Вакцинација против туберкулозе

Туберкулоза је велики проблем у свету, са 24.000 оболелих и 7.000 умрлих сваког дана. Вакцинација против туберкулозе је укључена у Проширени програм имунизације СЗО; спроводи се у више од 200 земаља, при чему је преко 150 земаља спроводи у првим данима након рођења детета. Ревакцинација се спроводи у 59 земаља. Више развијених земаља са ниском (10 на 100.000) инциденцом туберкулозе (САД, Канада, Италија, Шпанија, Немачка) вакцинише само ризичне групе.

Учесталост туберкулозе у Русији је порасла са 34 у 1991. на 85,4 на 100.000 у 2002. години, у периоду 2004-2007. године је благо смањена и креће се у распону од 70-74 на 100.000. Учесталост деце узраста од 0-14 година се мало променила последњих година (14-15 на 100.000), међу свим оболелима од туберкулозе чине 3-4%, а код деце често постоји прекомерна дијагноза због такозваних лакших облика. Учесталост код 15-17 година је већа, 2007. године је износила 18,69 на 100.000. Наравно, у условима Русије је неопходна масовна вакцинација против туберкулозе; вакцинација само деце социјалних ризичних група и контаката, као што је случај у САД, Немачкој и другим земљама са ниском инциденцом туберкулозе, још увек није прихватљива за наше услове, иако је, узимајући у обзир учесталост БЦГ остеитиса, препоручљиво пренети вакцинацију у просперитетнијим подручјима на старији узраст.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Индикације за вакцинацију против туберкулозе

Вакцинација се спроводи код практично здравих новорођенчади БЦГ-М вакцином у узрасту од 3-7 дана. БЦГ вакцина се користи код новорођенчади у субјектима Руске Федерације са стопама инциденције изнад 80 на 100 хиљада становника, као и у присуству оболелих од туберкулозе у окружењу.

БЦГ вакцине регистроване у Русији

Вакцина	Садржај	Дозирање
БЦГ - жива лиофилизована вакцина против туберкулозе, Микроген, Русија	1 доза - 0,05 мг у 0,1 мл растварача (0,5-1,5 милиона одрживих ћелија)	Ампуле 0,5 или 1,0 мг (10 или 20 доза), растварач - физиолошки раствор 1,0 или 2,0 мл
БЦГ-М - жива лиофилизована вакцина против туберкулозе са смањеним бројем микробних ћелија, Микроген, Русија	1 доза вакцинације - 0,025 мг у 0,1 мл растварача (0,5-0,75 одрживих ћелија, тј. са доњом границом, као БЦГ)	Ампуле вакцине од 0,5 мг (20 доза), растварач (0,9% раствор натријум хлорида) 2,0 мл.

Новорођенчад са контраиндикацијама се лече на одељењима неонаталне патологије (стадијум 2), где треба да буду вакцинисана пре отпуста, што ће обезбедити висок ниво обухвата и смањити број вакцинисане деце у клиници. Деца која нису вакцинисана у неонаталном периоду треба да буду вакцинисана у року од 1-6 месеци живота, деца старија од 2 месеца се вакцинишу ако је резултат Мантуовог теста негативан.

Ревакцинација се врши код туберкулин-негативне деце узраста 7 и 14 година која нису заражена туберкулозом. Код стопа инциденције туберкулозе испод 40 на 100.000 становника, ревакцинација против туберкулозе у узрасту од 14 година се врши код туберкулин-негативне деце која нису вакцинисана у узрасту од 7 година.

Искуство В.А. Аксенове у Московској области показало је легитимност ревакцинације не са 7, већ са 14 година. Вакцинација новорођенчета доводи до дугорочног (до 10 година или више) очувања имунитета са поствакцинационом или инфраалергијском реакцијом са накнадним развојем израженије осетљивости на туберкулин. Одлагање ревакцинације до 14. године не повећава учесталост туберкулозе код деце и адолесцената у регионима са задовољавајућом епидемиолошком ситуацијом. Одбијање ревакцинације са 7 година смањује број и тежину позитивних Манту реакција, што олакшава откривање инфекције, смањујући број дијагностичких грешака за 4 пута.

Карактеристике вакцине против туберкулозе

БЦГ вакцина садржи и живе ћелије и ћелије које угину током производње. БЦГ-М вакцина има већи удео живих ћелија, што омогућава да се мањом дозом постигне задовољавајући резултат и минимум нежељених реакција. Обе вакцине су из подсоја M.bovis - БЦГ (БЦГ-1 Русија), који има високу имуногеност и средњу резидуалну вируленцију. Оба БЦГ препарата испуњавају захтеве СЗО. Услови складиштења и транспорта: препарати се чувају на температури која не прелази 8° C. Рок трајања БЦГ вакцине је 2 године, БЦГ-М - 1 година.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Начин примене вакцине против туберкулозе и дозирање

БЦГ и БЦГ-М вакцине се примењују интравенозно у дози од 0,1 мл, која се добија пребацивањем вакцине у ампулу помоћу стерилног шприца са дугом иглом. Вакцина формира суспензију у року од 1 минута након мућкања 2-3 пута, заштићена је од светлости (црни папирни цилиндар) и одмах се користи.

Пре сваке примене, вакцина се темељно меша шприцем 2-3 пута. За једну вакцинацију, стерилним шприцем се повлачи 0,2 мл (2 дозе), затим се 0,1 мл вакцине испушта кроз иглу у памучни штапић да би се истиснуо ваздух и клип шприца довео до жељене градације - 0,1 мл. Један шприц се може користити само за давање вакцине једном детету. Забрањено је користити шприцеве и игле са истеклим роком трајања и ињекторе без игле. Вакцина се примењује строго интрадермално на граници горње и средње трећине спољашње површине левог рамена након третмана са 70% алкохолом. Забрањени су завоји и третман места убризгавања јодом и другим дезинфекционим средствима.

Ефикасност вакцине против туберкулозе

Микобактерије соја BCG-1, размножавајући се у телу вакцинисане особе, стварају дугорочни имунитет на туберкулозу 6-8 недеља након имунизације, пружајући заштиту од генерализованих облика примарне туберкулозе, али не штитећи од болести у случају блиског контакта са излучивачем бацила и не спречавајући развој секундарних облика туберкулозе. Вакцинација смањује стопу инфекције контаката. Профилактичка ефикасност вакцинације новорођенчади је 70-85%, готово потпуно штитећи од дисеминоване туберкулозе и туберкулозног менингитиса. Шездесетогодишње посматрање групе високог ризика за туберкулозу (Индијанци и Ескими у САД) показало је смањење инциденце вакцинисаних особа за 52% током целог периода у поређењу са онима који су примали плацебо (66 и 132 на 100.000 особа-година). Развијају се напредније вакцине, укључујући и оне из M. hominis.

Контраиндикације за употребу вакцине против туберкулозе

Контраиндикација за БЦГ вакцинацију је превремено рођење (као и интраутерина хипотрофија од 3-4 степена) - телесна тежина при рођењу мања од 2500 г. Употреба БЦГ-М вакцине је дозвољена почев од тежине од 2000 г. Превремено рођене бебе се вакцинишу када се врати почетна телесна тежина - дан пре отпуста из породилишта (одељење 3. стадијума). Код новорођенчади, ослобађање од БЦГ вакцинације је обично повезано са гнојно-септичком болешћу, хемолитичком болешћу, тешким лезијама ЦНС-а.

Контраиндикација за вакцинацију - примарна имунодефицијенција - треба имати на уму да ли су друга деца у породици имала генерализовани облик БЦГитиса или смрт од нејасног узрока (вероватноћа имунодефицијенције). СЗО не препоручује вакцинацију деце мајки заражених ХИВ-ом пре него што се утврди њихов ХИВ статус (иако препоручује такву праксу у регионима са високом стопом инфекције туберкулозом када је немогуће идентификовати ХИВ-ом заражену децу). Иако перинатално заражена ХИВ-ом деца остају имунокомпетентна дуго времена и процес вакцинације се одвија нормално, ако развију СИДУ, може се развити генерализовани БЦГитис. Штавише, током хемотерапије ХИВ-ом заражене деце, 15-25% развија „инфламаторни синдром имунолошке реконституције“ са вишеструким грануломатозним жариштима.

Важно је избегавати субјективне приступе искључивању новорођенчади из БЦГ вакцинације и организовати вакцинацију у другој фази дојења, јер се међу невакцинисаном децом (има их само 2-4%) региструје већина тешких облика туберкулозе и до 70-80% свих смртних случајева.

Контраиндикације за ревакцинацију су:

1. Стања имунодефицијенције, малигне болести крви и неоплазме. Приликом прописивања имуносупресора и радиотерапије, вакцинација се спроводи најраније 12 месеци након завршетка лечења.
2. Активна или прележана туберкулоза, микобактеријска инфекција.
3. Позитивна и сумњива Мантуова реакција са 2 TE PPD-L.
4. Компликоване реакције на претходну примену БЦГ вакцине (келоидни ожиљци, лимфаденитис итд.).

У присуству акутне или погоршања хроничне болести, вакцинација се спроводи 1 месец након њеног завршетка. У случају контакта са заразним пацијентом, вакцинације се спроводе након периода карантина (или максималног периода инкубације).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Реакција на увођење вакцине против туберкулозе и компликације

Реакције

На месту интрадермалне примене БЦГ и БЦГ-М вакцине развија се инфилтрат величине 5-10 мм са чворићем у центру и крастом типа малих богиња, понекад пустулом или малом некрозом са оскудним серозним исцедком. Код новорођенчади се реакција јавља након 4-6 недеља; након ревакцинације, понекад већ у 1. недељи. Обрнути развој се јавља у року од 2-4 месеца, понекад и дуже; 90-95% вакцинисаних има ожиљак величине 3-10 мм.

Компликације

Компликације су подељене у 4 категорије:

1. Локалне лезије (субкутани инфилтрати, хладни апсцеси, чиреви) и регионални лимфаденитис.
2. Перзистентна и дисеминована БЦГ инфекција без смртног исхода (лупус, остеитис, итд.).
3. Дисеминирана БЦГ инфекција, генерализована лезија са фаталним исходом, која се примећује код конгениталне имунодефицијенције.
4. Пост-БЦГ синдром (манифестације болести која се јавља убрзо након БЦГ вакцинације, углавном алергијске природе: еритем нодозум, прстенасти гранулом, осип итд.).

Међу свим компликацијама након вакцинације у Русији, већина је повезана са БЦГ вакцином, њихов број је око 300 случајева годишње (0,05 - 0,08% вакцинисаних).

Смањење индикатора у поређењу са 1995. годином догодило се на позадини увођења новог начина регистрације, о чему сведочи повећање броја компликација у периоду 1998-2000. године.

Међу децом са локалним компликацијама, 3 пута је више БЦГ-вакцинисаних него БЦГ-М-вакцинисаних, што указује на већу реактогеност првих (иако не постоје прецизни подаци о уделу вакцинисаних различитим вакцинама), што је послужило као основа за прелазак на употребу БЦГ-М за вакцинацију новорођенчади.

Стопа компликација на 100.000 становника у 1995. и 2002-2003. години.

Компликација	Вакцинација		Ревакцинација
	1995.	2002-03	1995.	2002-03
Лимфаденитис	19,6	16,7	2,9	1,8
Инфилтрирати	2.0	0,2	1,1	0,3
Хладни апсцес	7,8	7.3	3,9	3.2
Чир	1.0	0,3	2,5	0,7
Келоид, ожиљак	0,2	0,1	0,6	0,2
Остеитис	0,1	3.2	-	-
Генерализовани БЦГ-итис	-	0,2	-	-
Сви	30,9	28.1	10,9	6.1

Само 68% деце са компликацијама од оне која су први пут вакцинисана вакцинисано је у породилишту, 15% - у поликлиници, иако је тамо вакцинисано само 3% деце. Очигледно је да је то због мањег искуства са интрадермалним ињекцијама међу медицинским сестрама у поликлиникама; ризик од компликација код специјално обученог особља је 4 пута мањи него код оних који нису прошли обуку. Несразмерно велики број деце са компликацијама вакцинисане у поликлиници диктира потребу за максималним покривањем деце вакцинацијом пре отпуста из породилишта или одељења за неонаталну негу.

[ 18 ], [ 19 ]

Клинички облици компликација након вакцинације

Чир - дефект коже и поткожног ткива на месту примене вакцине величине 10-30 мм, ивице су поткопане. Чиреви се ретко (2,7%) сматрају озбиљном компликацијом. Чиреви се чешће јављају током ревакцинације, БЦГ-М практично не изазива чиреве.

Инфилтрат величине 15-30 мм или више, у његовом центру може бити улцерација, често са увећањем регионалних лимфних чворова. И ова компликација се ретко бележи (1,5%), свако треће дете са инфилтратом је вакцинисано у клиници.

Хладни апсцес (скрофулодерма) је безболна формација са флуктуацијом без промена на кожи, често са увећаним аксиларним лимфним чворовима, ретко са фистулом. У нефистулозном облику, 76% су била деца млађа од 1 године, 16% - 5-7 година, 8% - 13-14 година. Само 60% одојчади је вакцинисано у породилишту, 40% - у клиници.

Лимфаденитис - јавља се углавном код мале деце. Увећање лимфних чворова је безболно, више од 10 мм (у иностранству се узимају у обзир само више од 15 мм); величина од 20-40 мм примећена је код 17% деце. Њихова конзистенција је у почетку мека, касније густа. Кожа изнад њих је непромењена или ружичаста. Процес може бити праћен казеацијом са пробојем казеозних маса ка споља и формирањем фистуле. 80% деце је вакцинисано у породилишту, 10% - у клиници, 2,4% - у болници, 4% - у школи. Удео вакцинисаних БЦГ вакцином - 84% - био је значајно већи него код деце са инфилтратима и апсцесима. Локализација: код 87% - левострани аксиларни, 5% - супра-, ретко - субклавијални чворови са леве стране, у цервикалном и десном аксиларном подручју.

Фистулозни облици лимфаденитиса примећени су само код деце млађе од 1 године након вакцинације. 90% деце је вакцинисано у породилишту, 10% у клиници, а 90% БЦГ вакцином.

Келоидни ожиљак је туморолика формација на месту примене вакцине, која се издиже изнад нивоа коже. За разлику од ожиљка током нормалног тока процеса вакцинације, келоид има хрскавичасту конзистенцију са јасно видљивим капиларима и глатком, сјајном површином од бледо ружичасте, ружичасте са плавкастим нијансом, до смеђе; понекад је праћен сврабом. Чине 1,5% од укупног броја компликација, 3/4 њих после 2. и само 1/4 после 1. ревакцинације.

Остеитис је изолована жаришта у коштаном ткиву, најчешће локализована у фемуру, хумерусу, грудној кости и ребрима.

Иако је за доказивање везе између остеитиса и БЦГ неопходно добити културу микобактерија и извршити њену типизацију. Наредба Министарства здравља и социјалног развоја Руске Федерације бр. 109 од 21. марта 2003. године утврђује да „ако је немогуће верификовати узрочника M. bovis BCG, дијагноза компликација након вакцинације се поставља на основу свеобухватног прегледа (клиничког, радиолошког, лабораторијског)“. Практични критеријум који омогућава да се разумно претпостави етиологија коштаног процеса након вакцинације јесте ограниченост лезије код детета узраста од 6 месеци до 1-2 године, које нема друге туберкулозне лезије. Овај приступ је сасвим оправдан, јер је инфекција туберкулозом у овом узрасту праћена развојем генерализованих и/или плућних облика болести, а коштане лезије, ако се појаве, су вишеструке (Spina ventosa). До недавно су многи случајеви БЦГ остеитиса у Русији регистровани као коштана туберкулоза, што је омогућавало њихово бесплатно лечење; стога, извештај о 132 случаја остеитиса током 7 година треба упоредити са бројем случајева „изоловане туберкулозе костију“ код деце узраста 1-2 године. Потреба за дијагнозом туберкулозе костију уместо БЦГ остеитиса нестала је због објављивања Наредбе Министарства здравља Руске Федерације од 21.03.2003. бр. 109, што је највероватније довело до повећања регистрације БЦГ остеитиса, чији је удео међу свим компликацијама достигао 10%.

У периоду 2002-03. регистровано је 63 случаја остеитиса, а током истих година идентификовано је 163 случаја изоловане туберкулозе костију код деце млађе од 2 године, односно укупно можемо говорити о 226 случајева. Током ових година вакцинисано је 2,7 милиона новорођенчади, тако да када се претвори у број примарно вакцинисаних, учесталост је износила 9,7 на 100.000.

Према страним изворима, учесталост остеитиса и несмртоносних дисеминованих облика након БЦГ вакцинације има веома широк распон, према СЗО - од 1:3.000-1:100 милиона, назначен је и мањи распон - 0,37-1,28 на 1 милион вакцинисаних. Наши подаци о учесталости остеитиса упоредиви су само са подацима објављеним у то време у Шведској (1,2-19,0 на 100 хиљада вакцинисаних), Чешкој (3,7) и Финској (6,4-36,9), што је послужило као основа за отказивање БЦГ вакцинације тамо; у Чилеу, са учесталошћу остеитиса од 3,2 на 100.000, вакцинација новорођенчади није обустављена.

Случајеви остеитиса су примећени углавном код деце млађе од 1 године. Већина деце је вакцинисана у породилишту (98%). 85% пацијената је примило БЦГ вакцину, 15% је примило БЦГ-М вакцину. Хируршко лечење је било потребно код 94% деце.

Током имунолошког прегледа (Институт за имунологију Министарства здравља и социјалног развоја Руске Федерације) код 9 деце са остеитисом, хронична грануломатозна болест (ХГБ) је откривена код 1 детета, а недостатак производње интерферона-γ код 4 деце. Преостала деца су имала мање тешке поремећаје у систему интерферона-γ: факторе инхибиције, оштећену активност рецептора, дефект рецептора за ИЛ-12 и недостатак површинских молекула укључених у одговор на ПХА. Познато је да се ови дефекти откривају код генерализованих компликација БЦГ вакцине, а њихови носиоци карактеришу повећана подложност микобактеријским инфекцијама. Стога, нема разлога да се ове компликације повезују са дефектима у техници вакцинације, са комбинацијом вакцинације против туберкулозе и хепатитиса Б код новорођенчади, а посебно са квалитетом вакцине (случајеви остеитиса су изоловани и јављају се при коришћењу различитих серија вакцина).

Генерализовани БЦГ-итис је најтежа компликација БЦГ вакцинације, јавља се код новорођенчади са дефектима ћелијског имунитета. Страни аутори наводе учесталост генерализованог БЦГ-итиса као 0,06 - 1,56 на 1 милион вакцинисаних.

Током 6 година, у Русији су регистроване 4 такве компликације (0,2% од њиховог укупног броја). Током овог периода, око 8 милиона новорођенчади је примило примарну вакцинацију, тако да је учесталост генерализованог БЦГ-итиса била око 1 на 1 милион вакцинација.

Најчешће се код деце дијагностикује хронична грануломатозна болест, ређе хипер ИгМ синдром, тотална комбинована имунодефицијенција (1 дете је успешно подвргнуто трансплантацији коштане сржи). Дечаци су чинили 89%, што је природно, будући да хронична грануломатозна болест има Х-везану хередитност. Сва деца су била млађа од 1 године. Деца су најчешће вакцинисана у породилишту БЦГ или БЦГ-М вакцинама.

Могућа интеракција БЦГ и вакцина против хепатитиса Б када се примењују у неонаталном периоду расправља се већ неколико година. Већина стручњака, на основу домаћих и страних података, одбацила је могућност неповољног исхода такве комбинације, што није поткрепљено чињеницама. Овај став је потврђен Наредбом бр. 673 од 30. октобра 2007. године.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]