљивих натријумових канала и долазећом натријумовом струјом (фазе 0 и 1 електричног циклуса). Повећање концентрације натријумових јона у дебљини мембране и у цитосолу је очигледно главни стимулус за отварање споро проводљивих потенцијално зависних калцијумових канала; почетни улазак Ca2+ у цитосол доводи до његовог масовног ослобађања из интрацелуларних депоа (фаза 2 електричног циклуса). Такође се верује да се инозин трифосфат (ITP), хемијски медијатор који отвара калцијумове канале у саркоплазматском ретикулуму, може одвојити од липида током деполаризације ћелијске мембране. У цитозолу кардиомиоцита, јони калцијума (њихова концентрација у миофибриларном региону се повећава за ред величине или више) се специфично везују за протеин актомиозинског комплекса, тропонин. Потоњи мења своју конформацију, услед чега се уклања препрека интеракцији актина и миозина, АТПазна активност миозина и способност комплекса да претвори енергију хемијске везе АТП-а у механички рад срца нагло се повећавају од близу нуле до врха.

Друга фаза споропроводних мембранских канала за калцијумове јоне назива се хормонски или медијаторски зависни, јер су повезани са адренергичким рецепторима (могуће и са другим факторима хуморалне регулације) и посредују у стимулативном дејству симпатоадреналног система на рад срца. Интеракција рецептора са агонистом (норепинефрином, адреналином и њиховим аналозима) доводи до активације аденилат циклазе, формирања цАМП-а у кардиомиоцитима, који се везује за неактивну протеин киназу и претвара је у активни облик. Потоњи фосфорилује један од протеина калцијумовог канала, услед чега се канал отвара и пропушта калцијумове јоне у цитосол у складу са градијентом концентрације. Хормонски зависни споропроводни канали у ћелијској мембрани, саркоплазматским и митохондријалним мембранама имају појачавајући, модулирајући ефекат на функцију потенцијално зависних канала и повећавају улазак Ca2+ у срчана влакна за 2-4 пута. У синусном чвору то доводи до повећања аутоматизма и срчане фреквенције, у васкуларном систему - до побољшања проводљивости (до одређене мере; преоптерећење ћелије са Ca2+ погоршава проводљивост), а у присуству предуслова (на пример, хипоксија) - до појаве хетеротропних жаришта ексцитације, у кардиомиоцитима - до повећања срчаних контракција. Вагусни утицаји преко М-холинергичких рецептора мембране инхибирају функцију аденилат циклазе и тиме одлажу улазак Ca2+ кроз хормонски зависне канале и накнадни ланац реакција.

Многи кардиотропни агенси утичу на јачину и учесталост срчаних контракција, друга својства миокарда (проводљивост, метаболичке промене, О2-захтев) променом проводљивости калцијумових канала и уласка Ca+ у цитосол. Ови ефекти могу бити и позитивни - повећање уласка јона (позитивни инотропни и хронотропни ефекти), и негативни - инхибиција уласка Ca+ (антиаритмички и кардиопротективни ефекти). Обе групе агенса се користе у хитној кардиологији и реанимацији. Механизам деловања лекова на проводљивост калцијумових канала је различит, што одређује њихова својства.

Овај одељак поглавља испитује својства и опште принципе употребе лекова са позитивним инотропним дејством за превенцију и лечење акутне срчане инсуфицијенције код шока различитог порекла. Ови лекови се значајно разликују по свом дејству на срчану функцију и системску хемодинамику. У њиховој клиничкој евалуацији, следећи критеријуми су од великог значаја:

1. брзина почетка и поузданост позитивног инотропног ефекта, његова зависност од дозе (прилагодљивост);
2. степен повећања потражње миокарда за О2, што је посебно важно у присуству жаришта исхемије;
3. утицај на срчану фреквенцију у дозама које пружају неопходан инотропни ефекат;
4. природа утицаја на васкуларни тонус уопште (ОПС) и у појединачним областима (мезентерични, плућни, бубрежни, коронарни судови);
5. утицај на спровођење импулса у срцу, посебно у случају дефекта проводљивости, аритмогена опасност лека.

Утицај лекова на проводљивост калцијумових канала

Групе лекова	Механизам деловања
Побољшајте улазак калцијумових јона у цитосол
Срчани гликозиди	Они инхибирају Na++ K+-АТПазу мембрана, повећавају размену Na+ за Ca +, улазак екстрацелуларног Ca и његово ослобађање из саркоплазматског ретикулума углавном кроз потенцијално зависне канале.
Бета-агонисти	Селективно активирају хормонски зависни унос Ca2 +, заједно са функцијом аденилат циклазе и цАМП-а; су бета-АР агонисти у синусном чвору, проводном и контрактилном ткиву срца.
Инхибитори фосфодиестеразе	Одложити инактивацију цАМП-а у срчаним влакнима, појачати и продужити његов ефекат на проводљивост SA + кроз хормонски зависне канале
Агонисти калцијума	Вежу се за специфичне рецепторе калцијумових канала и отварају их за Ca +
Инхибирају улазак калцијумових јона у цитосол
Агонисти калцијума*	Интерагују са протеином рецептора калцијумових канала, спречавајући њихово отварање и инхибирајући улазак Ca + кроз хормонски зависне и (слабије) потенцијално зависне канале
Бета-блокатори (бета-блокатори)	Селективно блокирају синаптичке и екстрасинаптичке бета-АР, спречавајући активирајући ефекат симпатоадреналног система на улазак Ca + - кроз хормонски зависне канале.
М-холиномиметици, антихолинестеразни агенси	Инхибирају аденилат циклазу хормонски зависних канала и формирање цАМП-а, што активира улазак Ca
Антиаритмички лекови из групе кинидина, локални анестетици, високе дозе барбитурата	Они инхибирају улазак Na+ кроз „брзе“ канале и секундарно отварање калцијумових канала, а имају слабији директан инхибиторни ефекат на улазак Ca.
* - Перспективна група супстанци, коју интензивно проучавају фармаколози; лекови са кардиоселективним агонистичким дејством на проводљивост калцијумових канала још увек нису идентификовани.

Приликом избора и употребе лекова са позитивним инотропним ефектом код шока или претње шоком различитог порекла, потребно је имати на уму везу између различитих аспеката фармакодинамике лекова. У сваком случају, инотропни ефекат је праћен додатним утрошком макроерга и, као последица тога, повећањем потреба срца за О2, мобилизацијом (до исцрпљивања) његових функционалних и биохемијских резерви. Међутим, степен раста потреба срца за О2 _и вероватноћа исцрпљивања резерви зависе у већој мери од повећања срчане фреквенције него од инотропног ефекта. Стога, повећање контрактилног рада срца уз истовремени пад почетно високе срчане фреквенције може бити праћено релативним смањењем потрошње О2 _леве коморе, а ефикасност срца ће се повећати. Смањење _{потребе} за О2 олакшано је смањењем оптерећења, тј. истовременим вазодилататорним ефектом лека са инотропним ефектом (активација васкуларног бета2-АР, комбинација са вазодилататором), док ће вазоконстрикторни ефекат и повећање ОПС (активација васкуларног алфа-АР) обезбедити додатно повећање потрошње О2 уз инотропни ефекат _. Код кардиогеног шока и претње његовог развоја, способност инотропног средства да шири коронарне судове, побољша проток крви у исхемијским и граничним зонама миокарда, смањи енддијастолни притисак у левој комори (ЛВЕДП) и оптерећење на погођено срце, као и минималан аритмогени ризик су од великог значаја.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Брзо делујући срчани гликозиди

Ови лекови се традиционално сматрају једним од првих рецепата лекара за акутну срчану инсуфицијенцију различите генезе. Механизам деловања се обично објашњава селективном инхибицијом мембранске Na+ + K+-АТПазе (гликозидног рецептора, као и претпостављеног ендогеног регулатора силе контракције), што резултира повећањем интрамембранске размене Na+ за Ca2+ и повећањем уласка овог другог у ћелију споља и из депоа у саркоплазматском ретикулуму. Низ фактора се не уклапа у класичну теорију, али она и даље остаје водећа. Срчани гликозиди повећавају проток Ca2+ кроз потенцијално зависне канале и, очигледно, имају мали утицај на хормонски зависне. Немају директан утицај на бета-АР, стога је њихов утицај на срчани ритам секундаран и двосмислен (рефлексна активација вагалних утицаја, ослобађање NA из завршетака симпатичких влакана). Смањење срчаног ритма је типичније, посебно за дигиталис гликозиде. Мали терапијски опсег, негативан ефекат на проводљивост у атриовентрикуларном чвору и у Хис-Пуркињеовим влакнима (ако постоје предуслови) су добро познати, као и висока аритмогена опасност. Различите срчане аритмије су најчешћа компликација у случају предозирања лековима и смањене толеранције пацијента на њих, као и у њиховој комбинацији са бројним лековима.

Позитиван инотропни ефекат срчаних гликозида није изражен, не јавља се одмах и достиже врхунац релативно споро, већ се наставља дуго времена и практично је независан од дозе. Њихов позитиван ефекат на хемодинамику и преживљавање доказан је код трауматског, опекотинског и токсичног шока у експерименту. Због особености фармакокинетике, срчане гликозиде треба у већој мери сматрати средством за превенцију АХС код ових врста шока него као лечењем, посебно у изузетно акутним критичним ситуацијама.

Ефикасност гликозида код инфаркта миокарда и кардиогеног шока је проблематична, јер постоје докази о повећању зоне некрозе када се користе, а ризик од аритмије и блокаде проводљивости нагло расте. Према већини клиничара, употреба срчаних гликозида код кардиогеног шока и за његову превенцију код пацијената са инфарктом миокарда је непоуздана и ризична. Једина индикација је присуство

Фактори који смањују толеранцију на срчане гликозиде и изазивају развој компликација

Патофизиолошки

• Старост пацијента
• Хипокалемија
• Хиперкалцемија
• Хипомагнезијемија
• Респираторна и метаболичка алкалоза
• Висока телесна температура
• Хипоксемија
• Хипотиреоза
• Плућно срце
• Инфаркт миокарда

Лекови опасни у комбинацији са срчаним гликозидима

• Бета-агонисти, аминофилин
• Циклопропан, халогеновани препарати
• Општи анестетици
• Дитилајн
• Суплементи калцијума
• Кинидин и аналози
• Амиодарон
• Антагонисти калцијума

Верошпирон синусна тахиаритмија и атријална фибрилација. У таквим случајевима, предност се даје препаратима дигиталиса, иако постоје експериментални подаци о њиховом умереном коронарном констрикторном ефекту.

Приликом одлучивања о примени срчаних гликозида код шока другог порекла, треба искључити факторе који смањују толеранцију на ове агенсе (хипокалемија је чешћа), а фаза засићења се постиже интравенском применом фракционих доза, што донекле смањује вероватноћу компликација, али не гарантује против њих. Да би се елиминисале могуће аритмије, требало би да буде спреман реполаризујући раствор или раствор панангина.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Адренергички агонисти

Адреномиметички агенси чине основу инотропне терапије тешке АХС код шока било које генезе. Њихово дејство је првенствено усмерено на хормонски (медијаторски) зависан унос Ca2+ и повезано је са укључивањем механизма аденилат циклазе у реакцију ћелија. Позитивни хроно-, дромо- и инотропни ефекти адреномиметика су последица њихове интеракције са бета-АР. Идеје о улози малобројних миокардних алфа-АР су контрадикторне и, очигледно, рецептори овог типа не играју значајну улогу у регулацији јачине и учесталости срчаних контракција.

Лекови са неселективним алфа-бета-адреномиметичким дејством (норепинефрин, метараминол, итд.) имају позитиван инотропни ефекат због активације бета-АР, али је он у великој мери обезвређен јачим дејством ових лекова на алфа-АР крвних судова, што доводи до наглог пораста ОПС и повећања оптерећења на срце. Сада се готово никада не користе као кардиотропни лекови, али при лечењу акутне хипотензије њихов инотропни ефекат је користан и треба га узети у обзир, као и обично узроковану рефлексну брадикардију.

Главно место у терапији АХФ припада адрено- и допаминским миметицима са израженим селективним дејством на бета-АР. Однос позитивних инотропних и хронотропних ефеката одређен је степеном активације ћелија синусног чвора и контрактилног ткива, као и подтипом бета-АР на који преовладава дејство лека. Степен селективности дејства адреномиметика на бета1- и бета-2-АР је релативан и са повећањем брзине инфузије (дозе, концентрације) лекова, разлике између њих могу се избрисати. Генерално, селективни бета1-адреномиметици активирају силу срчаних контракција у већој мери него њихову учесталост, и имају економичнији кардиостимулативни ефекат у поређењу са бета2- и неселективним бета1-бета2-адреномиметицима.

Утицај адреномиметичких лекова на срчану функцију и главне хемодинамске индексе

Индикатор	Алфа-бета-АМ		Неселективни бета-АМ	Селективни бета1-АМ	Селективни бета2-АМ	Допамински миметици
	НА, метараминол	А	Изопротеренол, орципреналин	Добутамин, преналтерол, итд.	Салбутамол, тербуталин и др.	Допамин, ибопамин, итд.
Откуцаји срца	-+	+++	++++	0+	++	0+
Индекс систоличког волумена срца	+	++	++++	+++	++	+++
Индекс срчаног излаза	+	+++	+++	+++	++	+++
Потрошња миокардног кисеоника	++	+++	++++	0+	+	+
Коронарни проток крви	-+	++	++	+	++	+
Проводљивост у АВ чвору	+	+	++	+	+	0+
Аритмогена опасност	+++	+++	++++	0+	+	+
Систолни крвни притисак	+	+++	+++	++	+	++
Дијастолни крвни притисак	+++	-	—	0+	—	-0++
Плућни капиларни притисак	+++	++	-	-0+	—	-+
Притисак пуњења леве коморе	++	++		0-		-+
Крајњи дијастолни притисак леве коморе	-+
Бубрежни проток крви	---	---	+	0+	0-	+++
Проток крви у унутрашњим органима	---	---	++	0	++	++-
Укупни васкуларни отпор	+++	+	—	-	—	-0+
* Правац деловања бројних адреномиметика може се променити са повећањем брзине инфузије (дозе).

У складу са превлашћу деловања на један или други подтип бета-АР, адреномиметици су подељени у следеће подгрупе.

Неселективни бета1-бета2-адренергички агонисти - изопротеренол (изадрин), орципреналин (алупент), адреналин (додатно активира алфа-АР). Имају изражен кардиостимулирајући ефекат са позитивним хронотропним (донекле преовлађујућим), инотропним и дромотропним ефектима, значајно повећавају захтев миокарда за О2, лако изазивају или повећавају поремећаје ритма и повећавају зону некрозе код исхемије миокарда. Разликују се по свом дејству на васкуларни тонус: прва два лека, због активације вазодилататора бета2-АР, смањују васкуларни тонус и ТПР, такође могу смањити средњи и дијастолни крвни притисак, а секундарно - коронарни проток крви. Лекови шире бронхије и смањују „притисак клина“ у плућним капиларима. Генерално, карактеришу их висока поузданост инотропног дејства, али и максимални трошкови за срце, и имају прилично краткорочни (контролисани) ефекат. Адреналин остаје лек избора на почетку терапије анафилактичког шока; након њега се интравенозно примењују масивне дозе глукокортикоида.

Селективни бета1-адренергички агонисти - добутамин, преналтерол, ксамотерол, итд. Позитиван инотропни одговор (повећање CI, левокоморског dp/dt, смањење левокоморског end-дијастолног притиска - LVEDP) није праћен значајним повећањем HR и срчаног излаза; ризик од аритмије је мањи него код лекова претходне групе. Добутамин је боље проучен експериментално и клинички; такође има слабо активирајуће дејство на васкуларни алфа-AP, и стога не смањује крвни притисак; напротив, помаже у његовом обнављању и одржавању без значајног повећања TPR. Делује дуже од изопротеренола и ефекат је мање контролисан. Као што је наглашено, селективност дејства лекова у овој групи је релативна: однос дејства бета1-/бета-2-адренергичких агониста је 1/2. Са повећањем брзине инфузије (дозе), повећавају се срчана фреквенција и крвни притисак.

Селективни бета2-адренергички агонисти - салбутамол, тербуталин, фенотерол, итд. Однос бета2/бета1-миметичке активности је 1/3. Изгледа да због мање заступљености бета2-АР у преткоморама и коморама људског срца (око 1/3 од укупног броја бета-АР), лекови ове подгрупе имају мање изражен позитиван инотропни ефекат, који је такође праћен израженим повећањем срчане фреквенције. Због активације бета2-АР, ови лекови изазивају вазодилатацију са смањењем ТПР и крвног притиска. У знатно мањим дозама (10-20 пута мање од кардиотропних), имају јак бронходилататорски ефекат (пожељан код астматичног статуса, код анафилактичког шока са бронхоспазмом). Тренутно се штедљиво користе за корекцију акутне срчане инсуфицијенције због тахикардије и могућности поремећаја ритма.

Допамински миметици - допамин (допамин), ибопамин, итд. Позитиван инотропни ефекат није толико последица активације DA-R, колико директног дејства на бета1-AR и ослобађања NA из нервних завршетака са повећањем брзине инфузије (дозе, концентрације). Дејство на бета2-AR је слаб (када се тестира на бронхијама, 2000 пута слабији од адреналина). Допамин је данас можда најшире коришћено средство у терапији акутне срчане инсуфицијенције код шока различитог порекла. Могућност секвенцијалне активације допамина, бета1-AR срца и васкуларног алфа-AR са повећањем брзине инфузије омогућава једном леку да постигне релативно селективан ефекат на жељене типове рецептора или њихову укупну ексцитацију са одговарајућим фармаколошким одговорима. Позитиван инотропни ефекат је сличан оном код увођења бета1-адренергичких агониста, комбинован са допаминским миметичким ефектом на крвне судове (дилатација бубрежних и мезентеричних крвних судова, сужење кожних и мишићних крвних судова), а са даљим убрзањем инфузије - са ефектом сличним норепинефрину. Повећање срчане фреквенције је мало, али се повећава са повећањем дозе, као и аритмогени ризик (повезан са ослобађањем NA); у том погледу, допамин је инфериорнији у односу на добутамина. Приликом коришћења вазопресорских доза, ТПР се повећава и може се повећати „притисак клина“ у плућним капиларима. Поред лечења АХФ, допамин се користи за побољшање бубрежне функције, посебно у комбинацији са фуросемидом. Ефекат допамина је прилично добро контролисан. Ибофамин, примењен орално, добро се ресорбује и има продужено дејство. Може се користити за терапију одржавања у постшокном периоду, али је клиничко искуство са његовом употребом још увек ограничено.

Дакле, фармакологија има прилично велики арсенал лекова различитих врста, чија употреба чини основу кардиостимулативне терапије за акутну срчану инсуфицијенцију у посебно критичним ситуацијама.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]