Лечење лимфохистиоцитозе

У великој већини случајева, болест је фатална. Један од првих прегледа хемофагоцитне лимфохистиоцитозе показао је да је медијално преживљавање од појаве симптома болести било приближно 6-8 недеља. Пре увођења модерних протокола хемо- и имуносупресивне терапије и BMT/HSCT, медијално преживљавање је било 2-3 месеца.

Према подацима Г. Јанке, представљеним у прегледу литературе 1983. године, 40 од 101 пацијента је умрло током првог месеца болести, још 20 у другом месецу болести, само 12% пацијената је живело више од шест месеци, преживело је само 3 деце.

Први прави терапијски успех код хемофагоцитне лимфохистиоцитозе била је употреба епиподофилотоксина VP16-213 (VP-16) код двоје деце, што је омогућило постизање потпуне ремисије (1980). Међутим, касније се код оба детета развио рецидив са оштећењем ЦНС-а, који се завршио смрћу 6 месеци и 2 године након дијагнозе. На основу чињенице да VP-16 не продире крвно-мождану баријеру, А. Фишер и др. су 1985. године спровели комбиновани третман четворо деце са VP-16, стероидима у комбинацији са интратекалним метотрексатом или кранијалним зрачењем. Сва четворо деце су била у ремисији у време објављивања са праћењем од 13-27 месеци.

Употреба високих доза деривата епиподофилотоксина због могућности развоја секундарних тумора је предмет дискусије, али до данас у литератури постоји само један извештај о развоју мијелодиспластичног синдрома (МДС) код детета са примарном хемофагоцитном лимфохистиоцитозом које је примило укупно 6,9 г/м2 етопозида примењеног интравенозно и 13,6 г/м2 орално, као и 3,4 г/м2 ^{тенипозида}. Поред тога, ризик од умирања од хемофагоцитне лимфохистиоцитозе је много већи од могућности развоја секундарног тумора у будућности, па етопозид остаје основни лек за лечење лимфохистиоцитозе.

Године 1993, ЈЛ Стефан је известио о успешној употреби имуносупресивних лекова ангиотензин-дефицијентног глобулина (АТГ) и циклоспорина А код пацијената са примарном лимфохистиоцитозом. Ремисија је постигнута код 5 од 6 деце која су примала АТГ и циклоспорин А, један пацијент је умро од тешког прогресивног оштећења ЦНС-а. Даље побољшање протокола лечења повезано је са укључивањем имуносупресивних лекова - циклоспорина А и АТГ-а, укључујући и овај последњи - као једне од компоненти (заједно са бусулфаном и циклофосфамидом) режима кондиционирања пре трансплантације.

Треба напоменути да, упркос великој вероватноћи постизања клиничке ремисије уз употребу комбиноване имуносупресивне терапије, појединачни клинички или биолошки знаци болести увек остају (хепато- или спленомегалија, анемија, хипертриглицеридемија, смањена активност НК ћелија, повећан ниво активираних лимфоцита у крви итд.), што нам не дозвољава да говоримо о потпуној, већ само делимичној ремисији хемофагоцитне лимфохистиоцитозе. Једини радикални метод лечења је трансплантација коштане сржи од алогеног донора.

Тренутно се предлажу две терапијске опције за индукцију ремисије код примарне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе: протокол HLH-94, који укључује етопозид, дексаметазон, циклоспорин А и интратекални метотрексат, или протокол који је 1997. године предложио Н. Оабадо из болнице Некер у Паризу (протокол који препоручује Радна група ESID/EBMT), укључујући метилпреднизолон, циклоспорин А, ATG и интратекални метотрексат и депомедрол. Оба протокола подразумевају накнадну обавезну алогеничку трансплантацију костног мозга/створење хемопоетских створених ћелија (BMT/HSCT) од сродног компатибилног или алтернативног - некомпатибилног сродног или компатибилног несродног - донора.

Протокол терапије ХЛХ (Нада Јабадо, Хопитал Нецкер - Енфантс Халадес), 1997.

Од дијагнозе:

1. Метилпреднизолон:

• д 1 -» д 2: 5 мг/кг/дан током 2 примене (48 сати);
• д 3 -» д 4: 3 мг/кг/д (48 сати);
• д 4: 2 мг/кг/дан,
• затим постепено смањење до прекида ако је болест под контролом (у року од 1 месеца).

2. АТГ зец:

• 10 мг/кг/дан дневно током 5 дана;
• као интравенска инфузија током 6-8 сати (50 мл 5% глукозе на 25 мг АТГ-а), почевши од Д1.

3. Циклоспорин А:

• почетак 48-72 сата након почетка АТГ-а;
• 3 мг/кг/дан као континуирана интравенска инфузија док се не постигне ниво циклоспоринемије од 200 нг/мл; орални третман ако је могуће.

4. Интратекални МТX:

Дозе: Узраст:

6 мг / 0-1 година

8 мг / 1-2 године

10 мг / 2-3 године

12 мг / 3 године

+ Депомедрол 20 мг или дексаметазон у одговарајућој дози

4. Режим интратекалне терапије:

• када је захваћен централни нервни систем:
  • 2 пута недељно током 2 недеље
  • 1 пут недељно током 1 недеље
  • Затим, прилагодите у зависности од одговора: по правилу, једном недељно до трансплантације хемоглобина;
• у одсуству захваћености ЦНС-а:
  • Једном на сваких 6 недеља, до трансплантације хемоглобинске створеље (HSCT)
  • Интратекална терапија се прекида ако се ХСЦТ не планира у блиској будућности.
  • Не више од 8 ИТ ињекција.

Међународно друштво за проучавање хистиоцитних болести (МСХБ) је 2002. године сумирало резултате протокола. Код 88 од 113 анализираних пацијената, терапија је била ефикасна: пацијенти су преживели до ХСЦТ-а или су остали у ремисији у време последњег посматрања. Импресивне податке објавили су 2006. године Шарден М. и др. (француска група истраживача коју је предводио А. Фишер из болнице Некер-Енфантс Маладес), који се тичу анализе резултата ХСЦТ-а код 48 пацијената са ХЛХ од сродних и алтернативних донора, који су обављени у њиховом центру. Укупно преживљавање је било 58,5% (медијанско праћење 5,8 година, максимални период праћења 20 година). Према ауторима, пацијенти у активној фази болести који примају ХСЦТ од хаплоидентичног донора имају лошију прогнозу, јер је у овим условима ХЛХ повезан са већом учесталошћу одбацивања трансплантата. Дванаест пацијената је примило по 2 трансплантације због одбацивања (н = 7) или секундарног губитка графта што је довело до рецидива ХЛХ (н < 5). Стабилна ремисија је постигнута код свих пацијената са донорским химеризмом >20% (по леукоцитима). Такође је раније више пута наглашено да је за пацијенте са HLH (за разлику од већине других индикација за HSCT), мешовити химеризам довољан да одржи ремисију и спречи рецидив синдрома активације лимфоцита/макрофага. Што се тиче касних ефеката након HSCT, само 2 од 28 преживелих пацијената (7%) имала су благе неуролошке поремећаје. Ова студија потврђује мишљење лекара да је HSCT тренутно једина радикална метода HLH терапије, без обзира на присуство или одсуство „идеалног“, тј. HLA-компатибилног сродног донора.