Лечење одложеног пубертета

Циљеви лечења одложеног пубертета

• Превенција малигнитета дисгенетских гонада које се налазе у абдоминалној дупљи.
• Стимулација пубертетског скока раста код пацијената са заостајањем у расту.
• Надокнађивање недостатка женских полних хормона.
• Стимулација и одржавање развоја секундарних полних карактеристика ради формирања женске фигуре.
• Активација процеса остеосинтезе.
• Превенција могућих акутних и хроничних психолошких и социјалних проблема.
• Превенција неплодности и припрема за порођај путем вантелесне оплодње донорских јајних ћелија и ембриотрансфера.

Индикације за хоспитализацију

Спровођење лечења и дијагностичких мера:

• тестови са аналозима ослобађајућег хормона;
• проучавање циркадијалног ритма и ноћне секреције гонадотропина и хормона раста;
• тестови са инсулином и клонидином (клонидином) ради разјашњавања резерви соматотропне секреције.

Одређивање Y хромозома у кариотипу пацијента са женским фенотипом је апсолутна индикација за билатерално уклањање гонада како би се спречила њихова туморска дегенерација.

Немедикаментозно лечење одложеног пубертета

За девојчице са централним и уставним облицима одложеног пубертета - усклађеност са режимом рада и одмора, корекција физичке активности, одржавање адекватне исхране и компензација за основну соматску болест.

Лечење одложеног пубертета лековима

Не постоје поуздани подаци о ефикасности витаминско-минералних комплекса и адаптогена код девојчица са конституционалним кашњењем пубертета. Након теста са ДиПр-ом, код такве деце је примећена активација пубертета. Девојчице са конституционалним кашњењем пубертета могу се подвргнути 3-4-месечним курсевима лечења лековима који садрже полне хормоне у константном секвенцијалном режиму и користити за хормонску терапију замене.

Као нехормонска терапија за пацијенте са хипогонадотропном аменорејом, препоручује се комплекс који се састоји од индивидуално одабраних антихомотоксичних лекова или лекова који побољшавају функцију централног нервног система. Ток лечења треба да буде најмање 6 месеци. Избор даље тактике за лечење пацијента треба да се заснива на динамици садржаја гонадотропних хормона, естрадиола, тестостерона и подацима праћења величине материце и стања фоликуларног апарата јајника.

Код пацијенткиња са хипергонадотропним обликом одложеног пубертета на позадини гонадне дисгенезе, индикована је дневна терапија естрогенима у гелу (Дивигел, Естрогел, итд.), таблетама (Прогинова 1-2 мг/дан, Естрофем 2 мг/дан, итд.) или фластером (Климара, Естродерм, итд.) или коњугованим естрогенима у таблетама дневно (Премарин у дози од 0,625 мг/дан, итд.) у сврху почетне естрогенизације организма. Употреба етинил естрадиола у таблетама дневно (Микрофолин 25 мцг/дан) је тренутно ограничена због могућности неповољног или неадекватног развоја млечних жлезда и материце. Због високог ризика од малигне дегенерације полних жлезда током узимања естрогенских лекова, хормонску терапију замене код пацијенткиња са кариотипом 46.XY и гонадном дисгенезом треба спроводити строго након билатералне гонадне и тубектомије.

Уколико се јављају редовне реакције сличне менструалним, гестагени се укључују у терапијски комплекс у цикличном режиму (Дуфастон (дидрогестерон) у дози од 10-20 мг/дан, Утрожестан (прогестерон) у дози од 100-200 мг/дан или медроксипрогестерон ацетат у дози од 2,5-10 мг/дан од 19. до 28. дана узимања естрадиола). Естрадиол се може прописати и у секвенцијалној комбинацији са прогестогенима (Дивин, Климонорм, Циклопропгинова, Климен) у режиму од 21 дана са паузама од 7 дана, и у континуираном режиму без пауза (Фемостон 2/10). Код пацијената старијих од 16 година, препоручљиво је користити Дивитрен ради брзе појаве секундарних полних карактеристика и повећања материце. Да би се убрзало формирање млечних жлезда, препоручује се прописивање комбинованих оралних контрацептива. Након постизања жељених резултата у оба случаја, назначен је прелазак на лекове који се користе у константном секвенцијалном режиму.

Поред хормонске терапије замене, ако се открије смањење густине костију, остеогенон се прописује по 1 таблета 3 пута дневно током 4-6 месеци годишње. Лек се узима под контролом коштаног узраста док се зоне раста не затворе и под контролом дензитометрије XY гонадне дисгенезе. Препоручљиво је спровести 6-месечне курсеве терапије препаратима калцијума: Натекал Д3 _, калцијум Д-Никомед, Витрум Остеомаг, калцијум-Сандоз форте.

Код ниских пацијенткиња са хипо- и хипергонадотропним гонадизмом са индексима раста испод 5. перцентила, користи се соматропин (рекомбинантни хормон раста). Лек се примењује субкутано једном дневно, ноћу. Дневна доза је 0,07-0,1 ИЈ/кг или 2-3 ИЈ/м2 ^, што одговара недељној дози од 0,5-0,7 ИЈ/кг или 14-20 ИЈ/м2 ^. Како девојчица расте, дозу треба редовно прилагођавати на основу тежине или површине тела. Терапија се спроводи уз праћење раста сваких 3-6 месеци до периода који одговара индексима коштане старости од 14 година, или када се стопа раста смањи на 2 цм годишње или мање. Девојчицама са Тарнеровим синдромом потребна је већа почетна доза лека. Најефикаснија је примена 0,375 ИЈ/кг дневно, али се доза може повећати.

За девојчице ниског раста са Турнеровим синдромом, оксандролон (неароматизујући анаболички стероид) може се прописати у дози од 0,05 мг/кг дневно током 3-6 месеци како би се побољшао раст, уз истовремено узимање хормона раста.

Приликом избора врсте терапије сексуалним стероидима усмерене на надокнађивање недостатка естрогена и дозе лекова, треба се фокусирати не на хронолошку (пасошку) старост, већ на биолошку старост детета. Тренутно је уобичајено користити лекове сличне природним естрогенима, према шеми повећања, ако је коштана старост достигла 12 година.

Почетна доза естрогена треба да буде 1/4-1/8 дозе која се користи за лечење одраслих жена: естрадиол у облику фластера 0,975 мг/недељно или у облику гела 0,25 мг/дан или коњуговани естрогени 0,3 мг/дан током курса од 3-6 месеци. Ако нема одговора у виду менструалног крварења током првих 6 месеци узимања естрогена, почетна доза лека се повећава 2 пута и након најмање 2 недеље, прогестерон се додатно прописује 10-12 дана. Уколико дође до крварења, потребно је приступити моделирању менструалног циклуса. Прописује се естрадиол у облику фластера од 0,1 мг/недељно или гела од 0,5 мг/дан или коњуговани естрогени у дози од 0,625 мг/дан уз додатак лекова који садрже прогестерон (дидрогестерон у дози од 10-20 мг/дан или микронизовани прогестерон (утрогестан) у дози од 200-300 мг/дан). Естрогени се узимају свакодневно континуирано, прогестерон - током 10 дана сваких 20 дана узимања естрогена. Могуће је узимати лекове који садрже аналог нативног прогестерона сваке 2 недеље уз континуирану употребу естрогена. Током 2-3 године хормонског лечења, дозу естрогена треба постепено повећавати до стандардне дозе, узимајући у обзир брзину повећања дужине тела, коштану старост, величину материце и млечних жлезда. Стандардна доза естрогена за надокнаду недостатка естрогених ефеката, која, по правилу, нема негативне последице, је 1,25 мг/дан за коњуговане естрогене, 1 мг/дан за гел који садржи естрадиол и 3,9 мг/недељно за естрогенске фластере. Несумњиво, лекови који садрже естрадиол и прогестерон (медроксипрогестерон, дидрогестерон) са фиксним односом имају предности. Терапија вишим дозама естрогена доводи до убрзаног затварања епифизних зона раста и развоја мастопатије, повећава ризик од рака ендометријума и рака дојке.

Главни критеријуми за ефикасност терапије су почетак раста и развоја млечних жлезда, појава гениталне длаке, повећање линеарног раста и прогресивна диференцијација скелета (приближавање биолошкој старости старости пасоша).

Хируршко лечење одложеног пубертета

Хируршка интервенција је индикована код пацијената са растућим цистама и туморима хипофизе, хипоталамичног региона и треће коморе мозга.

Због повећаног ризика од неопластичне трансформације дисгенетских гонада које се налазе у трбушној дупљи, као и високе учесталости откривања патологије јајовода и мезосалпинкса, свим пацијентима са XY гонадном дисгенезијом одмах након дијагнозе потребно је билатерално уклањање материчних додатака (заједно са јајоводима), првенствено лапароскопском методом.

Приближни периоди неспособности за рад

Од 10 до 30 дана током прегледа и дијагностичких процедура у болничким условима. У року од 7-10 дана током хируршког лечења.

Даље управљање

Све девојчице са конституционалним кашњењем пубертета треба да буду укључене у ризичну групу за развој дефицита минералне густине костију и захтевају динамичко праћење до краја пубертета.

Пацијенткињама са одложеним пубертетом јајника и хипогонадотропним хипогонадизмом, у одсуству ефекта нехормонског лечења, потребна је доживотна терапија замене полним стероидима (до периода природне менопаузе) и стално динамичко праћење. Да би се избегло предозирање и нежељени ефекти током прве 2 године лечења, препоручљиво је спроводити контролни преглед свака 3 месеца. Таква тактика омогућава успостављање психолошког контакта са пацијенткињама и благовремено прилагођавање режима лечења. У наредним годинама довољно је спроводити контролни преглед сваких 6-12 месеци. У процесу дуготрајног хормонског лечења, контролни преглед треба спроводити једном годишње. Минимални сет студија треба да укључује: ултразвук гениталија, млечних и штитних жлезда, колпоскопију, као и одређивање садржаја ФСХ, естрадиола, прогестерона у крвној плазми, према индикацијама ТСХ и тироксина у другој фази симулираног менструалног циклуса. Ниво естрадиола од 50-60 пмол/л сматра се минимумом за обезбеђивање одговора циљних органа. Нормални ниво естрадиола, неопходан за функционисање главних органа репродуктивног система и одржавање нормалног метаболизма, је унутар 60-180 пмол/л. Најмање једном у 2 године потребно је проценити динамику коштаног доба ако заостаје за календарским добом; ако је могуће проучити скелетни систем, преглед треба допунити дензитометријом.

Информације за пацијента

Препоручљиво је обучити пацијенте у вештинама коришћења лекова (трансдермални облици лекова, ињекције хормона раста) и објаснити потребу за строгом контролом њиховог уноса због ризика од ацикличног крварења из материце ако се прекрши режим лечења. Ако је терапија хормоном раста неопходна, пацијенте и њихове родитеље треба да обучи искусно медицинско особље техници примене лека.

Пацијенткиње треба информисати о потреби за дуготрајном (до 45-55 година) хормонском терапијом замене како би се надокнадио недостатак естрогена, који утичу не само на материцу и млечне жлезде, већ и на мозак, крвне судове, срце, кожу, коштано ткиво итд. На позадини хормонске терапије замене неопходно је годишње праћење стања хормонски зависних органа. Препоручљиво је водити дневник самопраћења који указује на време почетка, трајање и интензитет крварења сличног менструалном. Спонтана трудноћа је немогућа. Али упркос томе, уз редован унос женских полних хормона, материца може достићи величину која омогућава трансплантацију донорске јајне ћелије оплођене вештачким путем.

Прекиди у терапији пацијената са хипогонадотропним и хипергонадотропним хипогонадизмом нису дозвољени. Прекид хормонске терапије замене или прекид лечења дуже од два циклуса узрокује развој дубоког стања естрогенског дефицита са појавом вегетативних реакција и метаболичких поремећаја, хипоплазије млечних жлезда и гениталија.

Прогноза

Прогноза плодности код пацијената са конституционалним одложеним пубертетом је повољна.

Код хипогонадотропног хипогонадизму и неефикасне терапије која се састоји од индивидуално одабраних антихомотоксичних лекова или лекова који побољшавају функцију ЦНС-а, плодност се може привремено обновити егзогеном применом аналога ЛХ и ФСХ (код секундарног хипогонадизму) и аналога ГнРХ у циркулаторном режиму (код терцијарног хипогонадизму).

Код хипергонадотропног хипогонадизма, само пацијенткиње са адекватном хормонском терапијом замене преносом донорског ембриона у материчну дупљу и потпуном надокнадом недостатка хормона жутог тела могу затруднети. Прекид узимања лека обично доводи до спонтаног побачаја. Код 2-5% жена са Тарнеровим синдромом које су имале спонтани пубертет и менструацију, трудноћа је могућа, али њен ток је често праћен претњом прекида у различитим фазама гестације. Повољан ток трудноће и порођаја код пацијенткиња са Тарнеровим синдромом је ретка појава и чешће се јавља када се рађају дечаци.

Код пацијената са конгениталним наследним синдромима праћеним хипогонадотропним хипогонадизмом, прогноза зависи од благовремености и ефикасности корекције истовремених болести органа и система.

Код пацијената са хипергонадотропним хипогонадизмом, уз благовремено и адекватно лечење, могуће је остварити репродуктивну функцију путем вантелесне оплодње донорске јајне ћелије и ембриотрансфера.

Пацијенткиње које нису примале хормонску терапију током репродуктивног периода чешће од просека популације пате од артеријске хипертензије, дислипидемије, гојазности, остеопорозе; чешће имају психосоцијалне проблеме. Ово посебно важи за жене са Тарнеровим синдромом.

Превенција

Не постоје подаци који потврђују постојање развијених мера за спречавање одложеног пубертета код девојчица. Код централних облика болести узрокованих нутритивним недостатком или неадекватном физичком активношћу, препоручљиво је придржавати се режима рада и одмора уз рационалну исхрану пре почетка пубертета. У породицама са конституционалним облицима одложеног пубертета, неопходно је посматрање код ендокринолога и гинеколога од детињства. Не постоји превенција за дисгенезу гонада и тестиса.