Како се лечи хемофилија?

Главна компонента лечења хемофилије је благовремена адекватна замена, надокнађивање нивоа дефицитарног фактора у плазми. Тренутно постоје три методе лечења пацијената са хемофилијом:

• профилактичко;
• кућно лечење;
• лечење након појаве крварења.

Превентивна метода лечења хемофилије

Ово је најпрогресивнија метода. Њен циљ је одржавање активности дефицитарног фактора на нивоу од око 5% норме како би се избегла хеморагија у зглобовима. Превентивни третман почиње у узрасту од 1-2 године пре прве хемартрозе или одмах након ње. У третману се користе високо пречишћени концентрати фактора коагулације (ФКК). Лекови се примењују 3 пута недељно за хемофилију А и 2 пута недељно за хемофилију Б (пошто је полуживот фактора IX дужи) брзином од 25-40 ИЈ/кг. Трајање превентивног третмана креће се од неколико месеци до доживотног. Пацијенти немају никакве мишићно-скелетне поремећаје, потпуно су друштвено адаптирани и могу се бавити спортом.

Концентрати фактора коагулације VIII

Припрема	Начин добијања	Инактивација вируса	Примена
Хемофилус М	Имуноафинитетна хроматографија са моноклонским антителима на фактор VIII	Растварач-детерџент + имуноафинитетна хроматографија	Хемофилија А, инхибиторна хемофилија А
Имунити	Јоноизмењивачка хроматографија	Двоструко: растварач-детерџент + термички	Хемофилија А, инхибиторна хемофилија А, фон Вилебрандова болест
Коеит-ДВИ	Хроматографија	Двоструко: растварач-детерџент + термички	Хемофилија А, инхибиторна хемофилија А
Емоклот ДИ	Хроматографија	Двоструко: растварач-детерџент + термички	Хемофилија А, инхибиторна хемофилија А

Концентрати фактора коагулације IX

Припрема	Начин добијања	Инактивација вируса	Примена
Имунин	Јоноизмењивачка хроматографија	Двоструко: растварач-детерџент + термички	Хемофилија Б, инхибиторна хемофилија Б
Аимафикс	Хроматографија	Двоструко: растварач-детерџент + термички	Хемофилија Б
Октан Ф	Хроматографија	Двоструко: растварач-детерџент + термички	Хемофилија Б, инхибиторна хемофилија Б

Приступи прописивању ових лекова су исти као и код хемофилије А.

Лечење хемофилије код куће

Препоручује се пацијентима са мање израженим хеморагичним синдромом или ограниченим снабдевањем лековима. Лек се примењује одмах након повреде или при најмањем знаку почетног крварења. Непосредна примена лека помаже у заустављању крварења у раној фази, спречава оштећење ткива или стварање масивне хемартрозе уз мању потрошњу лекова. КФС се такође користи за кућно лечење.

Лечење хемофилије након крварења

Овај третман захтева малу количину лекова, али не спречава масивне интермускуларне и ретроперитонеалне хематоме и хеморагије у централном нервном систему. Пацијенти пате од прогресивне артропатије и социјално су неприлагођени. Преписују им се непречишћени лекови који нису прошли вирусну инактивацију: фактор коагулације крви VIII (криопреципитат), ФФП, нативни плазма концентрат (НПК).

Избор методе лечења зависи од облика и тежине хемофилије, као и од места хеморагије или крварења.

За лечење благе хемофилије са нивоом фактора преко 10% и женских носилаца хемофилије А са нивоом фактора VIII испод 50%, користи се десмопресин, који обезбеђује ослобађање фактора VIII и фон Вилебрандовог фактора из депоа ендотелних ћелија. Десмопресин се примењује интравенозно кап по кап у дози од 0,3 мцг/кг у 50 мл изотоничног раствора натријум хлорида током 15-30 минута. Десмопресин је индикован за мање хируршке интервенције и за операције код женских носилаца. Тешка хемофилија захтева лечење концентратима фактора VIII/IX.

Познато је да 1 IU фактора, примењена на 1 kg тежине пацијента, повећава активност фактора VIII у крвној плазми за 2% код хемофилије А и фактора IX за 1% код хемофилије Б. Доза фактора VIII/IX се одређује формулама:

• Доза за дете млађе од годину дана = телесна тежина x жељени ниво фактора (%);
• Доза за дете после годину дана = телесна тежина x жељени ниво фактора (%) x 0,5.

Препоручене дозе фактора VIII/IX варирају у специфичним случајевима. Сви ФСЦ се примењују интравенозно млазним струјом.

У почетној фази акутне хемартрозе, КФС се примењује брзином од 10 ИУ/кг, у касној фази - 20 ИУ/кг са поновљеним применом сваких 12 сати. Жељени ниво фактора је 30-40%.

Пункција зглоба

Индикације за пункцију зглоба: примарна хемартроза; синдром бола услед масивне хемартрозе; рекурентна хемартроза; погоршање хроничног синовитиса.

Након аспирације крви, хидрокортизон (хидрокортизон хемисукцинат) 50-100 мг се убризгава у зглобну шупљину сваког другог дана, а за продужено лечење - бетаметазон (дипроспан).

У присуству знакова хроничног синовитиса у акутној фази и рекурентне хемартрозе, препоручује се серија пункција 1-3 пута недељно док се упала потпуно не ублажи на позадини свакодневног хемостатског третмана (укупно 4-6 пункција).

У одсуству довољног ефекта или немогућности адекватног лечења, индицирана је синовектомија (радиоизотопска, артроскопска или отворена). 1-2 дана након операције, пацијентима се прописује физиотерапија и курс превентивног хемостатског третмана током 3-6 месеци.

Лечење хеморагија у илиопсоас мишићу

КФС се примењује у дози од 30-40 ИЈ/кг сваких 8-12 сати током 2-3 дана, уз поштовање одмора у кревету и ограничену физичку активност.

Лечење крварења из носа

За крварење из носа, КФС се примењује брзином од 10-20 ИЈ/кг сваких 8-12 сати уз истовремену иригацију носне слузокоже карбазохромом (адроксон), трансамином, етамзилатом (дицинон), 5% аминокапроинском киселином и тромбином.

Лечење крварења усне слузокоже

Такво крварење је продужено. На месту повреде се често формира растресит угрушак који спречава спајање ивица ране. Након увођења ЦФС-а, брзином од 20-40 ИЈ/кг сваких 8-12 сати, угрушак треба уклонити и спојити ивице ране. Антифибринолитички агенси: аминокапроинска киселина, трансамин. Фибрински лепак и охлађена пасирана храна подстичу локалну хемостазу.

Санација усне дупље

Пре лечења каријесног зуба, довољна је једнократна интравенска ињекција концентрата фактора или, у случају хемофилије А, фактора коагулације крви VIII (криопреципитат). Аминокапроинска киселина се прописује 72-96 сати пре и после процедуре: за децу, 5% аминокапроинска киселина интравенозно кап по кап у дози од 100 мг/кг по инфузији, за одрасле - орално до 4-6 г/дан аминокапроинске киселине у 4 дозе. Хемостатски третман почиње пре операције и наставља се 2-3 дана након ње. Лек се примењује брзином од 10-15 ИЈ/кг за екстракцију секутића и 20 ИЈ/кг за вађење великих кутњака. Поред тога, користе се локални и системски антифибринолитички агенси и фибрински лепак. Препоручује се строго штедљива дијета и хладни напици.

Лечење бубрежног крварења

Хемостатско дејство се спроводи док се макрохематурија не ублажи у дози од 40 ИЈ/кг по примени. Жељени ниво фактора је 40%. Поред тога, кратки курс преднизолона се прописује орално у дози од 1 мг/кг дневно са накнадним брзим повлачењем.

Употреба аминокапроинске киселине код пацијената са бубрежним крварењем је контраиндикована због ризика од бубрежне гломеруларне тромбозе.

Гастроинтестинално крварење

У случају гастроинтестиналног крварења, индикован је ендоскопски преглед ради разјашњења узрока и извора крварења. Жељени ниво фактора је 60-80%. Неопходна је активна употреба инхибитора фибринолизе, као и лечење општеприхваћено за ерозивне и улцеративне болести желуца и црева.

Крварења опасна по живот, укључујући церебралну хеморагију, и опсежне хируршке интервенције захтевају примену ЦФС-а брзином од 50-100 ИЈ/кг 1-2 пута дневно док се знаци крварења не зауставе и накнадни одржавајући третман мањим дозама док се рана не зацели. Континуирана инфузија ЦФС-а у дози од 2 ИЈ/кг на сат обезбеђује њихов константан ниво од најмање 50% норме. Поред тога, индикована је употреба инхибитора фибринолизе. Након тога, хемостатско дејство се спроводи према превентивном режиму лечења током 6 месеци.

У одсуству синдрома хроничног умора (СХУ), користе се фактор коагулације крви VIII (криопреципитат), ФФП и КНП (садрже фактор IX).

Просечна активност 1 дозе фактора коагулације крви VIII (криопреципитат) је 75 ИЈ. Лек одржава ниво фактора VIII у оквиру 20-40%, што је довољно за хируршке интервенције. Примењује се полако, интравенозно млазним током, у дози од 30-40 јединица/кг након 8, 12, 24 сата, у зависности од жељеног нивоа и врсте крварења. 1 јединица/кг лека повећава ниво фактора за 1%.

Ако је немогуће лечити пацијенте са хемофилијом Б концентратом фактора IX, КНП се користи брзином од 20-30 мл/кг дневно у 2 дозе док се стање не стабилизује, а ако то није могуће, користи се ФФП. 1 доза ФФП/КНП садржи, у просеку, 50-100 ИЈ фактора IX. ФФП/КНП се примењује брзином од 1 дозе на 10 кг тежине пацијента.

Објективна ограничења употребе фактора коагулације крви VIII (криопреципитат), FFP и KNP:

• нестандардизација и безначајан хемостатски ефекат (доводе до артропатије са ограниченим покретом од детињства, а касније до раног инвалидитета);
• ниско пречишћавање лекова и недостатак антивирусне инактивације (стога 50-60% пацијената са хемофилијом има позитивне маркере за хепатитис Ц, 7% су стални носиоци вируса хепатитиса Б);
• висока учесталост алергијских и трансфузијских реакција;
• ризик од преоптерећења циркулатора услед увођења великих количина ових средстава са минималном концентрацијом фактора коагулације у њима;
• имуносупресија;
• низак квалитет живота пацијената.

Инхибиторни облик хемофилије

Појава циркулишућих антикоагулантних инхибитора који припадају имуноглобулину G класе код пацијената са хемофилијом компликује ток болести. Учесталост инхибиторског облика хемофилије креће се од 7 до 12%, а код веома тешке хемофилије - до 35%. Инхибитор се најчешће јавља код деце узраста 7-10 година, али се може открити у било ком узрасту. Појава инхибитора фактора VIII/IX погоршава прогнозу болести: крварење постаје обилно, комбиновано, развија се тешка артропатија, што доводи до раног инвалидитета. Трајање циркулације инхибитора креће се од неколико месеци до неколико година. Одређивање могућег инхибитора је обавезно за сваког пацијента, како пре почетка лечења, тако и током њега, посебно у одсуству ефекта замене.

Присуство инхибитора у крви потврђује се Бетезда тестом. Мерна вредност је Бетезда јединица (БЈ). Што је већа концентрација инхибитора у крви, то је већи број Бетезда јединица (или већи Бетезда титар). Ниским титром инхибитора се сматра мањи од 10 У/мл, просечним - од 10 до 50 У/мл, високим - већим од 50 У/мл.

Лечење пацијената са инхибиторним облицима хемофилије I

Повећана ефикасност лечења код пацијената са ниским титрима инхибитора постиже се употребом високих доза концентрата фактора. Доза се емпиријски бира да би се инхибитор потпуно неутралисао, а затим се концентрација фактора VIII у крви пацијента одржава на датом нивоу током потребног периода.

Код крварења опасних по живот или када је потребна хируршка интервенција, обично се користе препарати свињског фактора VIII (Hyate-O), активираног протромбинског комплекса: антиинхибиторски коагулантни комплекс (Feiba Team 4 Immuno) и (Autoplex), ептаког алфа [активирани] (NovoSeven). Свињски фактор коагулације се користи када је титар инхибитора у крви висок (од 10 до 50 BE и више). Код 40% пацијената, инхибитор свињског фактора VIII се појављује након 1-2 недеље лечења. Лечење се започиње дозом од 100 IU/kg (2-3 пута дневно током 5-7 дана), која се по потреби повећава. Премедикација хидрокортизоном је обавезна како би се спречиле алергијске реакције и тромбоцитопенија.

Концентрати протромбинског комплекса (PCC) и концентрати активираног протромбинског комплекса (aPCC) обезбеђују хемостазу заобилазећи фактор VIII/IX. Садрже активиране факторе VII и X, што значајно повећава ефикасност лечења. Антиинхибиторни коагулантни комплекс (Feiba Tim 4 Immuno) се примењује у дози од 40-50 IU/kg (максимална појединачна доза - 100 јединица/kg) сваких 8-12 сати.

Ептаког алфа [активирани] (НовоСевен) формира комплекс са ткивним фактором и активира факторе IX или X. Лек се примењује свака 2 сата. Дозе од 50 мцг/кг (за титар инхибитора мањи од 10 ВЕ/мл) и 100 мцг/кг (за титар од 10-50 ВЕ/мл) до 200 мцг/кг (за титар већи од 100 ВЕ/мл). Антифибринолитички агенси се прописују у комбинацији са њим, као и са антиинхибиторским коагулантним комплексом (Феиба Тим 4 Иммуно). Прекорачење доза антиинхибиторског коагулантног комплекса (Феиба Тим 4 Иммуно) и ептакога алфа [активираног] (НовоСевен) доводи до тромботичних нежељених ефеката.

У комплексном лечењу инхибиторских облика хемофилије може се користити плазмафереза. Након уклањања инхибитора, пацијенту се примењује 10.000-15.000 ИЈ концентрата фактора коагулације VIII. Користе се различите врсте имуносупресије: кортикостероиди, имуносупресори.

Развој имунолошке толеранције према Бонском протоколу

У првом периоду, фактор коагулације крви VIII се примењује у дози од 100 ИЈ/кг и антиинхибиторски коагулантни комплекс (Феиба Тим 4 Имуно) у дози од 40-60 ИЈ/кг 2 пута дневно док се инхибитор не смањи на 1 ИЈ/мл.

У другом периоду, фактор коагулације крви VIII се примењује у дози од 150 ИЈ/кг 2 пута дневно док инхибитор потпуно не нестане. Након тога, већина пацијената се враћа на профилактичко лечење.

Лечење високим дозама према Малме протоколу

Лечење се прописује пацијентима са титром инхибитора већим од 10 ВЕ/кг. Екстракорпорална апсорпција антитела се врши уз истовремену примену циклофосфамида (циклофосфамид) (12-15 мг/кг интравенозно током прва два дана, а затим се од 3. до 10. дана орално примењује 2-3 мг/кг). Почетна доза фактора коагулације VIII се израчунава тако да потпуно неутралише инхибитор који је преостао у циркулацији и повећа ниво фактора коагулације VIII за више од 40%. Затим се фактор коагулације VIII поново примењује 2-3 пута дневно тако да његов ниво у крви остане унутар 30-80%. Поред тога, одмах након прве употребе фактора коагулације VIII, пацијенту се примењује нормални хумани имуноглобулин G интравенозно у дози од 2,5-5 г током првог дана или 0,4 г/кг дневно током 5 дана.

Лечење средњим дозама препарата фактора VIII подразумева њихову дневну примену у дози од 50 ИЈ/кг.

Употреба ниских доза фактора коагулације крви VIII подразумева његову почетну примену у високој дози ради неутрализације инхибитора. Након тога, фактор се примењује у дози од 25 ИЈ/кг сваких 12 сати током 1-2 недеље дневно, а затим сваког другог дана. Протокол се користи за крварења опасна по живот и хируршке интервенције.

Компликације супституционе терапије

Појава инхибитора фактора недостатка у крви, развој тромбоцитопеније, хемолитичке анемије и секундарног реуматоидног синдрома. Компликације такође укључују инфекцију вирусима хепатитиса Б и Ц, ХИВ-ом, парвавирусом Б 19 и цитомегаловирусом.

Практичне препоруке за пацијенте са хемофилијом

• Пацијенти и чланови њихових породица треба да добију специјализовану медицинску негу у центрима за лечење хемофилије, где се обучавају вештинама интравенских ињекција и основама супституционе терапије.
• Васпитање деце је нормално, једина разлика је што је од раног детињства потребно избегавати повреде (ставити јастуке око креветића, не давати играчке са оштрим угловима итд.).
• Дозвољени су само бесконтактни спортови, попут пливања.
• Превентивна стоматолошка санација се спроводи редовно.
• Пацијенти су вакцинисани против вирусног хепатитиса Б и А.
• Хируршке интервенције, вађење зуба, профилактичке вакцинације и све интрамускуларне ињекције се спроводе тек након адекватног заменског третмана.
• НСАИЛ се могу користити само под строгим индикацијама, само у присуству хемофилне артропатије и погоршања хроничног синовитиса. Потребно је избегавати узимање антитромбоцитних средстава и антикоагуланса.
• Пре хируршких интервенција и ако је лечење неефикасно, пацијенти се скринира на присуство инхибитора фактора VIII или IX.
• Два пута годишње, пацијенти се тестирају на маркере вирусног хепатитиса Б и Ц и ХИВ-а, а врши се и биохемијски тест крви са тестовима функције јетре.
• Једном годишње, пацијенти се подвргавају лекарском прегледу.
• Они региструју инвалидитет у детињству.

Процењена годишња потреба једног пацијента са хемофилијом за дефицитарним фактором згрушавања крви сматра се 30.000 ИЈ. Такође је могуће израчунати потребу за антихемофилним лековима у зависности од величине популације: 2 ИЈ фактора по становнику годишње или 8.500 доза фактора згрушавања крви VIII (криопреципитат) на 1 милион становника годишње.

Компликације хемостатске терапије и њихова превенција хемофилије. Код пацијената са тешком хемофилијом, уз вишеструке инфузије концентрата фактора VIII, могу се произвести неутралишућа антитела против њега (откривају се у 10-20% случајева), што се манифестује ниском активношћу фактора VIII у крви, упркос његовој замени великим дозама. Слични инхибиторни фактори могу се произвести против фактора коагулације IX код тешке хемофилије Б.

На присуство инхибитора треба посумњати код пацијената код којих супституциона терапија не производи хемостатски ефекат, а ниво примењеног фактора у крви и даље остаје низак. Титар инхибитора у крви се индиректно одређује на основу прорачуна да 1 јединица/кг инхибитора неутралише 1% фактора коагулације. Дијагноза инхибиторског облика хемофилије се потврђује у одсуству скраћивања времена рекалцификације плазме пацијента, којој је додата плазма здраве особе.

Да би се спречили инхибиторни облици хемофилије, користе се различити режими лечења: терапија високим дозама концентрата фактора VIII у комбинацији са имуносупресијом, употреба средњих или ниских доза.

Ризик од инфекције пацијента хепатитисом Б или ХИВ-ом. Најбезбеднији су пречишћени моноклонски рекомбинантни концентрати фактора VIII; најопаснији је криопреципитат, који се припрема из смеше плазме стотина (до 2000) донора. Следећи симптоми су типични за АИДС код деце: хепатоспленомегалија, лимфаденопатија, губитак тежине, грозница; необјашњива интерстицијална пнеумонија; перзистентне бактеријске инфекције (отитис, менингитис, сепса); пнеумоцистис, ређе цитомегаловирусна инфекција, токсоплазмоза, кандидијаза; необјашњиви прогресивни неуролошки симптоми; аутоимуна тромбоцитопенија, неутропенија, анемија.

Имунокомплексне и аутоимуне компликације. Уз дуготрајну супституциону терапију антихемофилним лековима у великим дозама, могућ је развој реуматоидног артритиса, гломерулонефритиса, амилоидозе и других патоимунских болести.

Изоимуне компликације. Ризик од хемолизе се јавља када се пацијентима са хемофилијом са крвним групама А(II), Б(III), АБ(IV) примењује криопреципитат добијен из плазме стотина донора.

Индикације за хитну хоспитализацију: крварење из усне дупље (угризање језика, кидање френулума, вађење зуба); хематоми у глави, врату, усној дупљи; главобоља повезана са траумом и која се временом повећава; велики хематоми колена и других великих зглобова; сумња на ретроперитонеалне хематоме; гастроинтестинално крварење.

Превенција крварења код пацијената са хемофилијом: благовремена примена адекватне заменске хемостатске терапије; спречавање повреда уз обезбеђивање довољне физичке активности; спречавање заразних болести; примена лекова орално или интравенозно; интрамускуларне ињекције су искључене (прихватљиве су субкутане ињекције до 2 мл); примена гама глобулина под заштитом антихемофилног глобулина; искључивање ацетилсалицилне киселине; замена парацетамолом; санација зуба и јачање десни.

Прогноза за хемофилију је неповољна у случају спиналног или бубрежног крварења са блокадом уринарног тракта и развојем акутне бубрежне инсуфицијенције, а упитна у случају церебралног крварења.

Обим рехабилитације: комплетна исхрана, обогаћена витаминима; режим са разумним ограничењима физичке активности; превенција повреда; ослобађање од физичког васпитања и часова рада; санација жаришта хроничне инфекције и благовремена санација зуба; искључивање вакцинације и уноса ацетилсалицилне киселине; у случају хемартрозе - хируршки и физиотерапеутски третман; терапијске вежбе, масажа и све врсте хардверске рехабилитације; обука родитеља техници хитне интравенске примене хемостатских лекова у случају повреда и појаве хеморагичног синдрома; бањско лечење; оптимизација квалитета живота, породична психотерапија и каријерно вођење.

Амбулантно посматрање. Заједнички спроводе хематолог специјализованог центра и локални педијатар. Дете је ослобођено вакцинације и часова физичког васпитања у школи због ризика од повреда. Истовремено, физичка активност је индикована за пацијента са хемофилијом, јер повећава ниво фактора VIII. Исхрана болесног детета се не разликује од исхране здраве деце. Од лековитог биља су индиковани одварци оригана и опојне зечје усне (лагохилус). Код прехладе не треба прописивати аспирин или индометацин (пожељнији је ацетаминофен). Купирање је контраиндиковано, јер могу изазвати појаву плућног крварења.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]