Лечење полицистичних јајника

Главни циљ лечења полицистичних јајника је обнављање пуне овулације и смањење степена хиперандрогенизма. Његово постизање доводи до елиминације зависних клиничких манифестација синдрома: неплодности, менструалних неправилности, хирзутизма. То се постиже различитим терапијским средствима, као и хируршким путем - клинастом ресекцијом јајника.

Од конзервативних средстава, најчешће се користе синтетички естроген-гестагени лекови (СЕГП) као што су бисекурин, нон-овлон, овидон, ригевидон итд. СЕГП се прописују за инхибицију гонадотропне функције хипофизе како би се смањио повишен ниво ЛХ. Као резултат тога, стимулација јајничких андрогена се смањује, а капацитет везивања ТЕСГ-а се повећава због естрогене компоненте СЕГП-а. Као резултат тога, смањује се андрогена инхибиција цикличних центара хипоталамуса, ослабљује се хирзутизам. Међутим, треба напоменути да се у ретким случајевима, због гестагене компоненте СЕГП-а, која је дериват Cig-стероида, хирзутизам може повећати. Постоје докази да СЕГП смањују андрогену активност надбубрежних жлезда. Смањење обима дневних флуктуација А, синхроно са кортизолом; смањење његове реактивности на егзогени АЦТХ; смањење концентрације ДХЕА сулфата у циркулацији. Након завршетка лечења, примећује се ребоунд ефекат овулаторне функције, што је крајњи циљ ове терапије. Као резултат лечења, величина јајника се обично смањује. Обично се спроводи 3-6 курсева лечења, 1 таблета дневно од 5. до 25. дана спонтаног или индукованог циклуса. У случају аменореје, лечење се започиње након прогестеронског теста (1% прогестерон, 1 мл интрамускуларно током 6 дана) или употребе било ког таблетираног гестагена (норколут, 0,005 г два пута дневно током 10 дана), или абортивног курса СЕХП (1 таблета дневно током 7-10 дана). Ако нема стимулативног ефекта након пуног курса лечења, након паузе (1-2 месеца) може се спровести поновљени, краћи курс од 2 до 4 циклуса. Ако је ефекат недовољан (хиполутеинизам и даље постоји), може се спровести интермитентно лечење: 1 циклус лечења, затим 1 циклус без њега, под контролом ТФД-а. Препоручљиво је да се таква терапија спроводи више пута. Индикација за његову употребу је смањење функције жутог тела из циклуса у циклус (скраћивање фазе II према подацима базалне температуре). Ефикасност СЕГП-а код синдрома полицистичних јајника остаје ниска, не више од 30%. Приликом њихове употребе могући су нежељени ефекти: мучнина, задржавање течности у телу, повећање телесне тежине, смањен либидо. У ретким случајевима примећује се повећан хирзутизам. Контраиндикације за употребу су болести јетре и бубрега, проширене вене и тромбофлебитис, склоност ка тромбози.

Поред СЕХП-а, за лечење синдрома полицистичних јајника могу се користити и „чисти“ гестагени, као што је Норколут. Преписује се у дози од 0,005-0,01 г/дан од 16. до 25. дана циклуса. Трајање лечења је од 2 до 6 месеци. Циљ ове терапије је исти као и код СЕХП-а (супресија ЛХ, смањење Т оваријалног Т, ребоунд ефекат). Ефикасност „чистих“ гестагена у лечењу синдрома полицистичних јајника је нижа него код комбинованих естрогена (мањи степен супресије ЛХ, нема повећања капацитета везивања ТЕСГ-а), али мањи број нежељених ефеката омогућава њихову прилично широку употребу, посебно у комбинацији са другим средствима. „Чисти“ гестагени су посебно индиковани за хиперплазију ендометријума. Преписују се дуготрајно, током 6 циклуса, у дози од 0,01 г/дан. Могуће је користити Норколут од 5. до 25. дана циклуса, али код ове шеме често се примећује пробојно крварење из материце. Узимање лека од 0,01 г од 16. до 25. дана није ништа мање ефикасно и готово нема нежељених ефеката.

Када се открије рак ендометријума, обично се примењује дуготрајна терапија оксипрогестерон капроатом (ОПЦ) 12,5%, 2 мл интрамускуларно 2 пута недељно. Ова „онколошка“ доза често доводи до пробојног крварења, али омогућава да се избегну радикалне хируршке методе лечења.

Права револуција у могућностима конзервативне терапије синдрома полицистичних јајника догодила се због појаве кломифен цитрата (кломид, клостилбегит) у терапијском арсеналу од 1961. године. Највећа ефикасност овог лека је утврђена управо код синдрома полицистичних јајника. Учесталост стимулације овулације достиже 70-86%, обнављање плодности се примећује у 42-61% случајева.

Хемијски, клофимен цитрат (Ц) је дериват диетилстилбестрола, односно нестероидног естрогена. Биолошки има слабу естрогену активност. Истовремено, Ц је јак антиестроген, што потврђује његова висока конкурентност у односу на рецепторе и ендогених и егзогених естрогена. Антиестрогена својства су очигледно главна у његовом терапијском дејству, односно уклања стимулативни ефекат естрона (Ои) на тонске центре хипоталамуса и истовремено стимулише овулаторни талас ЛХ из хипофизе. Место примене Ц је хипоталамус, хипофиза, није искључено његово директно дејство на нивоу јајника. Како су бројне студије показале, Ц је ефикасан уз довољан ендогени ниво Е2. Поред тога, његова ефикасност зависи од нивоа Т (што је виши, то је ефикасност нижа), односа ЛХ/ФСХ (што је ближи 1, то је ефикасност већа) и степена хиперпролактинемије. К се прописује у дози од 50-150, ретко 200 мг/дан током 5-7 дана, понекад 10 дана, почев од 5. (ређе од 3.) дана циклуса. Да би се избегао ефекат хиперстимулације, први курс лечења треба започети дозом од 50 мг/дан од 5. до 9. дана циклуса. Пацијентима са гојазношћу се одмах прописује 100 мг/дан. Ако нема ефекта од првог курса лечења, поновљене курсеве треба спроводити до 3-6 пута, постепено повећавајући дневну дозу (али не више од 200-250 мг) и/или трајање лечења на 7-10 дана (посебно са наглим падом нивоа ФСХ). Појава редовне менструалне реакције или хиполутеалних циклуса указује на непотпун ефекат. Одсуство менструалне реакције и повећање ректалне температуре указују на неефикасност лечења. Ако је К недовољно ефикасан (хиполутеални циклуси), може се комбиновати са увођењем хуманог хорионског хормона (хЦГ) у дози од 3000-6000 ИЈ интрамускуларно једном или два пута током периода очекиване овулације, што се процењује на основу температурне криве за претходне циклусе. Међутим, код синдрома полицистичних јајника, додатна примена хЦГ није толико ефикасна као код других облика ановулације, а у неким случајевима може повећати хирзутизам (због стимулације строме јајника). Трајање лечења К је индивидуално и у неким случајевима може достићи 20 курсева. Након постизања овулаторних циклуса на позадини К, треба направити паузу у лечењу и пратити његову ефикасност помоћу ТФД-а. Ако ефекат избледи, индиковани су поновљени курсеви или друга врста лечења. Позитиван ефекат треба схватити као постизање пуне овулације и функције жутог тела, а не као почетак трудноће, јер неке пацијенткиње које остају неплодне упркос обнављању нормалне овулације сматрају да им ова врста лечења не помаже.Такође треба напоменути да трудноћа често настаје након прекида лечења, у следећем циклусу, јер се током узимања лека, због његових антиестрогених својстава, мења структура цервикалне слузи, што отежава продор сперматозоида кроз њу. Треба напоменути да у случају индукције овулације, ниво тестостерона има тенденцију смањења, а око 15% пацијената примећује смањење или успоравање раста косе. Комбинација калијума са климактеријем хуманог гонадотропина и хЦГ-а омогућава смањење дозе свих лекова који се користе. Опасност од хиперстимулације јајника коју су описали бројни аутори у првим годинама употребе лека је очигледно преувеличана. Примећује се изузетно ретко и не зависи од дозе лека, већ је одређена повећаном осетљивошћу на њега. Остали нежељени ефекти, попут оштећења вида, губитка косе на глави, су ретки и нестају након престанка узимања лека. Упркос високој ефикасности лечења синдрома полицистичних јајника калијумом, бројни аутори сматрају да је овај ефекат привремен и да не доводи до стабилне ремисије код већине пацијената. Према нашим подацима, ефекат се задржава са приближно истом зависношћу као и ефикасност лечења од нивоа Т, ЛХ / ФСХ и неких клиничких индикатора.

Нове терапијске могућности отворене су појавом лекова са антиандрогеним својствима (ципротерон ацетат - Ц). Године 1962, Ф. Нојман и сарадници синтетизовали су Ц, који је дериват хидроксипрогестерона. Метилна група је од посебног значаја за антиандрогени ефекат. Ц се такмичи са дихидротестостероном (ДХТ) у односу на цитоплазматске рецепторе, поред тога, инхибира транслокацију. Сходно томе, долази до смањења андрогеног дејства, односно појаве компетитивног антагонизма у циљним органима. Уз антиандрогена својства, Ц такође има изражен гестагени и антигонадотропни ефекат. На тржишту се налази под називом андрокур.

Овај лек се користи за лечење различитих андроген-зависних болести коже и њених додатака, посебно хирзутизма, масне себореје, акни и андрогене алопеције, које се јављају и код синдрома полицистичних јајника. Употреба андрокура код синдрома омогућава не само козметички ефекат, већ и ефекат на појединачне патогенетске везе, посебно, због антигонадотропног дејства, могуће је постићи смањење повишеног нивоа ЛХ и смањење Т4 у јајницима. Андрокур се користи у комбинацији са естрогенима (микрофолин у дози од 0,05 мг/дан). Због чињенице да се лек акумулира у масном ткиву, И. Хамерштајн је предложио „обрнути редослед дозирања“, тј. андрокур (као гестаген) се прописује на почетку циклуса, од 5. до 14. дана, у дози од 50-100 мг/дан, а унос естрогена се преклапа са уносом андрокура; Етинил естрадиол се прописује у дози од 0,05 мг (од 5. до 25. дана циклуса). Употреба такве терапије током 6-9 курсева може значајно смањити хирзутизам, 9-12 курсева је ефикасно код андрогене алопеције. Највећа ефикасност је примећена код акни. Као резултат такве терапије, примећује се и смањење величине јајника. Естрогенска компонента доприноси смањењу хирзутизма због повећања капацитета везивања ТЕГ-а. Лек се обично добро подноси, мањи нежељени ефекти (мастодинија, главобоље, свраб гениталија, смањен либидо) су ретки и не представљају опасност. Депресивни ефекат на функцију коре надбубрежне жлезде, описан код деце током лечења превременог пубертета са андрокуром, обично се не примећује код одраслих са синдромом полицистичних јајника. Његова употреба је контраиндикована код тромбофлебитиса, трудноће.

Терапија високим дозама андрокура се спроводи у почетном периоду лечења, а затим се, ако је потребно, прелази на дозу одржавања. У ту сврху се користи лек Дијана, чија 1 таблета садржи 0,05 мг етинил естрадиола и 2 мг андрокура. Дијана се користи према уобичајеној шеми за оралне контрацептиве: од 5. до 25. дана циклуса, 1 таблета дневно. У случају кашњења менструалне реакције, почетак примене може се одложити на 3. или чак 1. дан циклуса. Лечење њиме омогућава успешно одржавање ефекта постигнутог андрокуром у високој дози. Поред тога, лек може у потпуности заменити СЕГП. Садрже деривате Циг-стероида као гестаген, који чак могу појачати хирзутизам. Контраиндикације и нежељени ефекти за Дијану су исти као и за андрокур. Наше сопствено искуство потврђује прилично високу ефикасност антиандрогене терапије за хирзутизам различитог порекла.

Верошпирон се такође користи као антиандроген. Његов механизам деловања је инхибиција производње Т у фази 17-хидроксилације, компетитивна инхибиција везивања ДХТ за периферне рецепторе, појачавање катаболизма андрогена и активирање периферне конверзије Т у естрогене. Верошпирон се прописује у различитим дозама, од 50 до 200, па чак и 300 мг/дан континуирано или од 5. до 25. дана циклуса. Често се, уз овај режим, јављају интерменструална крварења, која се могу елиминисати уношењем гестагена (норколут, норетистерон ацетат) или употребом верошпирона само у другој половини циклуса. Лечење треба да буде дуготрајно, најмање 5 месеци. Е. К. Комаров указује на његов позитиван клинички ефекат. У овом случају, ниво излучивања 17-КС урином се не мења, садржај Т се смањује, примећује се поуздан пораст ЕГ и нема промена у нивоу прогестерона у крви. Упркос повећању садржаја ЕГ, количина ЛХ и ФСХ у крви се не мења значајно. Ректална температура остаје монофазна. Стога се верошпирон може користити у комплексној терапији оваријалног хиперандрогенизма, углавном у козметичке сврхе, за смањење хирзутизма.

Глукокортикоиди (преднизолон, дексаметазон) заузимају посебно место у терапији синдрома полицистичних јајника. Питање њихове употребе код ове болести остаје контроверзно. Домаћи аутори препоручују употребу глукокортикоида код адреналног облика синдрома полицистичних јајника - дексаметазон 1/2 ^_ 1 таблета дневно. Трајање лечења варира: од 3 месеца до 1 године или више. Неки аутори предлажу интермитентне режиме лечења, користећи глукокортикоиде само у другој фази циклуса. Такав режим је у супротности са сврхом лечења - уместо сузбијања андрогене функције надбубрежне коре, могуће је постићи њену активацију захваљујући ребоунд ефекту. ЕМ Вихљајева указује на ефикасност комбинације кломифена и дексаметазона код мешовитог облика синдрома полицистичних јајника. Ефикасност супресије адреналних андрогена се прецизније прати мерењем ДХЕА сулфата и 17-ОХ-прогестерона у крви него излучивањем 17-ЦС урином. Како је приметио СС Ц. Је, резултати терапије кортикостероидима делују охрабрујуће код пацијената са синдромом полицистичних јајника са значајном лучењем андрогена из надбубрежне жлезде. Супресија надбубрежне жлезде требало би да смањи укупан пул андрогена и, последично, екстрагландуларну производњу естрона. Међутим, проблем може бити сложенији, јер је недавно показано да кортикостероиди селективно инхибирају ФСХ-индуковану активност ароматазе у гранулозним ћелијама јајника пацова in vitro. Стога, супресивна терапија кортикостероидима захтева пажљиву процену како би се утврдила њена корисност. Дексаметазон се препоручује, углавном када је повишен ДХЕА сулфат.

Последњих година учињени су покушаји употребе парлодела у вези са често откривеном умереном хиперпролактинемијом код синдрома полицистичних јајника. Као и код других облика поремећаја овулације са хиперпролактинемијом, доводи до нормализације нивоа пролактина. Код синдрома полицистичних јајника, парлодел као агонист допамина такође може довести до извесног смањења повишеног нивоа ЛХ, што заузврат доприноси извесном смањењу нивоа Т. Међутим, генерално, употреба парлодела код синдрома полицистичних јајника показала се неефикасном. Истовремено, приметили смо повећање осетљивости на К након његове примене. Стога, лек може заузети одређено место у комплексној терапији синдрома полицистичних јајника.

Вреди поменути могућност лечења пацијената са синдромом полицистичних јајника пергоналом или МЦГ (75 јединица ФСХ и 75 јединица хЦГ) у комбинацији са хЦГ. Ова терапија је усмерена на једну од главних патогенетских веза полицистичних јајника - стимулацију сазревања фоликула, гранулозних ћелија и њихове ароматозне активности. Али много тога остаје нејасно по овом питању. Постоје докази да примена пергонала пацијентима са синдромом полицистичних јајника изазива повећање нивоа тестостерона у крви. Истовремено, постоје извештаји о ефикасности ове терапије, али је примећена преосетљивост полицистичних јајника на пергонал са могућношћу њихове хиперстимулације. Лечење се спроводи са 75-225 јединица мЦГ интрамускуларно дневно, почев од 3. дана циклуса. Када се достигне преовулаторни ниво Е2 (300-700 пг/мл), прави се једнодневна пауза, након чега се једнократно примењује висока доза хЦГ (3000-9000 У), што доводи до овулације зрелог фоликула. Уколико је ефикасност недовољна, доза лека се може повећати у наредним циклусима. Трајање лечења је од једног до неколико циклуса. Током лечења, обавезно је свакодневно посматрање код гинеколога, контрола ТФД-а, пожељно је проучавање процеса сазревања фоликула помоћу ултразвука и одређивање нивоа Е2 у крви. Разматра се могућност употребе чистог ФСХ лека. Постоје информације о ефикасној употреби лулиберина код синдрома полицистичних јајника за стимулацију овулације. Међутим, ефекат МЦГ и лулиберина код синдрома полицистичних јајника је генерално много нижи него код других традиционалних средстава (прогестини, кломифен).

Сва горе наведена терапијска средства за лечење синдрома полицистичних јајника могу се користити и за типични облик болести и за мешовите облике хиперандрогенизма (на позадини или заједно са глукокортикоидима), као и за атипичне или централне типове. Постоје неке карактеристике лечења централних облика. Прво место у њиховом лечењу заузима дијетотерапија са ограничењем угљених хидрата, масти, соли, усмерена на смањење телесне тежине. Укупан калоријски садржај хране је 1800 kcal/дан (табела 8). Недељно се уводи 1-2 дана поста. Ако се на рендгенском снимку лобање открију симптоми повећаног интракранијалног притиска, неуролошка микросимптоматологија, феномени ендокраниозе, спроводи се терапија дехидратације, укључујући оштро ограничење соли, диуретике (фуросемид, триампур). Користе се ресорптивни лекови, као што су алое, фибри, стакласто тело, бијокинол бр. 15-20, 2-3 мл интрамускуларно сваког другог дана. Препоручује се масажа вратне кичме, назална електрофореза са витаминима Б. Дуго времена, питање потребе за истовременим коришћењем хормонске терапије и могућности хируршког лечења ове групе пацијената остало је контроверзно. Тренутно је општеприхваћено да терапија за атипични облик синдрома полицистичних јајника треба да укључује комплекс горе поменутих терапијских средстава уз истовремену употребу естроген-гестагених или гестагених лекова за нормализацију гонадотропне функције. Као што су показали В.Н. Серов и А.А. Кожин, важна тачка у патогенетској слици болести је изражена фазна природа промена. Корективна медикаментозна интервенција током прве фазе неуроендокриних померања (хиперфункција хипоталамичких структура) може се ефикасно користити у сврху циљаног утицаја на кључне системе у стању активног функционисања. На почетку процеса, аутори препоручују употребу терапијских мера усмерених на инхибицију хипоталамуса, умерено смањење хипоталамо-хипофизне активности. У ту сврху је неопходно користити естроген-гестагене лекове, прогестине уз дијету, транквилизаторе и витамине Б. Такође се препоручују лекови који нормализују лучење неуротрансмитера (парлодел, дифенин).

Упркос проширењу арсенала савремене хормонске терапије за пацијенте са синдромом полицистичних јајника, могућности конзервативног лечења су ограничене до одређених граница, главни метод лечења остаје класична хируршка интервенција. Тренутно се не врши клинаста ресекција јајника, већ ексцизија хиперпластичног централног дела његове медуле са максималним очувањем кортекса, са пункцијом или инцизијом фоликуларних циста по типу демедулације. Обнављање овулације достиже 96%, фертилитет - 72% и више. Потпуни прекид патолошког раста длака примећен је код 10-12% пацијената. Механизам позитивног ефекта хируршког лечења до данас остаје нејасан. Многи аутори га повезују са смањењем нивоа оваријалних андрогена, што помаже у прекидању зачараног круга. Након операције, повећани базални ниво ЛХ се смањује, однос ЛХ/ФСХ се нормализује. Према А.Д. Добрачевој, ефикасност хируршког лечења зависи од специфичности везе ЛХ са интерстицијалним ткивом полицистичних јајника: позитиван ефекат се примећује када се таква веза одржи у најмање једном јајнику.

Недавно је постојало мишљење да је ефекат клинасте ресекције јајника краткорочан, те се хируршко лечење препоручује код тегоба везаних за неплодност. Међутим, студија праћења показала је да се максимални позитиван ефекат јавља 2 године након операције. Испоставило се да је ефикасност хируршког лечења у старијој старосној групи нижа него код млађих пацијенткиња. Дуготрајно конзервативно лечење или експектативна тактика доводе до неповратних морфолошких промена у јајницима, а у тим случајевима и хируршко лечење постаје неефикасно. Овај фактор очигледно треба узети у обзир приликом процене изводљивости хируршког лечења централних облика синдрома полицистичних јајника, када се, по правилу, конзервативна терапија спроводи дуго времена. Тренутно, већина аутора указује да у случају неефикасности, она не би требало да траје дуже од 6-12 месеци - у тим случајевима је индикована хируршка интервенција.

Хируршку тактику диктира и ризик од развоја хиперпластичних стања ендометријума, укључујући и рак, који Ја. В. Бохман сматра касном компликацијом дуготрајног нелеченог синдрома полицистичних јајника. Б. И. Железнов напомиње да је, према његовим подацима, учесталост ендометријалне хиперплазије била 19,5%, аденокарцинома - 2,5%. Обнављање овулације и пуне функције жутог тела као резултат хируршке интервенције је превенција рака ендометријума. Већина аутора препоручује истовремено извођење дијагностичке киретаже материчне дупље током клинасте ресекције јајника.

У случају стромалне оваријалне текоматозе, потребно је узети у обзир да је често праћена симптомима хипоталамо-хипофизног синдрома. Код ове патологије, дуготрајна конзервативна терапија је неефикасна. Хируршко лечење такође даје низак проценат опоравка функције јајника, али значајно већи од терапије лековима. Такође треба напоменути да се и код различитих облика синдрома полицистичних јајника и код стромалне оваријалне текоматозе лечење не завршава након клинасте ресекције. Потребно је обавезно диспанзерско посматрање, а 3-6 месеци након операције, ако није довољно ефикасна, спроводи се корективна терапија, за коју се могу користити сва иста средства као и за самолечење синдрома полицистичних јајника. Треба напоменути да се, према нашим подацима, осетљивост на кломифен повећава након операције. Ово треба имати на уму при избору дозе лека како би се избегла хиперстимулација јајника. Таква сложена корак-по-корак терапија са диспанзерским посматрањем омогућава значајно повећање ефикасности лечења пацијената са синдромом полицистичних јајника уопште, укључујући и фертилитет.