Лечење шизофреније

Неуролептици су главна класа лекова који се користе за лечење шизофреније. Подељени су у две главне категорије: типични неуролептици и атипични неуролептици. Фармаколошка својства, укључујући нежељене ефекте, сваке од ових категорија лекова размотрена су у наставку.

Лечење шизофреније типичним неуролептицима

Већина пацијената са шизофренијом тешко спроводи ефикасне програме рехабилитације без антипсихотичних лекова. [ 1 ] Лечење шизофреније почело је 1952. године открићем антипсихотичких својстава хлорпромазина (Delay и Deniker, 1952). Након што је ефикасност хлорпромазина демонстрирана у мултицентричном, двоструко слепом, плацебо контролисаном клиничком испитивању, почели су да се појављују нови лекови за лечење шизофреније. Изузетно је важно започети лечење лековима одмах, посебно у року од пет година од прве акутне епизоде, јер се тада јавља већина промена у мозгу повезаних са болешћу. Ови агенси, који припадају типичним (традиционалним) неуролептицима, подељени су у пет група.

Разликују се следећи типични неуролептици:

• Фенотиазини
• Алифатични (нпр. хлорпромазин)
• Пиперазини (нпр. лерфеназин, трифлуопереин, флуфеназин)
• Пиперидини (нпр. тиоридазин)
• Бугерофенони (нпр. халоперидол)
• Тиоксантени (нпр. тиотиксен)
• Дибензоксазепини (нпр. локсапин)
• Дихидроиндолони (нпр. молиндоне)

Механизам деловања

Антипсихотични ефекат свих неуролептика, са изузетком клозапина, уско је повезан са њиховом способношћу да блокирају допаминске D2 рецепторе. Допамински D2 рецептори су локализовани у базалним ганглијама, nucleus accumbens-у и фронталном кортексу, где играју водећу улогу у регулацији протока информација између мождане коре и таламуса. [ 2 ], [ 3 ] Дакле, типични неуролептици могу помоћи у обнављању хомеостазе овог система. Претпоставља се да на ћелијском нивоу, типични неуролептици делују блокирањем деполаризације нигростријаталних (ћелијска група А9) и мезолимбичних (ћелијска група А10) допаминергичких неурона. Међутим, терапеутски ефекат се јавља раније него што дође до блокаде деполаризације, у вези са чиме се претпоставља да овај физиолошки ефекат може спречити развој толеранције на неуролептике. Способност допаминомиметичких агенаса као што су амфетамин, метилфенидат, L-DOPA да изазову параноидну психозу сличну манифестацијама шизофреније је додатни аргумент у прилог претпоставци о кључној улози допаминергичког система у механизму деловања неуролептика. Међутим, с обзиром на недостатак везе између метаболизма допамина и реакције на неуролептике, као и отпорност бројних пацијената на типичне неуролептике, може се закључити да је допаминергичка активност само један од могућих фактора укључених у патогенезу шизофреније. [ 4 ]

Да би се смањили позитивни симптоми шизофреније, мора бити укључено најмање 60–65% D2 рецептора. [ 5 ] Типични неуролептици такође делују у различитом степену на друге рецепторе: серотонин (5-HT1C и 5-HT2A), мускаринске, алфа- и бета-адренергичке рецепторе, као и допаминске D1-, D3- и D4-рецепторе. Клозапин и неуролептици нове генерације имају већи афинитет за неке од ових рецептора него за допаминске D2-рецепторе.

Нежељени ефекти типичних неуролептика

Типични неуролептици изазивају широк спектар нежељених ефеката. Неуролептици високе јачине, попут флуфеназина и халоперидола, чешће изазивају екстрапирамидалне ефекте, док неуролептици ниске јачине, попут хлорпромазина или тиоридазина, чешће изазивају поспаност и ортостатску хипотензију.[ 6 ]

Спектар нежељених ефеката за сваки лек зависи од карактеристика његовог фармаколошког дејства. Тако, неуролептици са јачим антихолинергичким ефектом чешће изазивају поремећај акомодације, затвор, сува уста и задржавање урина. Седативни ефекат је типичнији за лекове са израженим антихистаминским ефектом, а ортостатска хипотензија је типична за лекове који блокирају алфа1-адренергичке рецепторе. Толеранција се обично развија на ефекте повезане са блокадом хистамина и алфа1-адренергичких рецептора. Блокада холинергичке, норадренергичке или допаминергичке трансмисије неуролептицима може изазвати низ поремећаја у сексуалној сфери, укључујући аменореју или дисменореју, аноргазмију, поремећај лубрикације, галактореју, оток и бол млечних жлезда и смањену потенцију. Нежељени ефекти у сексуалној сфери се углавном објашњавају холинергичким и адренергичким блокирајућим својствима ових лекова, као и повећањем секреције пролактина услед блокаде допаминских рецептора.

Најозбиљнији нежељени ефекти повезани су са утицајем типичних неуролептика на моторичке функције. Они су најчешћи разлог за прекид узимања лека. Три главна нежељена ефекта повезана са утицајем на моторичку сферу укључују ране екстрапирамидалне поремећаје, тардивну дискинезију и неуролептички малигни синдром. [ 7 ]

Главни нежељени ефекти

Централни нервни систем

• Кршење терморегулације
• Екстрапирамидални поремећаји
• Неуролептички малигни синдром
• Поспаност
• Епилептични напади

Кардиоваскуларни систем

• ЕКГ промене
• Ортостатска хипотензија
• Тахикардија
• Тахикардија „Пируета“

Кожа

• Алергијске реакције
• Повећана осетљивост коже на светлост

Ендокрине жлезде

• Аменореја
• Галактореја
• Сексуална дисфункција
• Повећање телесне тежине

Гастроинтестинални тракт

• Холестатска жутица
• Затвор

Крвни систем

• Агранулоцитоза
• Леукопенија

Очи

• Поремећај акомодације
• Ретинитис пигментоза

Уринарни систем

• Задржавање урина

Рани екстрапирамидални синдроми

Рани екстрапирамидални синдроми укључују паркинсонизам, дистонију и акатизију. [ 8 ] Верује се да су паркинсонистички симптоми (лице налик маски, акинезија, тремор у мировању, ригидност) повезани са блокадом допаминских D2 рецептора у базалним ганглијама. Ови симптоми се јављају убрзо након почетка узимања неуролептика и, ако се не коригују, могу трајати дуго времена. Важно их је разликовати од споља сличних негативних симптома шизофреније, као што су емоционална отуђеност, притупљеност афекта и апатија. Да би се кориговали паркинсонистички симптоми, прописује се антихолинергик (на пример, бензотропин или трихексифенидил), доза неуролептика се смањује или се замењује леком нове генерације.

Акутна дистоничка реакција се обично манифестује као изненадне контракције мишића лица, врата или трупа, као што су тортиколис, окулогирна криза или опистотонус. Као и паркинсонизам, акутна дистоничка реакција се обично јавља током првих дана лечења. Обично добро реагује на интрамускуларне ињекције дифенхидрамина или бензотропина. Касна дистонија обично захвата мишиће врата и, за разлику од акутне дистоничке реакције, слабије реагује на антихолинергике.

Акатизију карактерише осећај унутрашњег немира и потреба за кретањем (нпр. ходањем) и обично се јавља рано у лечењу. Иако се акатизија може развити заједно са другим екстрапирамидалним поремећајима, често се јавља изоловано. [ 9 ] Акатизију пацијенти тешко толеришу и може бити узрок агресивног понашања или покушаја самоубиства.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Тардивна дискинезија

Тардивна дискинезија (ТД) се манифестује невољним покретима који могу да захвате било коју мишићну групу, али најчешће мишиће језика и уста. У првих 8 година лечења неуролептицима, ТД се јавља код приближно 3-5% пацијената. Утврђено је да 20-25% младих и пацијената средњих година лечених типичним неуролептицима развија барем благе манифестације ТД, а њена преваленција је још већа код старијих особа. Тардивна дискинезија је обично компликација дуготрајне употребе типичних неуролептика, а трајање терапије је главни фактор ризика за њен развој. Међутим, описани су случајеви у којима су се манифестације ТД јавиле код пацијената који нису лечени од шизофреније. [ 22 ] ТД се чешће развија код старијих жена и пацијената са афективним поремећајима. Претпоставља се да је ТД узрокована повећањем броја допаминских рецептора у стријатуму, иако ГАБАергички и други неуротрансмитерски системи такође могу бити укључени у њену патогенезу. Тежина ПД варира, али је у већини случајева блага. У тешким случајевима, Паркинсонова болест може онеспособити пацијента и често је неповратна. [ 23 ]

Иако је предложен низ средстава и метода за лечење Паркинсонове болести (ПБ), не постоји универзално ефикасна терапија за ПБ. Сугерише се да витамин Е може имати умерен ефекат у овом стању. Најефикаснија мера за ПБ је смањење дозе неуролептика, али то није увек могуће. Стога, умерена или тешка ПБ може послужити као индикација за прелазак на клозапин или други атипични неуролептик. [ 24 ]

Неуролептички малигни синдром

Неуролептички малигни синдром (НМС) је ретка, животно угрожавајућа компликација неуролептичке терапије. Карактерише га ригидност мишића, хипертермија, аутономна дисфункција и промене менталног стања. НМС карактерише леукоцитоза и повећана активност серумске креатин фосфокиназе (ЦПК). [ 25 ] Ово стање може довести до рабдомиолизе и акутне бубрежне инсуфицијенције. Фактори ризика за НМС укључују инфекције, дехидрацију, физичку исцрпљеност, детињство или старост и брзе промене дозе неуролептика. Учесталост НМС-а је од 0,2% до 3,2%. [ 26 ]

Патогенеза овог синдрома није јасна, али се претпоставља да се развија као резултат прекомерне блокаде допаминских рецептора и смањене активности допаминергичког система. НМС треба разликовати од можданог удара, фебрилне кататоније и малигне хипертермије. [ 27 ]

Неуролептички малигни синдром је акутно хитно стање које захтева хитну хоспитализацију и терапију надокнаде течности. Сваки неуролептик који се тренутно примењује код пацијента треба прекинути. Агонисти допамина (нпр. бромокриптин), амантадин или мишићни релаксанти (нпр. дантролен) могу бити од помоћи у неким случајевима, али њихова ефикасност није систематски проучавана. Адекватна хидратација и симптоматска терапија су најважније у лечењу НМС-а. Након решавања епизоде НМС-а, неуролептици не треба поново узимати најмање две недеље. Након тога, може се прописати неуролептик мале јачине или лек нове генерације који ће мање вероватно изазвати екстрапирамидалне нежељене ефекте. [ 28 ] Дозу новопрописаног лека треба постепено повећавати, уз редовно праћење виталних знакова, броја белих крвних зрнаца и нивоа ЦПК у крви.

Токсичност типичних неуролептика

Типични неуролептици ретко изазивају компликације опасне по живот. Манифестације предозирања лековима зависе углавном од њихових антиадренергичких и антихолинергичких ефеката. Пошто неуролептици имају јак антиеметик, препоручљиво је испирање желуца да би се лек уклонио из организма, уместо прописивања еметика. Артеријска хипотензија је, по правилу, последица блокаде алфа1-адренергичких рецептора, треба је кориговати давањем допамина и норепинефрина. У случају срчане аритмије, индикован је лидокаин. Предозирање неуролептика са дуготрајним дејством захтева праћење рада срца током неколико дана. [ 29 ]

Лечење шизофреније клозапином

Клозапин је дибензодиазепин први пут синтетисан 1959. године. Појавио се на европском фармацеутском тржишту 1960-их и готово одмах је препознат као ефикаснији од типичних неуролептика. Али 1975. године, осам пацијената је умрло у Финској због инфективних компликација изазваних агранулоцитозом изазваном клозапином.

Као резултат тога, употреба клозапина је била ограничена и преписиван је само појединачним пацијентима за које други лекови нису били ефикасни. Успешна употреба клозапина код ове категорије пацијената подстакла је мултицентричну студију у Сједињеним Државама како би се утврдило да ли је клозапин ефикаснији од типичних неуролептика код пацијената отпорних на лечење. Након добијања позитивних резултата, клозапин је одобрен за употребу у Сједињеним Државама од стране ФДА (Агенције за храну и лекове) 1990. године. Лек је одобрен за употребу у случајевима отпорности позитивних симптома на типичне неуролептике или нетолеранције на њих. Клозапин је једини лек чија је предност у односу на типичне неуролептике код шизофреније отпорне на лечење чврсто доказана. Поред тога, ублажава манифестације непријатељства и агресије, тардивну дискинезију и смањује ризик од самоубиства.

Механизам деловања клозапина

Клозапин модулира активност бројних неуротрансмитерских система. Он је антагонист и D1 и D2 допаминских рецептора. Међутим, за разлику од типичних неуролептика, клозапин има највећи афинитет за ЕМ рецепторе, а његов афинитет за D1 рецепторе је већи него за D2 рецепторе. Поред тога, клозапин је снажан блокатор серотонинских рецептора, његов афинитет за 5-HT2a рецепторе је већи него за било коју врсту допаминских рецептора. Клозапин такође блокира серотонин 5-HT2Ca, 5-HT6 и 5-HT7 рецепторе, алфа1 и алфа2 адренергичке рецепторе, холинергичке рецепторе (и никотинске и мускаринске) и хистаминске (H1) рецепторе. [ 30 ]

Клозапин се разликује од типичних неуролептика по низу других својстава. Код лабораторијских животиња, клозапин не изазива каталепсију, не блокира стереотипије изазване апоморфином или амфетамином и не повећава нивое пролактина у серуму или осетљивост допаминских рецептора. Поред тога, клозапин блокира деполаризацију само А10 допаминских неурона, што је у складу са подацима добијеним приликом процене повећања експресије c-fos протеина изазваног клозапином. Клозапин повећава експресију c-fos (новог маркера ћелијске активности) у nucleus accumbens-у, вентралном стријатуму, предњем цингулату и медијалном префронталном кортексу. За разлику од клозапина, халоперидол активира експресију c-fos у структурама које инервишу допаминергички неурони који припадају А9 групи, као што је дорзални стријатум. Али до данас није јасно којим фармаколошким својствима клозапин дугује своју високу антипсихотичку активност.

Нежељени ефекти клозапина

Упркос високој ефикасности, клозапин се користи штедљиво због ризика од неких нежељених ефеката, иако је у многим аспектима овај лек безбеднији од других антипсихотика. У поређењу са типичним неуролептицима, клозапин веома ретко изазива ране или касне екстрапирамидалне компликације. Паркинсонизам или акатизија се ретко јављају са клозапином, а случајеви акутне дистоничне реакције уопште нису пријављени. Поред тога, чини се да клозапин не изазива тардивну дискинезију; иако је пријављено неколико таквих случајева, њихова веза са употребом клозапина остаје нејасна. Штавише, примећена је веза између широке употребе лека и смањења инциденце тардивне дискинезије. Клозапин се такође показао корисним у лечењу тардивне дистоније и тешке акатизије. Због ниског ризика од неуролептичког малигног синдрома, клозапин треба сматрати леком избора код пацијената који су претходно доживели ову компликацију. [ 31 ]

Међутим, приликом употребе клозапина могућ је низ озбиљних нежељених ефеката, од којих је најопаснији агранулоцитоза, која се јавља код 0,25-1,0% пацијената. Најчешће се развија током првих 4-18 недеља терапије, иако су описани случајеви њене појаве више од годину дана након почетка лечења. Агранулоцитоза се може развити брзо или постепено. Ова компликација је чешћа код старијих жена и особа које узимају друге лекове који могу сузбити хематопоезу. Механизам агранулоцитозе није познат, али се претпоставља да се развија као резултат директних токсичних ефеката, имунолошке реакције или комбинованог токсично-имунолошког механизма. Постоје непотврђени подаци о могућој вези између HLA хаплотипа и повећаног ризика од агранулоцитозе. [ 32 ] Поред тога, претпоставља се да метаболит клозапина норклозапин има токсични ефекат на ћелије коштане сржи. Према препорукама које је развила ФДА, неопходно је недељно праћење нивоа белих крвних зрнаца током примене лека. Ризик од агранулоцитозе је највећи током првих 6 месеци лечења, тако да ће ове препоруке можда требати ревидирати за дугорочнији третман. Пацијентима не треба истовремено давати лекове који сузбијају функцију коштане сржи, као што је карбамазепин. Ако број белих крвних зрнаца падне испод 2000/мм3 ⁽ а број гранулоцита испод 1000/мм3 ⁾, клозапин треба одмах прекинути, а пацијента хоспитализовати на одељењу за изолацију (да би се спречила инфекција). Током хоспитализације, број белих крвних зрнаца треба мерити најмање сваки други дан. Фактор стимулације гранулоцитних колонија филгастрим може се користити за побољшање регенерације гранулоцита. Пацијентима који развију агранулоцитозу не треба поново давати клозапин. Нема података који указују на повећан ризик од агранулоцитозе због утицаја других лекова код пацијената са овом компликацијом лечења клозапином.

Други важни нежељени ефекти који се могу јавити код клозапина укључују поспаност, хиперсаливацију и повећање телесне тежине, која је обично већ повишена до тренутка када се клозапин прописује због претходне антипсихотичке терапије. [ 33 ], [ 34 ] Други нежељени ефекти које треба поменути укључују тахикардију, ортостатску хипотензију и епилептичке нападе. Ризик од генерализованих нападаја код клозапина је релативно висок (до 10%); такође може изазвати миоклоничне и атонске пароксизме. Миоклонични трзаји често претходе развоју генерализованог напада. Вероватноћа електроенцефалографских (ЕЕГ) промена и нападаја зависи од дозе. Ризик се значајно повећава са дозама клозапина које прелазе 600 мг/дан. Развој нападаја није контраиндикација за даљу употребу клозапина, али захтева смањење дозе на половину последње дозе без напада. Поред тога, треба размотрити употребу антиепилептичких лекова као што је валпроинска киселина. Карбамазепин се не сме користити због ризика од агранулоцитозе.

Токсичност клозапина

Предозирање клозапином може изазвати депресију свести до развоја коме, као и симптоме повезане са холинолитичким дејством (тахикардија, делиријум), епилептичке нападе, респираторну депресију, екстрапирамидалне поремећаје. Узимање дозе веће од 2500 мг може довести до смрти.

Висока ефикасност клозапина са ниским ризиком од екстрапирамидалних поремећаја подстакла је развој нове генерације антипсихотичних лекова. Ови лекови су обдарени једним или више фармаколошких својстава - карактеристика клозапина - како би се добило подједнако ефикасно средство, чијом употребом би се минимизирао ризик од екстрапирамидалних поремећаја и агранулоцитозе. Иако су нови неуролептици надмашили клозапин по безбедности, до данас није било могуће створити лек који би био једнако ефикасан као клозапин (Conley, 1997). Клозапин и лекови нове генерације називају се атипичним, узимајући у обзир особености њиховог фармаколошког дејства и реткост екстрапирамидалних компликација. [ 35 ]

Манифестације предозирања клозапином

• Тешки екстрапирамидални поремећаји (укључујући дистонију и тешку ригидност мишића), поспаност
• Мидријаза, смањени дубоки тетивни рефлекси
• Тахикардија (неуролептици ниског потенцијала); артеријска хипотензија (блокада алфа-адренергичких рецептора у одсуству дејства на бета-адренергичке рецепторе)
• ЕЕП дифузни спори таласи мале амплитуде; епилептични напади (неуролептици ниског потенцијала)
• Продужење QT интервала; атипична вентрикуларна (torsades de pointes) тахикардија са секундарним блоком проводљивости или вентрикуларном фибрилацијом

Лечење шизофреније рисперидоном

Рисперидон се користи од 1994. године. Рисперидон је дериват бензизоксазола са високим афинитетом за 5-HT2a и допаминске D2 рецепторе и блокира серотонинске рецепторе у већој мери него допаминске рецепторе. Поред тога, рисперидон ефикасно блокира алфа1-адренергичке рецепторе и хистаминске H1 рецепторе, али је мање активан против алфа2-адренергичких рецептора. Лек нема значајан ефекат на допаминске D1 рецепторе и холинергичке рецепторе. Као и типични неуролептици, рисперидон блокира деполаризацију допаминских неурона који припадају и А9 и А10 групи, а у високим дозама изазива каталепсију и мишићну дистонију код експерименталних животиња. [ 36 ]

Ова фармаколошка својства рисперидона огледају се у спектру нежељених ефеката. Ризик од развоја паркинсонизма зависи од дозе - обично паркинсонски симптоми постају изражени при дози од најмање 10 мг/дан. Случајеви Паркинсонове болести и НМС-а су пријављени код лечења рисперидоном, али релативни ризик од Паркинсонове болести код овог лека (у поређењу са типичним неуролептицима) није јасно утврђен. Остали нежељени ефекти укључују мучнину, повраћање, агитацију, анксиозност, несаницу, поспаност, повећан ниво пролактина у серуму и повећање телесне тежине. Међутим, генерално, рисперидон се релативно добро подноси. [ 37 ]

Предозирање може изазвати поспаност, епилептичке нападе, продужење QT интервала и проширење QRS комплекса, артеријску хипотензију и екстрапирамидалне поремећаје. Описани су смртни случајеви изазвани предозирањем рисперидоном. [ 38 ]

Лечење оланзапином

Оланзапин се користи за лечење шизофреније од 1996. године. По свом спектру фармаколошког дејства, веома је близак клозапину - оланзапин ефикасно блокира допаминске (и D1 и D2), као и серотонинске (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) рецепторе, алфа1-адренергичке рецепторе, хистаминске (H1) и мускаринске (M1) рецепторе. Међутим, за разлику од клозапина, има релативно слаб ефекат на серотонинске рецепторе, као и на алфа2-адренергичке рецепторе и друге холинергичке рецепторе. Као и клозапин, рисперидон и други атипични неуролептици, оланзапин има већи афинитет за 5-HT2A рецепторе него за допаминске D2 рецепторе. Као и клозапин, блокира деполаризацију допаминергичких неурона А10 групе, али не и А9 групе. Каталепсија и дистонија код експерименталних животиња су узроковане само високим дозама лека. [ 39 ]

Због својих фармаколошких својстава, оланзапин, чак и када се користи у високим дозама, изазива екстрапирамидалне нежељене ефекте много ређе од типичних неуролептика. Поред тога, оланзапин практично нема утицаја на ниво пролактина у крви и очигледно не изазива никакве нежељене ефекте из кардиоваскуларног система, укључујући тахикардију. Међутим, оланзапин може изазвати поспаност, вртоглавицу, сува уста, затвор и умерено повећање телесне тежине. [ 40 ]

Предозирање може довести до седације, токсичних антихолинергичких ефеката (укључујући тахикардију и делиријум), епилептичних нападаја, артеријске хипотензије и екстрапирамидалних поремећаја. Тренутно нема довољно података за процену ризика од смрти услед предозирања. [ 41 ]

Лечење кветиапином

Кветиапин слабо блокира допаминске D1 и D2 рецепторе, као и серотонинске 5-HT2a и 5-HT1c рецепторе, али је његов афинитет за 5-HT2a рецепторе већи него за допаминске D2 рецепторе. Поред тога, способан је да блокира алфа1 и алфа2 адренергичке рецепторе, али не показује антихолинергичка својства. Кветиапин не доводи до активације c-fos у дорзалном стријатуму и, у терапијским дозама, не изазива каталепсију и дистонију код експерименталних животиња. [ 42 ] Значајни екстрапирамидални поремећаји, укључујући акатизију, не јављају се приликом примене кветиапина. Међутим, може изазвати поспаност, главобољу, пролазно повећање јетрених трансаминаза и повећање телесне тежине. Кветиапин не изазива повећање нивоа пролактина у плазми. [ 43 ], [ 44 ]

Лечење зипрасидоном

Зипрасидон има јединствен профил фармаколошког дејства. Као снажан антагонист 5-HT2a и допамин D2 рецептора, зипрасидон је такође активни инхибитор поновног преузимања серотонина и норепинефрина. Иако зипрасидон блокира деполаризацију не само А9 већ и А10 допаминергичких неурона, код експерименталних животиња у високим дозама је способан да изазове само каталепсију. Нису примећени екстрапирамидални нежељени ефекти при примени зипрасидона. [ 45 ]

Тренутно постоји низ нових антипсихотика у раној фази развоја. Лекови следеће генерације могу имати другачији механизам деловања (на пример, могу бити парцијални агонисти глицинског региона NMDA рецепторског комплекса) и могу бити у стању да утичу на различите манифестације шизофреније, укључујући негативне симптоме. [ 46 ], [ 47 ]

Лечење прве психотичне епизоде

Мета-анализа из 2010. године открила је да су стопе рецидива ниже код пацијената који узимају антипсихотике друге генерације него код оних који узимају антипсихотике прве генерације. Код пацијената који доживе прву психотичну епизоду или који нису лечени дуже од годину дана, препоручљиво је започети терапију антипсихотиком нове генерације. Тренутно, лекови избора укључују рисперидон, кветиапин и сертиндол. Ажурирање PORT (Patients' Outcomes Study Group) из 2009. године препоручило је антипсихотике прве генерације у дози еквивалентној хлорпромазину 300–500 мг/дан за прву епизоду и почетну дозу антипсихотика друге генерације једнаку половини доње границе распона доза потребног за пацијенте са историјом вишеструких епизода. Као главни изузетак, примећено је да ће дозу кветиапина можда требати повећати на 400–500 мг/дан. [ 48 ] Препоручује се прописивање рисперидона у дози од 1-4 мг једном дневно (пред спавање), са максималном дозом од 6 мг/дан. Лечење оланзапином треба започети дозом од 10 мг једном дневно (пред спавање), а затим повећати на 20-25 мг/дан током недељу дана ако је потребно. Сертиндол се почетно прописује у дози од 12 мг једном дневно, а затим се повећава на 20-24 мг (све дозе се узимају једном пред спавање). Лечење кветиапином се започиње дозом од 75 мг, а затим се повећава на 150-300 мг два пута дневно (дневна доза је 300-600 мг/дан). На основу доступних резултата истраживања, оланзапин се не препоручује као терапија прве линије код адолесцената са дијагнозом шизофреније због ризика од повећања телесне тежине и дијабетеса. [ 49 ]

Почетна фаза лечења траје три недеље. Уколико постоји добар одговор на лечење и нема компликација, лек се наставља у ефикасној дози током 6-12 месеци. [ 50 ] У овој фази треба проценити потребу за даљом антипсихотичном терапијом. Током овог времена, дијагноза се може разјаснити код новонасталих случајева. Код хроничне шизофреније, највероватније ће бити потребна дуготрајна терапија одржавања.

Ако је пацијенту претходно прописан типични неуролептик који је био ефикасан и добро подношљив, онда треба поново почети са узимањем овог лека. Од типичних неуролептика, најчешће се користе халоперидол (5-15 мг/дан) и флуфеназин (4-15 мг/дан); у назначеним дозама, они обично не изазивају озбиљне нежељене ефекте. Пацијентима којима су претходно помогли лекови са слабијим антипсихотичним дејством (на пример, перфеназин или хлорпромазин) могу се поново прописати исти лекови. Због високог ризика од екстрапирамидалних нежељених ефеката, типични неуролептици се тренутно не сматрају лековима првог избора код пацијената са новодијагностикованом шизофренијом. [ 51 ]

Алгоритми лечења не помињу електроконвулзивну терапију (ЕКТ) у првој епизоди. Међутим, она се може размотрити као опција лечења, посебно код пацијената који су у ризику од повређивања себе или других. ЕКТ се чешће користи код пацијената са „психотом прве епизоде“, што укључује могућу психотичну манију, него код пацијената са шизофренијом прве епизоде.[ 52 ]

Лечење агитације и несанице

Пацијенти често постају узнемирени и непријатељски настројени одмах након хоспитализације. Узнемиреност се обично може смањити смештањем пацијента у мирно, контролисано окружење. Поред тога, лоразепам (0,5-2 мг), који има анксиолитичко и хипнотичко дејство, може се прописати за смиривање пацијента. [ 53 ] Лоразепам се обично користи кратко време, неопходно за нормализацију понашања пацијента. Већина пацијената повољно реагује на мирно и умерено окружење; лоразепам је потребан само 1-2 дана. Ако су краткотрајно делујући бензодиазепини контраиндиковани, неуролептици се користе у релативно високим дозама за сузбијање узнемирености, као што су халоперидол (1-5 мг орално или 1-2 мг интрамускуларно) или дроперидол (1-2 мг интрамускуларно). Ове лекове треба сматрати резервним лековима због могућности развоја екстрапирамидалних поремећаја, укључујући дистонију. Дроперидол треба примењивати само када постоје услови за хитну корекцију могуће кардиоваскуларне дисфункције, јер овај лек, иако ретко, може изазвати колапс опасан по живот. Као и лоразепам, ови лекови се прописују на ограничен период (првих 1-2 дана хоспитализације).

Друга компликација акутне психотичне епизоде која често захтева корекцију је поремећај сна. Лек избора у овом случају су такође бензодиазепини (нпр. лоразепам). Ако су контраиндиковани, онда се дифенхидрамин или хлорал хидрат могу користити као таблета за спавање. Употреба таблета за спавање такође треба да буде временски ограничена, јер се нормализација сна обично јавља у року од 1-2 недеље након почетка акутне психотичне епизоде. [ 54 ], [ 55 ]

Лечење екстрапирамидалних поремећаја

Екстрапирамидални поремећаји су једна од најозбиљнијих компликација неуролептичке терапије. Могу се манифестовати симптомима паркинсонизма, акатизије и дистоније, који се јављају брзо или постепено. [ 56 ] Приликом употребе неуролептика нове генерације, вероватноћа развоја паркинсонизма изазваног лековима је сведена на минимум. Међутим, само клозапин, као ефикасан антипсихотик, готово никада не изазива паркинсонизам. Ипак, због ризика од агранулоцитозе, не препоручује се његова употреба као лека првог избора. Други атипични неуролептици (рисперидон, оланзапин, сертиндол и кветиапин), иако ређе изазивају екстрапирамидалне поремећаје од типичних неуролептика, и даље могу изазвати паркинсонизам, посебно у високим дозама. Стога је при употреби ових лекова важно не прекорачити уобичајено препоручене дозе и редовно пратити стање пацијената.

Једна од најважнијих предности атипичних неуролептика јесте то што се симптоми паркинсонизма изазваног лековима могу елиминисати смањењем дозе лека без жртвовања антипсихотичног ефекта. [ 57 ] Ако све већи симптоми паркинсонизма значајно ограничавају живот пацијента, онда треба прописати брзоделујуће антипаркинсонске лекове, као што су дифенхидрамин или бензотропин, да би се они исправили. Њихова употреба такође смањује вероватноћу развоја акутне дистоничне реакције. Међутим, главни метод исправљања симптома паркинсонизма код пацијента који узима атипични неуролептик је смањење дозе лека, а антипаркинсонски лек се прописује само ограничено време. [ 58 ]

Паркинсонизам који се развија током узимања типичних неуролептика је обично израженији и упорнији. Главни метод његове корекције је такође смањење дозе неуролептика, што у већини случајева доноси жељени ефекат. Антипаркинсонски лек може бити користан, али, ако је могуће, треба га користити само у акутним ситуацијама. Ако се паркинсонизам или неки други екстрапирамидални нежељени ефекат развије током дужег узимања типичног неуролептика и не смањује се када се његова доза смањи, онда треба узети атипични неуролептик. [ 59 ] Ако се перзистентни паркинсонизам развије током узимања атипичног неуролептика, онда треба узети други лек из исте групе. Ако су ове мере неефикасне, може се прописати клозапин.

Лечење акатизије

Акатизија се може комбиновати са другим екстрапирамидалним синдромима. Акатизију изазивају и атипични и типични неуролептици. Ова компликација се коригује смањењем дозе неуролептика и додатним прописивањем бета-блокатора. У неким случајевима је потребно променити лек неуролептиком друге класе. Клозапин може смањити акатизију која је отпорна на друге методе лечења.

• Препорука (Ниво Д) Да би се смањио ризик од развоја акутне акатизије, лекари треба да избегавају брзо повећање дозе антипсихотичних лекова.
• Препорука (Ниво Д) Клиничари треба да размотре смањење дозе код пацијената са перзистентном акатизијом који примају стабилну дозу антипсихотичних лекова, с обзиром на потенцијални ризик од клиничког погоршања менталног поремећаја.
• Препорука (Ниво Д) Приликом разматрања ризика и користи од употребе комбинованих антипсихотика код пацијента, лекари треба да узму у обзир повећан ризик од акатизије и недостатак доказа о клиничкој ефикасности ове стратегије.
• Препорука: (Ниво D) Ако се прописује полифармација антипсихотика и примећује се перзистентна, клинички значајна акатизија, лекари треба да покушају да постигну моноантипсихотичку терапију постепеним смањењем и прекидом дозе једног од антипсихотика или преласком на други антипсихотик ако се то може постићи без клиничког погоршања.[ 60 ]

Одржавајућа терапија шизофреније

Већина актуелних смерница за прву епизоду психозе препоручује наставак узимања антипсихотичних лекова током одређеног временског периода након ремисије прве епизоде психозе како би се спречио рецидив, на пример, Аустралијске клиничке смернице за рану психозу наводе да се антипсихотично лечење може наставити 12 месеци или дуже, а смернице Националног института за здравље и изврсност у нези „Психоза одраслих и шизофренија: Лечење и лечење“ наводе: „Обавестите пацијента да постоји висок ризик од рецидива ако престане да узима лекове у наредних 1-2 године.“ [ 61 ] Када се симптоми повуку и пацијент се стабилизује, даје се дугорочна терапија одржавања како би се спречило погоршање или рецидив симптома. Лечење у овој фази се обично пружа амбулантно, па је важно минимизирати нежељене ефекте и осигурати придржавање препорука за лечење. Квалитет живота и исплативост су од посебног значаја током ове фазе лечења. Постизање ових циљева могуће је само уз ефикасну психосоцијалну рехабилитацију у комбинацији са фармакотерапијом. [ 62 ]

Дуготрајна антипсихотична терапија је одавно препозната као најоптималнији приступ лечењу већине пацијената са шизофренијом. Контролисане студије показују да се егзацербације јављају три пута ређе код неуролептика него код плацеба. Високе дозе неуролептика (еквивалентно 600-1200 мг хлорпромазина) се користе за терапију одржавања већ дуги низ година. На позадини овог приступа, учесталост рецидива и рехоспитализација 1960-их и 80-их се смањила, али је остала прилично значајна. Урађени су покушаји да се повећа ефикасност лечења прописивањем веома високих доза. Међутим, контролисане студије нису показале предности ове тактике. Поред тога, приликом прописивања високих доза, учесталост тардивне дискинезије се повећала, а спремност пацијената на сарадњу (усаглашеност) се смањила. [ 63 ]

Ради побољшања усаглашености, уведене су депо формулације флуфеназина и халоперидола са продуженим депо дејством у којима је активна супстанца везана за липид деканоат. Формулације се примењују интрамускуларно. Једна ињекција обезбеђује стабилне нивое лека у крви током 4 недеље. У клиничким испитивањима, депо формулације су пружиле већу стопу превенције рецидива него орални агенси (Davis et al., 1993). Као резултат тога, многи стручњаци сматрају да се депо формулације недовољно користе у Сједињеним Државама. [ 64 ]

Утврђено је да ако доза неуролептика пређе вредност еквивалентну 375 мг хлорпромазина, ефикасност терапије одржавања се не повећава. Истовремено, код око половине пацијената, минимална ефикасна доза је еквивалентна око 50-150 мг хлорпромазина. Према савременим препорукама, стандардна доза одржавања треба да буде еквивалентна 300-600 мг хлорпромазина.

У последњој деценији тестиране су различите методе за промену односа ризика и ефикасности терапије одржавања у повољнијем смеру. Испоставило се да је уз значајно смањење дозе одржавања могуће смањити ризик од нежељених ефеката, повећати усклађеност са лечењем и истовремено одржати терапијски ефекат за већину параметара. Резултати ових студија изазвали су велико интересовање и довели до промена у пракси лечења. Уз дуготрајну употребу неуролептика у дози од 10% стандарда, учесталост егзацербација се повећавала, али је степен социјалне адаптације пацијента био већи, а ризик од нежељених ефеката мањи. Приликом прописивања дозе од 20% стандарда, учесталост егзацербација је такође била већа, али су биле мање изражене. Штавише, ове егзацербације су се могле лечити амбулантно, додатно прописивањем оралне примене лека. Истовремено, смањене су и друге манифестације болести, укључујући негативне симптоме.

Слични резултати су добијени када пацијенти нису примали терапију одржавања, а интензивна антипсихотична терапија је започета тек при првим симптомима рецидива. Међутим, ова шема се показала оптерећујућом и за пацијенте и за психијатре, а њени резултати генерално нису били толико убедљиви као код терапије одржавања ниским дозама. Једна студија која је директно упоредила ефикасност стандардне и терапије одржавања ниским дозама са терапијом која је примењена само на почетку симптома показала је да је уз континуирану употребу ниске дозе укупна доза лека (током периода истраживања) била нижа, а учесталост рецидива психотичних симптома нижа него код лечења само егзацербација. Међутим, обе ове шеме су смањиле утицај антипсихотика на пацијента и тежину негативних симптома у поређењу са терапијом одржавања стандардним дозама. Међутим, до краја двогодишњег периода истраживања, стопа рецидива у алтернативним групама лечења била је већа него код пацијената који су примали терапију одржавања стандардним дозама, али није било значајних разлика у тежини психотичних симптома.

Достављени подаци нам омогућавају да формулишемо следеће препоруке.

1. За већину пацијената, дуготрајна терапија одржавања константним дозама неуролептика је оптимална.
2. Дозе типичних неуролептика требало би да буду знатно ниже од оних које су се раније користиле (600-1000 мг хлорпромазина). Тренутно је уобичајено користити дозе од 200-400 мг, а код многих пацијената су ефикасне дозе од 150-300 мг (у еквиваленту хлорпромазина).
3. Депо препарати побољшавају усклађеност пацијената који пристају на ову врсту лечења. Највеће искуство са терапијом одржавања ниским дозама добијено је употребом депо препарата. Уколико је могуће редовно праћење пацијената, примењује се 12,5 мг флуфеназин деканоата једном на 2-3 недеље, а 25-50 мг халоперидол деканоата - једном на 4 недеље, респеридон (конста), 25-75 мг - једном на 2 недеље. Ове дозе пружају неопходан ефекат код већине пацијената. У случају периодичног погоршања психозе, може се орално прописати додатни неуролептик током неколико недеља.
4. Код пацијената који одбијају дуготрајну употребу неуролептика, као и код дуготрајне ремисије након једне психотичне епизоде, терапија се спроводи само током егзацербације.
5. Упорни нежељени ефекти су индикација за смањење дозе.
6. Појава првих симптома тардивне дискинезије је индикација за прекид терапије одржавања (уз наставак примене неуролептика само у случају погоршања психозе), значајно смањење дозе неуролептика или његову замену клозапином.

Ове препоруке могу бити ревидиране након што буду доступни резултати студија терапије одржавања неуролептицима нове генерације. Већ постоје информације о већој ефикасности клозапина у спречавању егзацербација код хроничних пацијената отпорних на типичне неуролептике. Релативни ризик од екстрапирамидалних нежељених ефеката нам омогућава да очекујемо да ће пацијенти боље пратити препоруке лекара, а то ће повећати ефикасност лечења. Међутим, што се тиче неуролептика нове генерације, још увек није јасно да ли смањење њихове дозе омогућава оптимизацију односа ризика и ефикасности. С друге стране, важно је упоредити резултате терапије одржавања са атипичним неуролептицима и ниским дозама типичних неуролептика. Лечење рисперидоном у дози од 4 мг/дан имаће несумњиве предности у односу на прописивање халоперидола у дози од 15-20 мг/дан. Али остаје нејасно да ли би се ове предности одржале ако би се поређење извршило са халоперидолом у дози од 4-6 мг/дан или флуфеназин деканоатом у дози од 12,5 мг једном у три недеље. Избор лека несумњиво укључује и однос цене и ефикасности.

Отпорност на лечење код шизофреније

Шизофренија отпорна на лечење, перзистирање позитивних симптома упркос ≥2 студије адекватне дозе и трајања антипсихотичке терапије са документованим придржавањем терапије, представља озбиљан клинички проблем са хетерогеним манифестацијама. Делимичан или неадекватан одговор на лечење један је од најтежих проблема у фармакотерапији шизофреније. У прошлости се отпорност на лечење превазилазила варирањем дозе лека или прописивањем додатних средстава као што су литијум, антиконвулзиви или бензодиазепини. Појавом клозапина, неуролептици новије генерације су се шире користили у лечењу таквих пацијената. То је због чињенице да су атипични неуролептици ефикаснији или изазивају знатно мање нежељених ефеката од традиционалних лекова.

Отпорност на лечење се схвата као перзистирање психотичних симптома (искривљена перцепција стварности и дезорганизовано понашање) и повезаних поремећаја, упркос адекватној фармакотерапији. [ 65 ]

Типични неуролептици

Типични неуролептици су дуго били лекови избора за лечење шизофреније. Сматрају се еквивалентним по ефикасности. Само једна од више од 100 упоредних студија пронашла је разлике у ефикасности. У контролисаним студијама, мање од 5% пацијената отпорних на један од типичних неуролептика успело је да постигне успех заменом другим традиционалним леком. Избор лека је углавном био вођен жељом да се смањи ризик од нежељених ефеката и да се може мењати доза. Агенси високе потенције као што су халоперидол и флуфеназин чешће изазивају екстрапирамидалне нежељене ефекте, али мање вероватно изазивају поспаност и ортостатску хипотензију него агенси ниске потенције као што су хлорпромазин и тиоридазин. Халоперидол и флуфеназин су једини неуролептици доступни као депо препарати за парентералну примену. Они побољшавају усклађеност и понекад постижу израженији ефекат. [ 66 ]

Избор неуролептика за одређеног пацијента зависи од ефикасности и подношљивости лекова који су му раније прописани. У одсуству клиничког побољшања након три недеље лечења, потребно је проверити да ли пацијент придржава прописаног режима лечења мерењем нивоа лека у крви. Ако пацијент савесно узима лек, онда је у одсуству приметног побољшања након 4-8 недеља потребно размотрити промену лека.

Атипични антипсихотици

Када су типични неуролептици неефикасни, атипични неуролептици постају лекови избора. Из ове групе, најчешће се користе четири лека: клозапин, рисперидон, оланзапин и кветиапин. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Клозапин

Препоручује се за употребу када типични неуролептици не успеју да постигну жељени ефекат, било због ниске ефикасности лека или тешких нежељених ефеката. Клозапин остаје једини лек чија се способност да превазиђе отпорност на лечење код шизофреније, утврђена према строгим критеријумима, сматра доказаном.

Упркос значајној клиничкој ефикасности клозапина, његова употреба не побољшава социјалну адаптацију и не смањује трошкове неге пацијената код свих, посебно у првој години терапије. Ово се делимично може објаснити чињеницом да се клозапин обично прописује пацијентима које је тешко лечити и који дуго проводе у психијатријским болницама. Поред тога, користи га ограничен број психијатара који су навикли да раде са њим. Друге студије показују да је дуготрајно лечење клозапином исплативо.

Оптимална стратегија за употребу клозапина је постепено повећање дозе. Ефекат се може очекивати са дозом од 200-600 мг/дан. Само ако се лек добро подноси, доза се може повећати изнад 600 мг/дан. Не препоручује се повећање дозе клозапина ако се појаве миоклонични трзаји, који могу послужити као претече епилептичних напада. Код пацијената који реагују на клозапин, побољшање се обично јавља у року од 8 недеља након достизања оптималне дозе.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Рисперидон

Рисперидон ефикасно сузбија позитивне симптоме шизофреније. Поред тога, када се лек прописује у дози до 6 мг/дан, ризик од развоја екстрапирамидалних поремећаја није већи него код плацеба. Међутим, у дози од 10 мг/дан и више, лек изазива екстрапирамидалне поремећаје, а овај нежељени ефекат зависи од дозе. Стога, ниске и високе дозе рисперидона могу имати различите клиничке ефекте. Нема доказа да су високе дозе рисперидона (8 мг/дан и више) ефикасније, па се за већину пацијената доза од 2 до 6 мг/дан сматра оптималном.

Иако постоје докази да је рисперидон ефикаснији од халоперидола, остаје питање да ли је супериорнији у односу на конвенционалне антипсихотике код шизофреније отпорне на лечење, дефинисане према јасним критеријумима. Иако је било извештаја о случајевима рисперидона који побољшавају стање пацијената који су претходно били отпорни на лечење, ове студије су биле отвореног типа или ретроспективне и нису биле контролисане.

Једна таква студија је показала да је рисперидон једнако ефикасан као клозапин у лечењу хроничног бола. Међутим, студија није стратификовала пацијенте на основу њихове отпорности на терапију, а студија није била довољно велика да би се правилно упоредила ефикасност ова два лека.

Добро је познато да је рисперидон неефикасан код пацијената отпорних на клозапин. Међутим, постоје извештаји о његовој способности да побољша квалитет живота и смањи дужину хоспитализације код пацијената отпорних на лечење. Пошто је рисперидон значајно безбеднији од клозапина и боље се подноси од типичних антипсихотика, рисперидон се препоручује пацијентима отпорним на лечење пре преласка на клозапин.

Оланзапин

Сличан је клозапину по свом фармаколошком дејству и ефикасан је код шизофреније која се може лечити неуролептицима. Ређе изазива екстрапирамидалне поремећаје од типичних неуролептика, а акатизија се јавља са истом учесталошћу током лечења леком као и са плацебом. У отвореном клиничком испитивању, оланзапин је био ефикасан код неких пацијената који су били значајно отпорни на антипсихотичку терапију. Међутим, овај резултат није могао бити потврђен у двоструко слепој студији; примећено је само смањење анксиозности и депресије. У најефикаснијој дози (15-25 мг/дан), оланзапин се значајно боље подноси од хлорпромазина. Оланзапин се може прописивати пацијентима отпорним на типичне неуролептике, али је мало вероватно да ће значајно побољшати стање пацијената отпорних на рисперидон.

Кветиапин

Има већи афинитет за серотонин (5-HT1A) него за допаминске рецепторе. То је неуролептик са релативно ниском активношћу. Највећи ефекат има у дози од 300-450 мг/дан, као и клозапин. Лек је безбеднији од типичних неуролептика, а вероватноћа развоја екстрапирамидалних поремећаја (укључујући акатизију) при његовој употреби није већа него код плацеба.

При лечењу пацијената отпорних на терапију, треба имати на уму следеће тачке.

1. Отпорност на терапију одређена је присуством перзистентних психотичних поремећаја или других психопатолошких манифестација које је тешко лечити.
2. Отпорност на лечење је спектар стања, а пацијенти који су потпуно отпорни (рефракторни) на лечење чине најтежи део овог спектра.
3. Клозапин је најефикаснији антипсихотични лек код пацијената отпорних на лечење.
4. Иако су антипсихотици нове генерације безбеднији од клозапина и типичних антипсихотика, њихова ефикасност код пацијената отпорних на лечење није дефинитивно утврђена.

Лечење шизофреније алтернативним методама

Ако традиционално лечење шизофреније није успешно, треба је лечити алтернативним терапијама. То укључује адјувантне лекове, резерпин и електроконвулзивну терапију (ЕКТ). Пошто се ефикасност ових метода не може сматрати доказаном, могу се користити само у одређеним ситуацијама.

Препарати литијума

Додавање литијума омогућава неким пацијентима са шизофренијом да превазиђу отпорност на лечење. Четворонедељни пробни курс је довољан да се процени ефикасност литијума. Иако је литијум ефикаснији код пацијената са афективним поремећајима, његова употреба такође даје позитивне резултате код других категорија пацијената. Према неким подацима, литијум смањује непријатељство код отпорних пацијената и може бити посебно користан у случајевима агитације. [ 82 ]

Иако су студије литијума (као адјуванса) код пацијената са шизофренијом отпорном на лечење показале позитивне резултате, оне су спроведене на малим групама пацијената. Стога се ефикасност литијума не може сматрати доказаном. Потребан је опрез при употреби литијума у комбинацији са типичним неуролептиком или клозапином због ризика од делиријума и енцефалопатије.

Антиконвулзиви

Карбамазепин и валпроинска киселина су ефикасни код биполарног афективног поремећаја са психотичним манифестацијама. Међутим, често се користе као адјуванс код шизофреније. Неколико контролисаних студија показало је несумњиву ефикасност карбамазепина као адјуванса код пацијената са шизофренијом, али ове студије су обухватиле мали број пацијената. Позитивне промене су углавном биле умерене и више су се односиле на области као што су понашање и социјална адаптација. Карбамазепин не може послужити као алтернатива неуролептицима, јер није у стању да спречи рецидиве шизофреније.

Карбамазепин треба користити са опрезом јер може изазвати дезоријентацију, атаксију и агранулоцитозу. Поред тога, карбамазепин може смањити концентрацију халоперидола у крви за приближно 50%. Због ризика од токсичног хепатитиса, опрез је потребан и при прописивању валпроинске киселине.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Бензодиазепини

Постоји неколико извештаја о употреби бензодиазепина као адјуванса код шизофреније отпорне на лечење. Резултати су помешани: неке двоструко слепе студије су показале позитиван ефекат бензодиазепина, док су друге показале да је њихова употреба неефикасна. Пошто су раздражљивост и анксиозност честе код пацијената са шизофренијом, није изненађујуће што се бензодиазепини често прописују њима. Међутим, треба бити опрезан приликом прописивања ових лекова, јер њихова употреба може подразумевати упорну поспаност, умор, атаксију, зависност од лекова и дезинхибицију у понашању. Поред тога, бензодиазепини могу појачати токсични ефекат клозапина. Анксиолитици код шизофреније се користе углавном за ублажавање агитације или лечење продромалних симптома (раних симптома рецидива) код пацијената који одбијају да узимају неуролептике.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Антидепресиви

Многи пацијенти са шизофренијом доживљавају депресију током акутне епизоде и често су деморалисани током хроничне фазе. Неуролептици могу погоршати депресивне симптоме. У прошлости су антидепресиви ретко коришћени код шизофреније из страха да би могли да изазову психозу. Ово је вероватно мало вероватно. Генерално, антидепресиви су само умерено ефикасни код већине пацијената са шизофренијом и не преокрену деморализацију. Међутим, пацијентима са перзистентном депресијом или депресивном епизодом која се јавља одвојено од психотичних поремећаја треба давати антидепресиве у најнижој ефикасној дози. Показало се да клозапин позитивно делује на депресивно расположење и смањује ризик од самоубиства.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [98], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Други третмани за шизофренију

Иако је неколико студија последњих година показало корисне ефекте бета-блокатора и резерпина код шизофреније отпорне на лечење, није било контролисаних испитивања ових лекова користећи тренутне дијагностичке критеријуме. Стога, постоји мало доказа да је дуготрајна терапија било којим од ових лекова ефикасна.

Такође, не постоје контролисана испитивања ЕКТ-а код шизофреније отпорне на лечење. Пре увођења клозапина, неколико студија ЕКТ-а показало је да може бити ефикасан код пацијената отпорних на лекове, иако је ефекат био већи код пацијената са краћом историјом болести. Две отворене студије су показале да ЕКТ може имати извесну корист код пацијената отпорних на клозапин. Међутим, трајност ефекта и дугорочна ефикасност ЕКТ-а нису пријављене.

Да би се повећала ефикасност терапије антипсихотичним лековима, треба се придржавати следећих принципа.

1. Прецизна дефиниција терапијске мете - симптома на чије ће исправљање бити усмерен третман. Неуролептици су ефикаснији у лечењу позитивних симптома шизофреније, који укључују халуцинације, заблуде, поремећаје мишљења и непримерено понашање. Лекови нове генерације могу утицати и на негативне симптоме, као што су социјална изолација, повлачење и притупљивање афекта, посебно ако су узроковани типичним неуролептицима. Клозапин је посебно ефикасан у лечењу непријатељски настројених, агресивних пацијената са психозом. Избор терапијске мете омогућава прецизнију процену ефикасности лека.
2. Ефикасност неуролептика може се проценити тек након што је прописан у оптималним дозама током довољно дугог временског периода. Ово правило је посебно важно поштовати пре укључивања помоћних лекова у режим лечења. У супротном, накнадно могу настати непремостиве тешкоће у одабиру оптималне терапије. Типични неуролептици се често прописују у превисокој дози, што негативно утиче на ефикасност лечења (чак и код акутне психозе) због нежељених ефеката и ниске сарадње пацијената.
3. Треба имати на уму да узрок очигледне отпорности на лечење може бити лоша толеранција лекова, непридржавање режима лечења (непридржавање прописа). Неадекватна социјална подршка или недостатак психосоцијалне помоћи могу створити привид отпорности на лечење. Стога, пре него што се одређени лек препозна као неефикасан, ове факторе треба искључити. Иако терапијски распон доза за већину неуролептика није прецизно утврђен, мерење концентрације лека у крви може бити корисно, јер помаже у провери да ли пацијент редовно узима лек.
4. Неопходно је прецизно проценити ефикасност монотерапије одређеним леком пре него што се пређе на комбинацију лекова. Лекар често покушава (понекад под спољашњим притиском) да одабере третман који би пацијента брзо ослободио свих његових психопатолошких манифестација. Али треба имати на уму да способност појачавања ефикасности неуролептичке терапије није доказана ни за једно од помоћних средстава. Непријатељство, раздражљивост, несаница, изолација могу бити последица психозе и могу се повући само на позадини успешне антипсихотичке терапије.
5. Избор лека се врши узимајући у обзир ризик од екстрапирамидалних нежељених ефеката. Неуролептици нове генерације су ефикасни у дозама које не изазивају екстрапирамидалне компликације код већине пацијената. Ово омогућава избегавање перзистентних нежељених ефеката који су узрок ниске ефикасности лечења.
6. Важно је одржати позитиван терапеутски став. Сваке године избор антипсихотичних лекова постаје све шири. Потребно је одржавати уверење пацијента да ће се чак и код најтеже менталне болести пронаћи ефикасан третман.
7. Неопходно је посветити максималну пажњу социо-психолошким факторима, заштити пацијента од стреса, подстаћи адекватно разумевање природе болести од стране пацијента и његове породице - то значајно повећава ефикасност лечења.

Атипични антипсихотици имају другачији механизам деловања од типичних лекова, тако да лекари треба максимално да искористе специфичне карактеристике деловања различитих група лекова када покушавају да помогну пацијентима који су отпорни на терапију. Клозапин је тренутно једини лек који може да превазиђе терапијску отпорност. Ефикасност других лекова нове генерације у лечењу шизофреније отпорне на терапију треба да се утврди у добро осмишљеним, двоструко слепим студијама са строгим критеријумима за селекцију пацијената.

Уклањање негативних симптома шизофреније

Иако се већина случајева отпорности на лечење фокусира на перзистирање позитивних симптома, све је веће признање важности проблема повезаних са перзистирањем негативних симптома. Клозапин и други антипсихотици нове генерације (рисперидон, оланзапин, кветиапин) показали су се ефикаснијим у смањењу негативних симптома од конвенционалних антипсихотика у двоструко слепим студијама. Међутим, остаје нејасно да ли ови лекови делују директно на примарне негативне симптоме шизофреније или је овај ефекат последица ублажавања других симптома.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Лечење коморбидних стања

Депресија

Многи пацијенти са шизофренијом који се лече типичним антипсихотицима развијају перзистентне симптоме депресије након погоршања. У овим случајевима, потребно је покушати идентификовати екстрапирамидалне нежељене ефекте код пацијента, проценити тежину негативних симптома и ефикасност лечења. Ако се ови узроци депресивног расположења искључе, онда се дијагностикује „постпсихотична депресија“ и прописују антидепресиви. Лекови избора у овим случајевима су селективни инхибитори поновног преузимања серотонина (ССРИ), јер су, за разлику од трицикличних антидепресива, лишени холинолитичког дејства, што може отежати опоравак и негу пацијента. Поред тога, код предозирања ССРИ, ризик од смртног исхода је мањи него код традиционалних антидепресива.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Зависност

Многи пацијенти са дуготрајном шизофренијом или психозама сличним шизофренији развијају зависност од дрога. Ове пацијенте треба брзо препознати и лечити. Програм од 12 корака је ефикасан за многе од њих. Важно га је комбиновати са антипсихотичним лековима који помажу у одржавању ремисије код пацијената. Пошто злоупотреба дрога повећава ризик од развоја тардивне дискинезије, овим пацијентима треба прописати атипичне неуролептике кад год је то могуће.

[ 111 ], [ 112 ]

Психогена полидипсија

Пацијенти са хроничним психозама често пате од психогене полидипсије. Чини се да овај поремећај настаје секундарно због дисфункције механизама мозга за сузбијање жеђи и често је отпоран на бихејвиоралну терапију. Психогена полидипсија је потенцијално опасна компликација, јер може довести до бубрежне и срчане дисфункције. У овом случају, лек избора је неуролептик са минималним антихолинергичким дејством, као што су рисперидон или сертиндол. Ако је ово неефикасно, може се прописати клозапин, који може бити користан код хроничне психогене полидипсије, смањујући психотичне симптоме с једне стране и потрошњу воде с друге стране.

Непоштовање лекарских упутстава од стране пацијента (непоштовање упутстава пацијента)

Пацијенти који дуго пате од шизофреније и шизофренији сличних психоза могу имати потешкоћа у праћењу лекарских упутстава. Пошто многи од њих нису у стању да адекватно процене своје стање, често временом престају да се придржавају лекарских упутстава. Разлози за непоштовање упутстава могу бити нежељени ефекти и одсуство очигледног ефекта лечења за пацијента. Уколико постоји сумња да је пацијент престао да се придржава режима лечења, неопходно га је подвргнути темељном прегледу како би се откриле чак и минималне манифестације екстрапирамидалних поремећаја и акатизије. Често ови симптоми, једва приметни током прегледа, могу значајно пореметити пацијента. Њихова активна терапија значајно повећава усаглашеност. Да би се избегао развој екстрапирамидалних поремећаја, може бити потребно пажљиво прилагођавање дозе неуролептика, што омогућава одржавање антипсихотичног ефекта, али минимизирање нежељених ефеката. Међу лековима нове генерације, најмањи ризик од екстрапирамидалних компликација, поред клозапина, карактеристичан је за сертиндол и кветиапин. Оланзапин и рисперидон могу изазвати екстрапирамидалне поремећаје (мада у мањој мери него типични неуролептици), што захтева редовно праћење стања пацијента. Посебно, вероватноћа развоја екстрапирамидалних компликација при употреби рисперидона постаје значајна ако његова доза прелази 8 мг/дан.

Уколико пацијенти не поштују препоруке упркос одсуству нежељених ефеката, препоручује се прописивање депо лека. Тренутно се користе два таква лека - халоперидол деканоат и флуфеназин деканоат. Халоперидол деканоат се прописује у дози од 25-100 мг интрамускуларно једном на сваке 4 недеље. Иако се лечење понекад започиње већом дозом, лек се боље подноси ако његова доза не прелази 100 мг. Флуфеназин деканоат се прописује у дози од 25-50 мг интрамускуларно једном на сваке 3-4 недеље. Приликом употребе депо лекова, потребно је пажљиво испитати пацијента на екстрапирамидалне поремећаје и покушати пронаћи минималну ефикасну дозу (Schooler, 1996).

Упорни нежељени ефекти

Уколико пацијент развије перзистентну брадикинезију или ригидност мишића, доза неуролептика је вероватно превисока и треба је смањити. Уколико симптоми потрају и након смањења дозе, лек који пацијент узима треба заменити неуролептиком друге класе. Ако се пацијент лечи типичним неуролептиком, препоручује се прелазак на један од атипичних лекова. Брадикинезија и ригидност мишића могу се повући у року од неколико месеци након прекида узимања типичног неуролептика, пошто се лек наставља споро ослобађати из „депоа“. Стога је важно објаснити пацијенту да се након преласка на нови лек побољшање може очекивати тек након неколико недеља.

Слично томе, ако акатизија потраје, треба покушати смањити дозу неуролептика који се узима, али прво, да се утврди да ли она прелази минималну ефикасну дозу. Ако акатизија потраје, додавање пропранолола или другог бета-блокатора може помоћи. Понекад има смисла прећи на антипсихотични лек друге класе, укључујући и прелазак са једног атипичног неуролептика на други. Ако се акатизија не може кориговати на овај начин, онда је препоручљиво прописати клозапин.

Пацијенти који узимају неуролептике често имају проблема у сексуалној сфери, на пример, осећају недостатак лубрикације или импотенцију. Жене могу имати аменореју или дисменореју; мушкарци, као и жене, могу имати галактореју, бол и оток млечних жлезда. Смањена ерекција и оштећена лубрикација, болан сексуални однос такође се могу објаснити узимањем лекова са израженом холинолитичком активношћу - ове компликације се могу решити смањењем дозе или прописивањем лека са минималном холинолитичком активношћу. Лекови са израженим адренергичким блокирајућим својствима такође могу изазвати поремећаје у сексуалној сфери. Стога су пријављени поремећаји ејакулације на позадини лечења тиоридазином; вероватно, исто могу изазвати и други неуролептици. У таквим случајевима је индицирано смањење дозе лека, а ако је ова мера неефикасна, промена лека. Оток и осетљивост млечних жлезда, менструалне неправилности могу бити повезане са повећаним нивоом пролактина, што је узроковано узимањем неуролептика који ефикасно блокира допаминске рецепторе. Такве компликације се примећују и код употребе типичних неуролептика, посебно лекова високог потенцијала, и код употребе рисперидона. Иако у овом случају смањење дозе лека може помоћи, често је потребно прећи на лек друге класе.