Лечење остеоартритиса: хондропротектори

Глукозамин сулфат

Као природна компонента зглобне хрскавице, глукозамин сулфат (сулфатирани дериват природног аминомоносахарида глукозамина) је први пут коришћен као средство за стимулацију репаративних процеса код пацијената са остеоартритисом пре више од 20 година. Глукозамин сулфат има добру биорасположивост када се узима орално и фармакокинетички профил повољан за остеоартритис, укључујући афинитет за зглобну хрскавицу. У условима in vivo, глукозамин синтетишу хондроцити из глукозе у присуству глутамина. Хондроцити затим користе глукозамин за синтезу гликозаминогликана и протеогликана.

Глукозамин игра важну улогу у биохемијским процесима који се одвијају у зглобној хрскавици, јер формира полисахаридне ланце главних гликозаминогликана синовијалне течности и хрскавичне матрице.

Фармакодинамички ефекти глукозамин сулфата

Акција	Истраживачки подаци
Анаболички	Глукозамин је есенцијални супстрат за синтезу гликозаминогликана и протеогликана (Видал и Плана РР и др. 1978) Стимулише синтезу протеогликана помоћу културе људских хондроцита (Bassleer C. et al., 1998) повећава експресију протеогликанских гена у људским хондроцитима (Piperno M. et al., 2000)
Антикатаболички	Инхибира дејство катаболичких ензима као што су стромелизин, колагеназа, фосфолипаза А2 и агрекиназа (Jimenez SA et al., 1997; Sandy JD et al., 1998; Dodge GR et al., 1999; Piperno M. et al., 2000) Промовише адхезију хондроцита на фибронектин (Piperno M. et al., 1998)
Антиинфламаторно	Инхибира стварање супероксидних радикала (Сетникар И. и др., 1991) Инхибира активност лизозомских ензима (Сетникар И. и др., 1991) Инхибира индуковану синтезу МО (Shikman AR et al., 1999) Смањује нивое IL-1R у синовијалној течности (Pelletier JP et al., 1999) Не инхибира синтезу простагландина (Сетникар И. и др., 1991)

У контролисаној студији, В. Ноак и др. (1994) су приметили да је ефикасност четворонедељног лечења глукозамин сулфатом у дози од 1500 мг/дан (н=126) значајно премашила ефикасност плацеба (н=126). Ефекат лечења постао је очигледан након 2 недеље терапије, а потом, током 2 недеље, симптоми остеоартритиса су наставили да слабе. Број нежељених ефеката у главној групи није био статистички различит од оног у плацебо групи.

Х. Милер-Фасбендер и др. (1994) у рандомизованој двоструко слепој плацебо контролисаној студији открили су да је ефикасност четворонедељне терапије глукозамин сулфатом у дози од 1500 мг/дан (н=100) еквивалентна ефикасности ибупрофена у дози од 1200 мг/дан (н=99) код пацијената са остеоартритом колена. Глукозамин сулфат је био инфериорнији у односу на ибупрофен у брзини почетка дејства (2 недеље након почетка терапије), али је био значајно супериорнији у безбедности (6% нежељених ефеката у групи глукозамин сулфата и 35% у групи ибупрофена; p<0,001). Превремени прекид лечења забележен је код 1% пацијената који су узимали глукозамин сулфат и код 7% пацијената лечених ибупрофеном (p=0,035).

Шестонедељни третман пацијената са остеоартритисом коленских зглобова интрамускуларном применом лека (n ⁼ 79, 400 мг 2 пута недељно) такође се показао ефикаснијим од плацеба (n = 76), према рандомизованој двоструко слепој студији.

Циљ студије коју су спровели GX Qui и др. (1998) био је да се упореде ефекти глукозамин сулфата и ибупрофена на симптоме остеоартритиса колена. Током 4 недеље, 88 пацијената је примало глукозамин сулфат у дози од 1500 мг/дан, а 90 пацијената је примало ибупрофен у дози од 1200 мг/дан, након чега је уследио двонедељни период посматрања након завршетка терапије. Аутори су открили да је ефикасност глукозамин сулфата била еквивалентна ефикасности ибупрофена, а ефекат је одржан 2 недеље након завршетка терапије глукозамин сулфатом.

JY Reginster и др. (2001) проучавали су ефекат глукозамин сулфата у дози од 1500 мг/дан (n=106) на прогресију структурних промена у зглобовима и симптоме остеоартритиса код пацијената са гонартрозом у поређењу са плацебом (n=106) након три године лечења. У плацебо групи, прогресија сужавања зглобног простора је примећена просечном брзином од 0,1 мм годишње, док код пацијената лечених глукозамин сулфатом није примећена прогресија сужавања зглобног простора. Дакле, до краја 3 године терапије, просечна и минимална висина зглобног простора код пацијената који су примали глукозамин сулфат била је значајно већа него у плацебо групи (p=0,043 и p=0,003, респективно).

У просеку, у краткорочним контролисаним клиничким испитивањима, нежељени ефекти током лечења глукозамин сулфатом примећени су у 15% случајева; нежељени ефекти су забележени у плацебо групама са приближно истом учесталошћу. Нежељени ефекти терапије глукозамин сулфатом су обично били пролазни, благи и манифестовали су се као осећај нелагодности и бола у стомаку, затвор, дијареја, надимање, мучнина, реакције преосетљивости (свраб коже, еритем) биле су ретке, а веома ретке - главобоља, поремећаји вида, губитак косе.

Хондроитин сулфат

Хондроитин сулфат је гликозаминогликан локализован у екстрацелуларном матриксу зглобне хрскавице. Фармакокинетичка испитивања су показала да се, када се узима орално, добро апсорбује и да се налази у високим концентрацијама у синовијалној течности. Студије in vitro су показале да хондроитин сулфат има антиинфламаторно дејство, углавном на ћелијску компоненту упале, стимулише синтезу хијалуронске киселине и протеогликана и инхибира дејство протеолитичких ензима.

В. Мазијерс и др. (1996) у рандомизованој плацебо контролисаној двоструко слепој студији проучавали су ефикасност и подношљивост хондроитин сулфата код 120 пацијената са остеоартритисом колена и кука. Пацијенти су узимали хондроитин сулфат или плацебо током 3 месеца, 4 капсуле дневно, након чега је уследила двомесечна фаза посматрања, током које су процењивани удаљени резултати. Примарни критеријум ефикасности била је потреба за НСАИЛ-има, изражена у еквиваленту диклофенака (мг). Након завршетка тромесечног лечења, пацијентима који су узимали хондроитин сулфат било је потребно значајно мање НСАИЛ-а него пацијентима који су примали плацебо, а током периода посматрања просечна дневна доза НСАИЛ-а је наставила да се смањује. Анализа секундарних критеријума ефикасности (ВАС, Лекенов индекс, укупна процена ефикасности од стране лекара и пацијената) такође је показала статистички значајну предност проучаваног лека у односу на плацебо. Толеранција хондроитин сулфата била је упоредива са оном код плацеба - нежељени ефекти су забележени код 7 пацијената контролне групе (гастралгија, затвор, дијареја, едем капака) и код 10 пацијената контролне групе (гастралгија, мучнина, дијареја, поспаност, сувоћа усне слузокоже).

Још једна мултицентрична, рандомизована, двоструко слепа, плацебо контролисана студија упоредила је ефикасност и подношљивост два режима дозирања хондроитин сулфата (1200 мг/дан једнократно или у 3 дозе) код пацијената са остеоартритисом колена (Келгренов и Лоренсов стадијум I-III). Пацијенти који су примали хондроитин сулфат показали су значајно смањење Лекеновог индекса и ВАС-а (p<0,01), док је у плацебо групи постојала само значајна позитивна промена ВАС-а (p<0,05) и незнатна тенденција смањења Лекеновог индекса (p>0,05). Подношљивост хондроитин сулфата била је задовољавајућа и упоредива са подношљивошћу плацеба (нежељени ефекти су примећени код 16 од 83 пацијента лечених хондроитин сулфатом и код 12 од 44 пацијента који су примали плацебо).

У публикацији Л. Бучија и Г. Пура (1998) сумирани су резултати шестомесечне рандомизоване двоструко слепе плацебо контролисане студије ефикасности и подношљивости хондроитин сулфата у дози од 800 мг/дан код 80 пацијената са остеоартритисом коленских зглобова (стадијуми I-III према Келгрену и Лоренсу), спроведене у два центра. Према подацима ВАС скале, примећено је споро смањење интензитета бола у групи која је примала хондроитин сулфат током целе студије (за 23% после 1 месеца, за 36% после 3 месеца, за 43% до краја лечења), док је у односу на плацебо примећено незнатно смањење индикатора (за 12% после 1 месеца, за 7% после 3 месеца и за 3% до краја студије). Слична динамика је примећена и за Лекенов индекс. Подношљивост хондроитин сулфата и плацеба била је иста.

Д. Уебелхарт и др. (1998) у пилот рандомизованој двоструко слепој плацебо контролисаној студији проучавали су ефекат хондроитин сулфата (800 мг/дан током 1 године) на прогресију остеоартритиса колених зглобова код 42 пацијента. Дигитална аутоматска анализа рендгенских снимака колених зглобова урађених пре и после лечења показала је да је код пацијената лечених хондроитин сулфатом примећена стабилизација висине зглобног простора у медијалном региону ТФО коленског зглоба, док је у плацебо групи дошло до значајног сужавања зглобног простора.

У Украјини је регистрован лек ове групе, Структум (Pierre Fabre Medicament, Француска). Садржи хондроитин сулфат добијен из хрскавичног ткива птица (два изомера, хондроитин-4 и 6-сулфат). Бројне студије су доказале да Структум сузбија катаболичке процесе у хрскавици: инхибира синтезу матриксних металопротеиназа колагеназе и агрекеназе, инхибира апоптозу хондроцита, сузбија синтезу антитела на колаген и активира анаболичке процесе: повећава синтезу протеогликана и колагена in vitro, стимулише синтезу хијалуронске киселине. Сви ови подаци указују на потенцијални „хондромодификујући“ ефекат хондроитин сулфата.

Структум обнавља механички интегритет и еластичност хрскавичаве матрице и делује као нека врста мазива за зглобне површине. Клинички, ово се манифестује значајним побољшањем покретљивости зглобова, ефикасним смањењем тежине синдрома бола и смањењем потребе за НСАИЛ лековима.

Дневна доза је 1 г (1 капсула 2 пута дневно). Препоручени почетни курс за постизање стабилног терапијског ефекта треба да буде 6 месеци, трајање накнадног дејства је од 3 до 5 месеци.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Препарати хијалуронске киселине и натријум хијалуроната

Препарати хијалуронске киселине и натријум хијалуроната су антиартрозни агенси спорог дејства који садрже хијалуронску киселину или њену натријумову со - полисахарид, природну компоненту зглобне хрскавице. Хијалуронска киселина је природни фактор који учествује у трофици зглобне хрскавице.

Хијалуронска киселина и њена натријумова со биле су предмет многих студија код пацијената са остеоартритисом, где су НСАИЛ или ГЦС за интраартикуларну примену служили као референтни лек.

Приликом поређења интраартикуларних ињекција хијалуронске киселине и метилпреднизолона код пацијената са остеоартритисом, откривена је подједнако висока ефикасност у контроли симптома остеоартритиса. Дужа ремисија симптома остеоартритиса забележена је након лечења хијалуронском киселином него након употребе ГЦС-а. Г. Леардини и др. (1987) препоручили су хијалуронску киселину као алтернативу ГЦС-у за интраартикуларне ињекције.

Тренутно постоји двосмислен став према препаратима хијалуронске киселине. Постоје подаци који указују да је ефекат њених интраартикуларних ињекција састављен од збира ефеката плацеба и артроцентезе, која се увек спроводи пре ињекције. Штавише, ЈР Кирван, Е. Ранкин (1997) и ГН Смит и др. (1998) открили су штетно дејство хијалуронске киселине на стање зглобне хрскавице код животиња.

Према К.Д. Брандту (2002), контрадикторни резултати клиничких студија хијалуронске киселине донекле зависе од непрецизног уношења лека у зглобну шупљину. Тако, према А. Џонсу и др. (1997), само у 66% случајева депо метилпреднизолон је прецизно унет у зглобну шупљину колена, док је ефикасност лечења била у корелацији са тачношћу уношења у зглобну шупљину. Тачност уношења лека у зглобну шупљину повећава се претходном аспирацијом течности. Поред тога, контрадикторни резултати клиничких студија употребе препарата хијалуронске киселине могу бити последица чињенице да се за њихову производњу користе полисахариди различитих молекулских тежина и различитог порекла.

Употреба интраартикуларних ињекција хијалуронске киселине препоручује се пацијентима код којих су друге врсте лечења неефикасне или изазивају нежељене ефекте који захтевају прекид лечења.

Диацереин

Диацереин је дериват антрахинона способан да инхибира производњу IL-1, IL-6, TNF-α и LIF in vitro, смањујући број рецептора активатора плазминогена на синовоцитима и хондроцитима, чиме инхибира конверзију плазминогена у плазмин и смањује стварање азот-оксида. Због ових ефеката, диацереин смањује производњу металопротеиназа колагеназе и стромелизина и инхибира ослобађање лизозомских ензима као што су бета-глукуронидаза, еластаза и мијелопероксидаза. Истовремено, лек стимулише синтезу протеогликана, гликозаминогликана и хијалуронске киселине. У експерименталном моделовању остеоартрозе код животиња in vivo, диацереин ефикасно смањује упалу и оштећење зглобне хрскавице без утицаја на синтезу PG.

Диацереин се сматра симптоматским леком спорог дејства за лечење остеоартритиса (SYSADOA), јер се аналгетски ефекат јавља након 2-4 недеље лечења, достиже максимум након 4-6 недеља и траје неколико месеци након завршетка терапије. У прве 2-3 недеље лечења, ако је потребно, терапија диацереином може се комбиновати са НСАИЛ или такозваним једноставним аналгетицима. Следећи нежељени ефекти се примећују на позадини лечења диацереином:

• течна столица (у 7% случајева) током првих неколико дана терапије, која у већини случајева спонтано нестаје,
• дијареја, бол у епигастичном региону (у 3-5% случајева),
• мучнина, повраћање (у < 1% случајева).

Како је утврђено у проспективној рандомизованој двоструко слепој плацебо контролисаној студији код пацијената са остеоартритисом кука, диацереин у дози од 100 мг/дан није био инфериорнији по ефикасности од теноксикама (80 мг/дан) и значајно супериорнији од плацеба. Истовремено, комбинација диацереина и теноксикама била је значајно ефикаснија од монотерапије диацереином или теноксикамом. Почетак аналгетског дејства диацереина примећен је до краја прве недеље лечења, док је ефикасност теноксикама регистрована већ у првим данима терапије. Код пацијената лечених диацереином, блага дијареја је примећена у 37% случајева.

Према Р. Марколонгу и др. (1988), диацереин је имао симптоматски ефекат еквивалентан оном код напроксена, добијени ефекат је трајао 2 месеца након завршетка терапије диацереином, док у групи пацијената који су узимали напроксен такав феномен није примећен.

М. Лескејн и др. (1998) су открили да је потреба за НСАИЛ код пацијената са остеоартритисом коленског и кука током лечења диацереином била статистички значајно мања него током лечења плацебом.

Г. Бјанки-Поро и др. (1991) су приметили оштећење слузокоже желуца и/или дванаестопалачног црева код 50% пацијената лечених напроксеном (750 мг/дан) и код 10% пацијената који су примали диацереин (100 мг/дан). Лек није регистрован у Украјини.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Неосапуњиве материје из авокада и соје

Неосапуњива једињења авокада и соје се екстрахују из плодова авокада и соје у односу 1:2, респективно. Према in vitro студијама, она су у стању да инхибирају IL-1 и стимулишу синтезу колагена помоћу културе људских хондроцита, инхибирају IL-1-индуковану производњу стромелизина, IL-6, IL-8, PGE2 _и колагеназе. Клиничка ефикасност неосапуњивих једињења авокада и соје код пацијената са остеоартритисом коленског и кучног зглоба је доказана у две рандомизоване плацебо контролисане студије. Након 6 месеци лечења, примећена је статистички значајна позитивна динамика код пацијената са ВАС, Лекеновим индексом и смањењем потребе за НСАИЛ. Ови лекови тренутно нису регистровани у Украјини.

Други третмани за остеоартритис

Б.В. Кристенсен и др. (1992) су у контролисаној студији пронашли значајно смањење бола и смањење дневне дозе аналгетика на позадини акупунктуре код пацијената са остеоартритисом који се припремају за артропластику (7 од 42 пацијента је одбило операцију). У низу земаља, хомеопатски и натуропатски лекови се користе у лечењу остеоартритиса. Последњих година на украјинском фармацеутском тржишту појавили су се такозвани комплексни биолошки препарати који садрже екстракте хијалинске хрскавице, интервертебралних дискова, пупчане врпце, ембриона, свињске плаценте, биљних екстраката, витамина, микроелементе, од којих се производња неких заснива на принципима хомеопатије (хомвиоревман, ревмагел, траумел Ц, дискус композитум, цел Т.

Алфлутоп

Алфлутоп је стерилни екстракт морских организама и састоји се од аминокиселина, пептида, глуцида и микроелемената - јона натријума, калијума, магнезијума, гвожђа, бакра и цинка. Према експерименталним подацима, лек има јединствену способност да истовремено стимулише синтезу хијалуронске киселине и блокира активност хијалуронидазе.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]