Патогенеза системског еритематозног лупуса

Карактеристична карактеристика патогенезе системског еритематозног лупуса је поремећај имунолошке регулације, праћен губитком имунолошке толеранције на сопствене антигене и развојем аутоимуног одговора са производњом широког спектра антитела, првенствено на хроматин (нуклеозом) и његове појединачне компоненте, нативну ДНК и хистоне.

Аутоимуни поремећаји код системског еритематозног лупуса заснивају се на два међусобно повезана процеса: поликлоналној активацији Б-лимфоцита у раној фази болести и антиген-специфичној Т-зависној стимулацији синтезе аутоантитела. Пацијенти са системским еритематозним лупусом имају повећање броја Б-ћелија, што је у корелацији са присуством хипергамаглобулинемије; антиген-специфична пролиферација или конгенитални дефект одређених подтипова који синтетишу органски неспецифична аутоантитела; смањење броја природних убица и супресорских Т-ћелија; повећање популације CD4 ⁴ Т-ћелија (помоћних ћелија); поремећај сигналних функција имуних ћелија; хиперпродукција Th2 цитокина (IL-4, IL-6, IL-10); повећан фетални микрохимеризам.

Утврђено је да активацију и диференцијацију Б ћелија регулише стимулатор Б-лимфоцита (BlyS). Верује се да интеракција BlyS и одговарајућег рецептора, који припада суперфамилији (TNF), игра важну улогу у патогенези системског еритематозног лупуса, што је експериментално доказано (трансгени мишеви са хиперекспресијом BlyS развијају лупусу сличан синдром који подсећа на системски еритематозни лупус код људи).

Главна карика у патогенези системског еритематозног лупуса су генетски одређени или индуковани дефекти апоптозе (програмиране ћелијске смрти). Оштећено чишћење апоптотских ћелија (често са нуклеарним антигенима експримираним на њиховој површини) и њихових фрагмената одређује акумулацију ћелијских антигена у крви и циљним ткивима, што доприноси покретању имуног одговора.

Развој многих симптома системског еритематозног лупуса повезан је са оштећењем ткива узрокованим стварањем антитела и стварањем имуних комплекса.

Код оштећења бубрега, имуни комплекси садрже нуклеарне антигене (укључујући ДНК), антинуклеарна антитела која фиксирају комплемент (IgG1, IgG3) и АТ на ДНК. Ови комплекси се формирају у васкуларном кориту или се формирају in situ, где се антитела комбинују са нуклеарним антигенима повезаним са гломеруларним компонентама или нативним гломеруларним антигенима. Након формирања депозита у мезангијуму или субендотелном слоју базалне мембране, имуни комплекси активирају систем комплемента, што доводи до стварања хемотактичких фактора и миграције леукоцита и мононуклеарних ћелија. Ове ћелије фагоцитују имуне комплексе и ослобађају медијаторе (цитокине и активаторе коагулације) који одржавају гломеруларну упалу. Хронична упала може довести до развоја склерозе и смањења бубрежне функције.

Код мембранске нефропатије, наслаге се формирају у субепителијалном слоју, а комплемент се активира у подручју одвојеном од циркулишућих ћелија базалном мембраном. Протеинурија код ових пацијената је последица оштећења епителних ћелија, а не активне упале.

Имунолошки комплекси се такође детектују имунофлуоресценцијом или електронском микроскопијом у дермо-епидермалном споју коже, хороидном плексусу итд. Антитела на различите антигене на површини ћелија (леукоцити, еритроцити, тромбоцити, неуронске ћелије итд.) могу играти улогу у развоју васкулитиса, тромбоцитопеније, леукопеније, анемије и органског оштећења мозга.

Системска имунолошка упала код системског еритематозног лупуса може бити повезана и са цитокин-зависним (ИЛ-1 и ТНФ-а) ендотелним оштећењем, активацијом леукоцита и система комплемента, што је од великог значаја у оштећењу органа неприступачних имуним комплексима, као што је централни нервни систем.

Последњих година сведочи повећана пажња на другу групу аутоантитела - антифосфолипидна антитела, као и антинеутрофилна цитоплазматска антитела. Ова друга се сматрају једним од потенцијалних механизама оштећења ткива, заједно са антителима на ДНК. Она реагују са различитим цитоплазматским ензимима, првенствено са протеиназом и мијелопероксидазом. Приликом интеракције са овим последњим, долази до повећања дегранулације неутрофила, што доводи до оштећења ендотелних ћелија и производње азот-оксида. Имуни комплекси, фиксирајући се у ткивима, изазивају активацију система комплемента, миграцију неутрофила, подстичу ослобађање кинина, простагландина и других супстанци које оштећују ткиво. Ови процеси, заузврат, доводе до различитих поремећаја хемостазе, развоја ДИК синдрома, имунске тромбоцитопеније, синдрома мултипле микротромбозе, што је карактеристично за системски еритематозни лупус.

Код пацијената са системским еритематозним лупусом, повећана учесталост спонтане апоптозе крвних лимфоцита комбинована је са смањеном способношћу поправке и вишим нивоом ДНК дефекта у позадини, а тај тип ДНК дефекта може постати стабилан сигнал за апоптозу; у одсуству енергије (ћелије са осиромашеним АТП-ом), апоптоза се претвара у некрозу. Показано је да инхибитор топоизомеразе (етопозид) индукује дволанчане прекиде ДНК у нестимулисаним људским лимфоцитима, покрећући механизам апоптозе лимфоцита.

Клинички се разликују претежно кожни дискоидни (ограничени, дисеминовани) и системски (акутни, субакутни, ретко хронични) облик, код кога су захваћени углавном унутрашњи органи, а промене на кожи се не примећују увек. Између њих су могући прелазни облици.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Дискоидни лупус еритематозус

Главни симптоми болести су еритем, фоликуларна хиперкератоза и атрофија коже. Преферирана локализација је лице, где лезије често подсећају на „лептира“ по својим обрисима. Клиничке варијетете: центрифугални еритем, розацеа-личан, хиперкератотични, гипсасти, себороични, брадавичасти, папиломатозни, дисхромни, пигментирани, хеморагични, туморолик, туберкулоидни. Б. М. Пашков и др. (1970) идентификовали су три облика еритематозног лупуса на оралној слузокожи: типични, ексудативно-хиперемијски и ерозивно-улцеративни.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патоморфологија дискоидног еритематозног лупуса

Главни хистолошки знаци дискоидног еритематозног лупуса су хиперкератоза, атрофија Малпигијевог слоја, хидропична дегенерација ћелија базалног слоја, едем са вазодилатацијом, понекад екстравазација еритроцита горњег дела дермиса и присуство фокалних, претежно лимфоцитних, инфилтрата смештених углавном око кожних додатака. Треба напоменути да постојање свих наведених знакова није увек могуће, штавише, интензивирање било ког од њих узрокује појаву клиничких варијетета једног или другог облика еритематозног лупуса.

У акутном периоду болести долази до оштрог отока дермиса, ширења крвних и лимфних судова, који формирају такозвана лимфна језера. Зидови капилара су едематозни, понекад се у њима може открити фибрин, могуће су екстравазације еритроцита, понекад значајне. Упални инфилтрати и углавном лимфохистиоцитне природе са примесом неутрофилних гранулоцита, налазе се и периваскуларно и перифоликуларно, често продирући у епителне омотаче длаке. Ово је праћено вакуолизацијом базалних ћелија, као и лојних жлезда. Колагена и еластична влакна на местима инфилтрата, по правилу, су уништена. Промене у епидермису секундарне природе и у почетним фазама нису посебно изражене; примећују се само блага хипер- и паракератоза. Едема промене у облику вакуолизације ћелија базалног слоја, напротив, значајно су изражене и прогностички су знак ове болести чак и у почетним фазама процеса.

У хроничним стадијумима дискоидног еритематозног лупуса промене су израженије и типичније. Едем дермиса се смањује; инфилтрати, чувајући периваскуларну и перифоликуларну локацију, састоје се углавном од лимфоцита. Међу којима су плазма ћелије. Фоликули длаке су атрофични, длака је одсутна у њима, на њиховом месту постоје рожнате масе. Капиларни зидови су задебљани, хомогенизовани. PAS-позитивни. Колагенска влакна у подручју инфилтрата су иста. Као и код акутног облика, пластична влакна су уништена са феноменима задебљања у субепидермалним деловима. У епидермису - хиперкератоза са присуством рожнатих чепова у удубљењима и устима фоликула длаке (фоликуларна хиперкератоза), као и едем и вакуолизација ћелија базалног слоја, што је патогномонично за ову болест. Малпигијев слој може бити различите дебљине, али је углавном истањен са заглађивањем епидермалних изданака. Већина епидермалних ћелија изгледа едематозно са бледо обојеним језгрима; по правилу постоји изражена хиперкератоза, код брадавичастих облика - папиломатоза. Често се налазе две врсте хијалинских или колоидних тела (Циватова тела), округла или овална, еозинофилна, пречника 10 μm. Прва врста тела настаје као резултат дистрофичних промена у ћелијама епидермиса, чешће се налазе у његовом базалном слоју или у дермалним папилама, друга врста тела настаје када се промени базална мембрана. Обе врсте хијалинских гелова су PAS-позитивне, отпорне на дијастазу, дају директну имунофлуоресцентну реакцију, садрже IgG, IgM, IgA, комплемент и фибрин.

Варијанте дискоидног еритематозног лупуса зависе од тежине једног или другог симптома болести. Тако, код еритематозних жаришта, чешће се јавља хидропична дегенерација ћелија базалног слоја и едем дермиса, хеморагије дају жариштима хеморагични карактер, а појава велике количине меланина у горњим деловима дермиса као резултат његове инконтиненције од стране погођених базалних епителних ћелија узрокује пигментацију итд.

У тумороликој форми, хистолошки се налазе хиперкератоза са фокалном паракератозом и рожнати чепови у проширеним отворима фоликула длаке. Малпигијев слој је атрофичан, а вакуоларна дистрофија је присутна у базалним ћелијама. У дермису се јавља изражен едем и телангитис, густи лимфоцитни инфилтрати смештени у фокусима у дебљини дермиса и поткожног ткива. У овом густом инфилтрату увек се налазе такозвани реактивни центри, који подсећају на структуре лимфних чворова, а састоје се од ћелија са великим, хроматином сиромашним једрима. Ови центри могу садржати џиновске ћелије и митотске фигуре. Инфилтрат са епидермотропизмом продире у фоликуларне структуре. Базална мембрана је задебљана, еластична мрежа је ретка. Директном имунофлуоресценцијом се у зони базалне мембране одређују депозити IgG, IgM, C3 и C1q компоненти комплемента.

Епидермалне промене код дискоидног лупуса еритематозуса треба разликовати од оних код лихен плануса, посебно ако је вакуоларна дистрофија баналног слоја епидермиса оштро изражена и формира се субепидермални мехур. У овим случајевима треба обратити пажњу на карактеристичне промене у епидермису код лихен плануса, код којих епидермални израсли добијају облик „зуба тестере“. Промене у дермису могу подсећати на Шпиглер-Фендтов лимфоцитом и Јеснер-Канов лимфоцитну инфилтрацију. Међутим, код лимфоцитне инфилтрације и лимфоцитома, инфилтрат нема тенденцију да се налази око фоликула длаке, и код ових болести се у инфилтрату често налазе незреле ћелије, док код Шпиглер-Фендтовог лимфоцитома међу лимфоцитима има много хистиоцита, а местимично се у инфилтрату налазе светли центри који подсећају на герминативне центре лимфних фоликула. Код Јеснер-Канов лимфоидне инфилтрације, дермални инфилтрат се не разликује од оног у раним фазама лупуса еритематозуса. У овим случајевима, имунофлуоресцентна микроскопија се користи у диференцијалној дијагнози за детекцију имуноглобулина, као и тест за детекцију циркулишућих ЛЕ ћелија.

[ 8 ], [ 9 ]

Дисеминирани еритематозни лупус

Дисеминирани еритематозни лупус карактеришу вишеструке лезије сличне онима код дискоидног облика. Чешће него код дискоидног облика откривају се знаци оштећења унутрашњих органа, постоји велика вероватноћа развоја системског процеса.

Патоморфологија

Промене су изражене много јаче него код дискоидног облика. Посебно оштро се откривају атрофија епидермиса, вакуоларна дегенерација ћелија базалног слоја и едем дермиса, што у неким случајевима доводи до стварања субепидермалних пукотина, па чак и пликова. Инфламаторни инфилтрат има дифузни карактер, његов састав је сличан оном код хроничног дискоидног облика. Фибриноидне промене у колагенским влакнима су значајније.

Хистогенеза

Имунохистохемијска студија лимфоцитног инфилтрата код дискоидног еритематозног лупуса употребом моноклонских антитела показала је да већина пацијената има ОКТ6-позитивне епидермалне макрофаге и ХЛА-ДП-позитивне активиране Т-лимфоците. Углавном се детектују CD4+ популације Т-лимфоцита, CD8+ ћелије се налазе претежно у епидермису у зони оштећења базалних кератиноцита. Указује се на улогу генетских фактора у патогенези дискоидног еритематозног лупуса. Тако су В. Фојтландер и др. (1984) открили да је код породичних облика ове болести недостатак Ц4 откривен и код пацијената и код здравих рођака.

Дубоки еритематозни лупус

Дубоки еритематозни лупус (син. лупус паникулитис) је редак и нема тенденцију да се развије у системски облик. Клинички се карактерише присуством једне или више дубоко лоцираних густих нодуларних формација, кожа изнад којих је непромењена или стагнирајуће-плавкасте боје. Лезије се налазе углавном у пределу рамена, образа, чела, задњице, постоје дуго времена, а могућа је калцификација. Након регресије, остаје дубока атрофија коже. Типичне лезије дискоидног еритематозног лупуса обично се откривају истовремено. Развија се углавном код одраслих, али се може приметити и код деце.

Патоморфологија

Епидермис је обично без значајнијих промена; у папиларном слоју дермиса налазе се мали периваскуларни лимфохистиоцитни инфилтрати. У неким областима, масни лобули су готово потпуно некротични; примећују се хомогенизација и хијалиноза колагенских влакана строме. Поред тога, у њему се налазе жаришта мукоидне трансформације и густи фокални лимфохистиоцитни инфилтрати, међу којима се налази велики број плазма ћелија, понекад еозинофилни гранулоцити. Откривена су подручја која се састоје од остатака некротичних ћелија. Крвни судови су инфилтрирани лимфоцитима и хистиоцитима, појединачне артериоле са фибриноидном некрозом. Методом директне имунофлуоресценције откривени су депозити IgG и C3 компоненте комплемента у зони базалне мембране епидермиса и фоликуларног епитела.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Системски еритематозни лупус

Системски еритематозни лупус је тешка болест са оштећењем различитих унутрашњих органа и система (лупусни нефритис, полисерозитис, артритис итд.). Промене на кожи су полиморфне: као што су центрифугални еритем, еризипеластолика хиперемија лица, еритематозни, еритематозно-уртикаријални, еритематозно-сквамозни, пегави, нодуларни елементи. Осип може подсећати на шарлах, псоријазу, себороичну, токсикодерму, често има хеморагичну компоненту, понекад се формирају пликови, као код мултиформног ексудативног еритема. Карактеристичан је капиларитис на кожи руку, посебно на врховима прстију. Примећује се леукопенија, хипергамаглобулинемија, тромбоцитопенија, оштећен ћелијски имунитет, детектују се ЛЕ ћелије и антинуклеарни фактор. Деца чије су мајке боловале од системског еритематозног лупуса могу имати ограничене или конфлуентне еритематозне мрље на лицу током неонаталног периода, ређе на другим деловима тела, које обично нестају до краја прве године живота и остављају дисхромију или атрофичне промене на кожи. Са годинама, таква деца могу развити системски еритематозни лупус.

Патоморфологија

У почетним фазама процеса, промене на кожи су неспецифичне и слабо изражене. Касније, код развијенијих жаришта, хистолошка слика подсећа на дискоидни лупус еритематозус, али са израженијим променама у колагену и главној супстанци дермиса. Примећују се епидермална атрофија, умерена хиперкератоза и вакуоларна дегенерација ћелија базалног слоја, тежак едем горњих делова дермиса, често су видљиви екстравазати еритроцита и периваскуларни лимфохистиоцитни инфилтрати. Код оштро едематозних и еритематозних жаришта, налазе се фибрински депозити у облику хомогених еозинофилних маса смештених и у главној супстанци и око капилара (фибриноид). Сличне масе могу се налазити и дубље, међу отеченим и хомогенизованим колагенским влакнима. Примећује се дифузна пролиферација хистиоцита и фибробласта. Системски лупус еритематозус карактерише мукоидно отокање основне супстанце дермиса, колагенских влакана и зидова крвних судова. У фази мукоидног отока, колагенска влакна се згушњавају, добијају базофилну боју, пикрофуксином се боје жуто, а толуидин плавим ружичасто (метахромазија). Касније долази до дубље дезорганизације везивног ткива - фибриноидног отока, који се заснива на разарању колагена и међућелијске супстанце, праћеног оштрим кршењем васкуларне пермеабилности. Измењена влакна се азаном боје црвено, што је повезано са њиховом импрегнацијом протеинима плазме, понекад са примесом фибрина, оштро су аргирофилна и дају изражену ПАС реакцију. Фибриноидне промене се могу приметити и у зидовима крвних судова. Сличне промене су присутне и у поткожном масном слоју, где се развија фокална мукоидна дистрофија са реактивном лимфоцитном инфилтрацијом. Трабекуле које раздвајају лобуле масног ткива су задебљане, едематозне, са знацима престанка фибриноида. Промене у поткожном ткиву су сличне онима код дубоког еритематозног лупуса и називају се „лупус паникулитис“. Пагогномонијске су промене у крвним судовима коже, које су сличне онима у унутрашњим органима. Неки истраживачи примећују пролиферативно-деструктивни васкулитис са инфилтрацијом васкуларних зидова лимфоцитима, плазма ћелијама и хистиоцитима код системског еритематозног лупуса, код неких од њих - феномене склерозе и пикнозе. В. В. Серов и др. (1974), проучавајући бубрежне судове електронском микроскопијом, такође су открили значајне промене у базалним мембранама гломеруларних капилара („мембранска трансформација“) повезане са присуством субендотелних депозита имуних комплекса. У неким случајевима примећује се хистолошка слика леукокластичног васкулитиса, посебно у жариштима сличним уртикаријама. Повремено се јављају феномени атрофије код системског еритематозног лупуса, што је клинички и хистолошки веома слично малигној атрофичној папулози Легоса.

Булозни осипи код системског еритематозног лупуса је веома тешко разликовати од разних булозних дерматоза, посебно ако је ток еритематозног лупуса релативно миран. Диференцијација од пемфитоида може се заснивати само на имунохистохемији. Директна имунофлуоресценција открива депозите IgG и C3 компоненте комплемента смештене линеарно на дермоепидермалној мембрани, наиме у базалној плочи, а не у ламина луцида. Имуноелектронским прегледом откривени су депозити IgA и IgG близу базалне мембране у зони сидрења фибрила, што је типично за системски еритематозни лупус.

Хистолошки, епидермис је атрофичан, хиперкератоза са рожнатим чеповима у устима фоликула длаке, вакуолизација ћелија базалног слоја. Дермис је оштро едематозни, посебно у својој горњој половини са формирањем пликова испуњених фибринским нитима у овим подручјима. Сличне промене се примећују у близини атрофичних фоликула длаке.

Хистогенеза

Као што је назначено, лупус еритематозус је аутоимуна болест, са идентификованим поремећајима и хуморалним и Т-ћелијским (Т-супресорски дефект). Најразличитије ткивне и ћелијске структуре могу послужити као антигени: колаген, ДНК, РНК, нуклеопротеини, хистони, кардиолипин, рибозоми итд. Антитела против ДНК су од највећег дијагностичког значаја. Утврђено је да је детекција антитела против денатурисане ДНК (ссДНК) веома осетљива метода, док су антитела против нативне ДНК (нДНК) специфичнија, али мање осетљива метода, патогномонична за системски лупус еритематозус. Антитела на мале нуклеарне и цитоплазматске рибонуклеопротеине (Ro (СС-А); Sm; La (СС-Б)) детектују се са мањом учесталошћу и варијабилношћу у зависности од облика и активности процеса. Формирање имуних комплекса депонованих у зидовима малих крвних судова и испод базалне мембране епидермиса, супресија Т-лимфоцита, углавном због Т-супресора, активација Б-ћелија, повезаност са другим аутоимуним болестима, укључујући кожне болести (Дурингов дерматитис херпетиформис, пемфигоид) такође потврђују развој упале у кожи код ове болести на имунолошкој основи. Поред тога, Б. С. Ендруз и др. (1986) су у лезијама пронашли смањење броја епидермалних макрофага, смањену експресију HLA-DR антигена на површини епителних ћелија и превласт Т-помоћника међу ћелијама инфилтрата, повећање броја мононуклеарних макрофага са ретким откривањем Б-ћелија. Узрок појаве аутоантитела није утврђен. Улогу генетске предиспозиције са могућим аутозомно доминантним типом наслеђивања доказују породични случајеви, укључујући развој болести код близанаца, повезаност еритематозног лупуса и његових појединачних облика са неким генетским маркерима, као што су HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 итд., наследни дефицит неких компоненти комплемента, посебно C2 и C4, и откривање имунолошких поремећаја код здравих рођака. Претпоставља се улога хроничне инфекције, појава аутоантигена под утицајем ултраљубичастог зрачења и других нежељених ефеката, лекова (хидролизин, прокаинамид, изотиазид, пенициламин, гризеофулвин, резерпин, метилдопа, контрацептиви итд.), присуство мутација у лимфоидним матичним ћелијама код генетски предиспонираних особа. Приказан је значај поремећаја метаболизма нуклеотида. Примећена је појава поремећаја код неуроендокриних дисфункција, посебно хиперестрогенизма и хипофункције надбубрежне коре. В. К. Подимов (1983) придаје примарни значај дефициту N-ацетилтрансферазе и инхибицији лизил оксилазе. Вероватно је да је ово један од фактора који доприносе развоју системског еритематозног лупуса изазваног лековима. Паранеопластични синдром може се јавити као субакутни кожни облик еритематозног лупуса.