Како се лечи тромботична тромбоцитопенична пурпура?

Пошто је патогенеза идиопатске тромбоцитопеничне пурпуре заснована на уништавању тромбоцита натоварених аутоантителима од стране ћелија ретикулохистиоцитног система, главни принципи лечења тромбоцитопеничне пурпуре су:

• смањење производње аутоантитела;
• оштећено везивање аутоантитела за тромбоците;
• елиминација уништавања тромбоцита сензибилизованих антителима од стране ћелија ретикулохистиоцитног система.

У одсуству крварења из слузокоже, благе екхимозе након модрица и броја тромбоцита већег од 35.000/мм³ ^, лечење обично није потребно. Пацијенткиње треба да избегавају контактне спортове. Девојкама које имају менструацију корисни су препарати прогестерона дугог дејства (Депо-Провера и други) како би одложиле менструацију на неколико месеци и спречиле интензивно крварење из материце.

Глукокортикоиди

Механизам деловања

• Инхибиција фагоцитозе тромбоцита антителима фиксираним на њиховој површини у слезини.
• Поремећај производње антитела.
• Оштећено везивање аутоантитела за антиген.

Индикације

Крварење из слузокоже; изражена пурпура и обилни хематоми на местима контузија, посебно на глави и врату; прогресивна пурпура; тромбоцитопенија дуже од 3 недеље; рекурентна тромбоцитопенија; број тромбоцита мањи од 20.000/мм3 ^код примарних пацијената са минималном пурпуром.

Начини примене

• Стандардне дозе оралних кортикостероида су преднизолон 1-2 мг/кг дневно или 60 мг/ ^м2 дневно током 21 дана са постепеним укидањем. Доза се смањује без обзира на број тромбоцита, ремисија се процењује на крају курса. У одсуству ремисије или смањења броја тромбоцита након постизања нормалних вредности, глукокортикоидно дејство се не наставља. У одсуству потпуног хематолошког одговора током стандардног курса кортикостероида, преднизолон се прекида „интермитентним курсом“ (сваки други дан након паузе, 5 мг). Могуће је поновити курс кортикостероида након 4 недеље. Дуготрајна употреба кортикостероида код идиопатске тромбоцитопеничне пурпуре је непожељна, јер може довести до депресије тромбопоезе.
• Високе дозе оралних кортикостероида 4-8 мг/кг дневно током 7 дана или 10-30 мг/кг дневно метилпреднизолона током 3-7 дана уз брзо повлачење лека. После недељу дана, курсеви се понављају (2-3 курса).
• Високе дозе парентералних кортикостероида 10-30 мг/кг дневно, метилпреднизолон или солумедрол 500 мг/ ^м2 дневно интравенозно током 3-7 дана у тешким случајевима ради бржег ублажавања хеморагичног синдрома. Уколико је потребно даље лечење, пацијент се пребацује на стандардне оралне дозе.
• За пацијенте са идиопатском тромбоцитопеничном пурпуром отпорним на стероиде, могућа је „пулсна терапија“ дексаметазоном - 6 циклуса од 0,5 мг/кг дневно (максимално 40 мг/дан) током 4 дана сваких 28 дана, орално.

Ефикасност узимања кортикостероида, према различитим ауторима, је 50-80%. Нежељени ефекти при њиховој употреби: симптоми хиперкортицизма, пептични улкус, хипергликемија, хипертензија, повећан ризик од инфекције, миопатија, хипокалемија, стероидна психоза, дисфункција јајника код девојчица, успоравање раста.

Интравенски имуноглобулин

Механизам деловања:

• реверзибилна блокада Fc рецептора макрофага;
• супресија синтезе аутоантитела од стране Б-лимфоцита;
• заштита тромбоцита и/или мегакариоцита од антитела;
• модулација помоћне и супресорске активности Т-лимфоцита;
• сузбијање оштећења ткива зависног од комплемента;
• опоравак од перзистентних вирусних инфекција увођењем специфичних антитела.

Индикације за акутну идиопатску тромбоцитопеничну пурпуру:

• ако је могуће - интервенција прве линије;
• неонатална симптоматска имунолошка тромбоцитопенија;
• деца млађа од 2 године која су отпорна на дејство кортикостероида.

Савремени препарати интравенских имуноглобулина (IVIG) морају испуњавати захтеве СЗО дефинисане 1982. године: најмање 1000 јединица крви, најмање 90% имуноглобулина G, нативни имуноглобулин G (висока активност Fc фрагмента), нормална подела имуноглобулина G на подкласе, физиолошки полуживот. Поред тога, IVIG мора имати ниску антикомплементарну активност и двоструку инактивацију вируса (чисти имуноглобулин G).

Интравенски имуноглобулински препарати одобрени за употребу

Спремно за јело	У облику концентрата
Хумани имуноглобулин нормални (интраглобин) (Biotest, Немачка), хумани имуноглобулин нормални за интравенозну примену (имбио-гам) (IMBIO, Русија), (октагам) (Octapharma, Швајцарска), IG VIENNA NIV (Kedrion, Италија)	Имуноглобулин (Biochemie, Аустрија), сандоглобулин (Sandoz, Швајцарска), нормални хумани имуноглобулин (Endobulin S/D) (Аустрија), (Biaven BH (Pharma Biajini, Италија), (Venoglobulin) (Paster Merieux, Француска), нормални хумани имуноглобулин (Gabriglobin) (Ivanovskaya SPK, Русија)

Упоредне карактеристике интравенских имуноглобулинских препарата

	ИГ Беч	Хумани имуноглобулин нормални (октагам)	Хумани нормални имуноглобулин (интраглобин)	Сандо глобулин
IgG, мг/мл	49-51	51-53	41-42	45-47
Fc интегрисани молекули, %	98-101	99-102	68-87	81-88
IgA, mg/ml	0-0,015	0,05-0,1	1,5-2,0	0,5-0,75
IgM, mg/ml	0	0,01-0,02	0,06-0,08	0,01-0,02
Стабилизатор	Малтоза	Малтоза	Глукоза	Сахароза
Титар антитела против ЦМВ-а, У/мл	50,0	22,0-23,0	12.0	Више од 10,0

Режими интравенске примене имуноглобулина

• Код акутне идиопатске тромбоцитопеничне пурпуре - укупна доза од 1-2 г/кг по курсу према шеми: 400 мг/кг дневно током 5 дана или 1 г/кг дневно током 1-2 дана. Деца млађа од 2 године боље подносе 5-дневни протокол узимања лекова прве и друге генерације.
• Код хроничне идиопатске тромбоцитопеничне пурпуре - почетна доза 1 г/кг дневно током 1-2 дана, затим појединачне инфузије у дози од 0,4-1 г/кг, у зависности од одговора, ради одржавања безбедног нивоа тромбоцита (више од 30.000/мм3 ⁾. Употреба IVIG-а је корисна у комбинацији са наизменичним курсевима кортикостероида.

Стопа одговора код пацијената са акутном идиопатском тромбоцитопеничном пурпуром јавља се у 80-96,5% случајева. У поређењу са употребом кортикостероида, број тромбоцита се брже повећава током епизода крварења упоредивог трајања. Око 65% деце са идиопатском тромбоцитопеничном пурпуром отпорном на кортикостероиде постиже дугорочну ремисију након курса ИВИГ-а.

Нежељени ефекти IVIG лекова:

• анафилактичке реакције (код пацијената са смањеним нивоом ИгА);
• главобоља (20% случајева);
• грозница са зимицама (1-3% случајева);
• хемолитичка анемија са позитивним Кумбсовим тестом.

У научној литератури је описан случај асептичног менингитиса након инфузије IVIG-а, као и инфекција прималаца IVIG-а (Gammaguard „Baxter“) вирусом хепатитиса C, али од 1994. године, након унапређења технологије производње лекова, такве ситуације се више не срећу.

Профилактичка примена парацетамола (10-15 мг/кг на свака 4 сата) и дифенхидрамина (дифенхидрамина) (1 мг/кг на сваких 6-8 сати) смањује учесталост и тежину грознице са дрхтавицом, а интравенозна примена дексаметазона у дози од 0,15-0,3 мг/кг помаже у ублажавању главобоље током инфузија ИВИГ-а.

Комбинована употреба глукокортикоида и интравенског имуноглобулина

Индикације:

• крварење из слузокоже;
• опсежне петехије, пурпура и екхимозе;
• симптоми и/или знаци унутрашњег крварења, посебно интракранијалног.

Комбинована употреба узрокује бржи пораст броја тромбоцита него било који лек појединачно. Користи се код крварења опасних по живот и у припреми за операцију. У хитним случајевима, метилпреднизолон 30 мг/кг дневно током 3 дана или солумедрол 500 мг/м² ^могу се користити као глукокортикоид.

Анти-RhD имуноглобулини

Механизам деловања:

• блокада Fc рецептора макрофага еритроцитима натовареним антителима;
• сузбијање формирања антитромбоцитних антитела;
• имуномодулаторни ефекат.

Услови примене код идиопатске тромбоцитопеничне пурпуре - RhD-позитивних пацијената без спленектомије.

Анти-РхД имуноглобулински препарати: ВинРхо (Винипег, Манитоба, Канада), НАБИ (Боца Ратион, ФЛ, САД), Партогамма (Биагини, Пиза, Италија), Ресогам (Гентеон Пхарма, Немачка).

Начин примене:

• оптимална доза за курс је 50 мцг/кг по курсу у облику једне интравенске инфузије или фракционе интрамускуларне примене током 2-5 дана;
• ако је концентрација хемоглобина у крви пацијента мања од 100 г/л, доза лека је 25-40 мцг/кг по курсу, ако је хемоглобин 100 г/л - 40-80-100 мцг/курс;
• Понављани курсеви анти-Д имуноглобулина у интервалима од 3-8 недеља да би се број тромбоцита одржао изнад 30.000/ ^мм³.

Број тромбоцита и ниво хемоглобина се прате 3.-4. дана након почетка лечења. Одсуство хематолошког одговора на први курс анти-Д имуноглобулина није контраиндикација за други курс, јер 25% пацијената који нису реаговали на лечење постиже хематолошки одговор поновљеном применом лека. Међу пацијентима отпорним на кортикостероиде, 64% постиже ремисију након курса анти-Д имуноглобулина. Значајно повећање броја тромбоцита се примећује 48 сати након примене лека, па се не препоручује за употребу у ситуацијама које угрожавају живот.

Нежељени ефекти:

• синдром сличан грипу (грозница, мрзлица, главобоља);
• пад нивоа хемоглобина и хематокрита услед хемолизе, потврђен позитивним Кумбсовим тестом.

Нису пријављени случајеви вирусне инфекције уз употребу препарата анти-Д имуноглобулина. Акутне алергијске реакције су мало вероватне. Описане су алергијске реакције посредоване IgE и изазване имуним комплексима. Алергијске реакције нису описане код пацијената са недостатком IgA. Хемолиза је обично екстраваскуларна. У неколико описаних случајева интраваскуларне хемолизе, није се развила хронична бубрежна инсуфицијенција. Просечно смањење нивоа хемоглобина је 5-20 г/л и краткотрајно је (1-2 недеље).

Употреба анти-RhD имуноглобулина је безбедна, погодна, јефтина и ефикасна код 79-90% пацијената са хроничном идиопатском тромбоцитопеничном пурпуром, а код деце чешће него код одраслих.

Механизам деловања глукокортикоида, интравенског имуноглобулина и анти-Д имуноглобулина

Ефекат	Кортикостероиди	Интравенски имуноглобулин	Анти-Д имуноглобулин
Повећање капиларне отпорности	+	-	-
Ретикулоендотелни блок	+/-	+	+
Везивање антитела за тромбоците	+	+/-	-
Поремећај везивања Fc R	+	+	+/-
Супресија Т-лимфоцита	+	+	-
Синтеза имуноглобулина	Повећава се	Повећава се	Нормално/повећава се
Производња цитокина	Повећава се	Повећава се	Норма

Интерферон алфа

Интерферон-алфа-2б се може користити у лечењу пацијената са хроничном идиопатском тромбоцитопеничном пурпуром отпорном на кортикостероиде. Хематолошки одговор се постиже код 72% пацијената, укључујући 33% који нису реаговали на кортикостероиде.

Механизам деловања код идиопатске тромбоцитопеничне пурпуре: супресија производње аутоантитела услед инхибиторног дејства интерферона-алфа-2б на производњу имуноглобулина од стране Б-лимфоцита.

Режим примене: 0,5-2x10 ⁶ У, у зависности од старости, субкутано или интрамускуларно 3 пута недељно (обично понедељак-среда-петак) током 1-1,5 месеци. Хематолошки одговор се примећује 7.-39. дана од почетка лечења. У одсуству хематолошког одговора, лечење се прекида, ако је присутан, наставља се до 3 месеца. Након завршетка курса, лек се или прекида или се прописује у дози одржавања са смањењем учесталости примене на 1-2 пута недељно (бира се појединачно). У случају рецидива болести (обично 2-8 недеља након завршетка употребе), индикован је поновљени курс, који има исту ефикасност. Трајање одржавајућег лечења интерфероном-алфа-2б у присуству хематолошког одговора није утврђено.

Нежељени ефекти: синдром сличан грипу (грозница, језа, главобоља, мијалгија), бол и црвенило на месту ињекције, токсичност јетре, супресија мијелопоезе (у дозама већим од 2к106 ^У ), депресија код адолесцената.

Да би се смањила тежина нежељених ефеката (синдром сличан грипу), препоручује се профилактичка примена парацетамола пре прве примене лека.

Даназол

Даназол је синтетички андроген са слабом вирилизујућом активношћу и имуномодулаторним дејством (обнова Т-супресорске функције).

Механизам деловања даназола код идиопатске тромбоцитопеничне пурпуре:

• модулира експресију Fc-гама рецептора на мононуклеарним фагоцитима и спречава уништавање тромбоцита натоварених антителима;
• сузбија производњу аутоантитела;
• има синергију са кортикостероидима, подстиче ослобађање стероида из њихових веза са глобулинима и повећава њихов приступ ткивима.

Начин примене:

10-20 мг/кг дневно орално (300-400 мг/м2 ⁾ у 2-3 дозе током 3 месеца или дуже да би се стабилизовао ефекат.

Нежељени ефекти:

Акне, хирзутизам, повећање телесне тежине, токсичност јетре.

Хематолошки одговор се јавља код око половине деце са хроничном идиопатском тромбоцитопеничном пурпуром, укључујући и ону отпорну на кортикостероиде. Ефикасност лечења је повећана након спленектомије. Одговор је у већини случајева непотпун.

Винкристин

Винкристин се користи у дози од 0,02 мг/кг (максимално 2 мг) интравенозно, недељно, укупно 4 примене.

Винбластин

Винбластин се примењује у дози од 0,1 мг/кг (максимално 10 мг) интравенозно, недељно, укупно 4 примене.

Када су винкристин и винбластин ефикасни, број тромбоцита се брзо повећава, често до нормалног нивоа. Већини деце су потребне поновљене дозе у интервалима од 2 до 3 недеље како би се одржао безбедан број тромбоцита. Ако нема одговора у року од 4 недеље, није индикована даља употреба.

Комплетна хематолошка ремисија у року од 0,5-4 године описана је код приближно 10% пацијената, а пролазни одговор код половине.

Нежељени ефекти: периферна неуропатија, леукопенија, алопеција, констипација, некроза при уласку у поткожно ткиво.

Циклофосфамид

Циклофосфамид (циклофосфамид) се користи као имуносупресив. Хематолошки одговор код пацијената са хроничном идиопатском тромбоцитопеничном пурпуром током лечења достиже 60-80% и траје дуже у поређењу са другим лековима. Комплетан хематолошки одговор након завршетка лечења јавља се у 20-40% случајева. Најбољи резултати се показују код спленектомисаних пацијената са кратким трајањем болести.

Механизам деловања је сузбијање пролиферације лимфоцитних клонова укључених у имуни одговор.

Режим примене: 1-2 мцг/кг дневно, орално. Хематолошки одговор се постиже 2-10 недеља након почетка курса.

Нежељени ефекти: супресија мијелопоезе, алопеција, хепатична токсичност, хеморагични циститис, леукемија (удаљена компликација).

Азатиоприн

Код пацијената са аутоимуним болестима, азатиоприн се користи као имуносупресив. Повећање броја тромбоцита је примећено код 50% пацијената са идиопатском тромбоцитопеничном пурпуром, а комплетан хематолошки одговор је примећен код 10-20%.

Режим примене: 1-5 мг/кг дневно (200-400 мг). Док се не постигне максимални одговор, трајање лечења може бити 3-6 месеци. Пошто се болест рецидивира након престанка употребе лека, неопходно је одржавајуће лечење.

Нежељени ефекти: анорексија, мучнина, повраћање, умерена неутропенија, лимфоми (удаљена компликација).

Предност овог лека код деце је мања учесталост развоја тумора у поређењу са циклофосфамидом (циклофосфамидом).

Циклоспорин

Циклоспорин (циклоспорин А) је нестероидни имуносупресив који изазива супресију ћелијског имунитета. Лек делује на активиране Т-лимфоците-ефекторе, сузбијајући производњу цитокина (интерлеукин-2, интерферон-гама, фактор туморске некрозе).

Режим примене: узима се орално у дози од 5 мг/кг дневно током неколико месеци. Хематолошки одговор се примећује 2-4 недеље након почетка примене у виду извесне стабилизације клиничких и хематолошких параметара, смањења нивоа антитромбоцитних антитела. Рецидиви болести се јављају одмах након прекида узимања лека.

Нежељени ефекти: хипомагнезијемија, хипертензија, токсичност јетре и бубрега, секундарни тумори (удаљене компликације). Тежина нежељених ефеката и неубедљив ефекат изазван употребом циклоспорина чине његову употребу код идиопатске тромбоцитопеничне пурпуре непожељном.

Трансфузије тромбоцита

Трансфузија тромбоцита је индикована у случају развоја неуролошких симптома који указују на могућност интракранијалног крварења, као и током хируршких интервенција код пацијената са дубоком тромбоцитопенијом отпорном на конзервативно лечење. Иако је животни век крвних тромбоцита кратак, трансфузије тромбоцита могу имати привремени хемостатски ефекат. Истовремено, страх од повећања трајања идиопатске тромбоцитопеничне пурпуре због ризика од сензибилизације је само теоретски. Трансфузије тромбоцита се користе код пацијената са високоризичном идиопатском тромбоцитопеничном пурпуром са позитивним клиничким ефектом. Трансфузија концентрата тромбоцита се спроводи фракционо по 1-2 дозе на сат или 6-8 доза сваких 4-6 сати док се не постигне клинички и хематолошки одговор. Ефекат трансфузије се појачава претходним давањем IVIG-а.

Спленектомија

У случају недостатка ефекта конзервативног лечења тромбоцитопеничне пурпуре, присуства дубоке тромбоцитопеније, хеморагичног синдрома и ризика од развоја животно угрожавајућег крварења, пацијентима се препоручује спленектомија. Питање хируршке интервенције се одлучује појединачно у сваком случају.

Индикације за спленектомију:

• тешка акутна идиопатска тромбоцитопенична пурпура са крварењем које угрожава живот у одсуству одговора на терапију лековима;
• трајање болести дуже од 12 месеци, тромбоцитопенија мања од 10.000/мм3 ^и анамнеза крварења;
• хронична идиопатска тромбоцитопенична пурпура са знацима крварења и перзистентним бројем тромбоцита мањим од 30.000/мм3 ^у одсуству одговора на лечење током неколико година.

Код пацијената са активним начином живота и честим повредама, спленектомија се може извршити раније.

Због ризика од развоја генерализованих инфекција након операције, спленектомија се изводи само када постоје јасне индикације. Операција је ретко неопходна у року од 2 године од дијагнозе, јер се тромбоцитопенија добро подноси и лако контролише кортикостероидима и IVIG-ом. Спонтани опоравак броја тромбоцита може се десити након 4-5 година, па је неопходан веома опрезан приступ извођењу операције. Код деце са хроничном идиопатском тромбоцитопеничном пурпуром, спонтана ремисија се примећује у 10-30% случајева неколико месеци или година након дијагнозе, али веома ретко код одраслих.

Припрема за спленектомију укључује примену кортикостероида, IVIG-а или анти-D имуноглобулина. Кортикостероиди се дају у пуним дозама дан пре, на дан и неколико дана након операције, јер већина пацијената има адреналну инсуфицијенцију због претходне употребе кортикостероида. Уколико дође до активног крварења непосредно пре операције, могу бити потребне трансфузије тромбоцита и црвених крвних зрнаца и метилпреднизолон (солумедрол) 500 мг/м2 ^дневно. Пре елективне операције, обавезан је абдоминални ултразвук ради откривања додатних слезина (15% случајева), а у контроверзним случајевима је потребно радиоизотопско скенирање.

Потпун и дугорочан опоравак броја тромбоцита након спленектомије јавља се код приближно 50% пацијената. Добар прогностички знак је одговор на кортикостероиде и IVIG пре операције (спленектомија је ефикасна 80-90%), као и одсуство антитромбоцитних антитела након ње. 25% деце која су подвргнута спленектомији не постиже клинички и хематолошки одговор и захтева даље лечење.

Пожељно је да се операција изводи лапароскопски (могуће код 90% пацијената), што омогућава смањење обима хируршке интервенције, нивоа губитка крви током операције, бржи повратак пацијенту у активан живот и смањење периода хоспитализације. Постоперативни ожиљак је дугачак око 1 цм и не изазива нелагодност.

Учесталост фаталних бактеријских инфекција у касном постоперативном периоду, посебно код деце која су подвргнута спленектомији пре 5. године живота, износи 1:300 пацијената годишње. Већина њих се јавља у року од 2 године након операције. Главни узроци укључују пнеумококне и менингококне инфекције, које се развијају као фулминантна сепса са ДИК-ом и хеморагијама у надбубрежним жлездама. Стога се, најкасније две недеље пре операције, препоручује примена пнеумококних, менингококних и вакцина против хемофилуса инфлуенце и дуготрајна, најмање 2 године, профилактичка примена бензилпеницилина након спленектомије. Неки аутори предлажу ограничавање примене на бицилин-5 (бензатин бензилпеницилин + бензилпеницилин прокаин) месечно током 6 месеци након операције.

Могућа алтернатива спленектомији је ендоваскуларна оклузија слезине, која се може извести и код пацијената са израженом тромбоцитопенијом. Да би се постигао стабилан клинички и хематолошки ефекат, неопходно је постепено искључивање 90-95% паренхима органа. Имунолошка реактивност организма након ендоваскуларне оклузије слезине је очувана због функционисања 2-5% ткива слезине, које одржава снабдевање крвљу захваљујући колатералима, што је важно у педијатријској пракси. Могуће је користити проксималну ендоваскуларну оклузију слезине неколико дана пре спленектомије како би се смањио ризик од операције.

Плазмафереза

Код пацијената са перзистентном тромбоцитопенијом и крварењем опасним по живот упркос медицинској интервенцији и спленектомији, реинфузија плазме која је прошла кроз колоне са протеином А може се користити за брзо уклањање антитромбоцитних антитела. Код пацијената са тешком идиопатском тромбоцитопеничном пурпуром, ово убрзава елиминацију циркулишућег антитромбоцитног фактора.

Лечење деце са крварењем опасним по живот:

• трансфузије тромбоцита;
• солумедрол 500 мг/м2 ^дневно интравенозно у 3 дозе;
• интравенски имуноглобулин 2 г/кг по курсу;
• хитна спленектомија.

Ове мере се могу спроводити појединачно или у комбинацији, у зависности од тежине и одговора на лечење.

Прогноза код деце са идиопатском тромбоцитопеничном пурпуром

• Код 70-80% пацијената, ремисија се јавља у року од 6 месеци, код 50% - у року од 1 месеца од почетка болести.
• Појава спонтане ремисије након годину дана болести је некарактеристична, али се може приметити чак и након неколико година.
• Прогноза болести не зависи од пола, тежине почетног стања и откривања еозинофилије у коштаној сржи.
• Када се утврди узрок идиопатске тромбоцитопеничне пурпуре, прогноза зависи од њеног елиминисања.
• Приближно 50-60% пацијената са хроничном идиопатском тромбоцитопеничном пурпуром ће се стабилизовати без икаквог лечења или спленектомије.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]