Инхалациони анестетици

Општа анестезија се дефинише као реверзибилна депресија централног нервног система изазвана лековима, што резултира одсуством реакције тела на спољашње стимулусе.

Историја употребе инхалационих анестетика као општих анестетика почела је јавном демонстрацијом прве етарске анестезије 1846. године. Четрдесетих година 20. века у праксу су ушли азот-оксид (Велс, 1844) и хлороформ (Симпсон, 1847). Ови инхалациони анестетици коришћени су до средине педесетих година 20. века.

Године 1951. синтетисан је халотан, који је почео да се користи у анестезиолошкој пракси у многим земљама, укључујући и Русију. Отприлике у исто време добијен је и метоксифлуран, али због превисоке растворљивости у крви и ткивима, споре индукције, продужене елиминације и нефротоксичности, лек тренутно има историјски значај. Хепатотоксичност халотана приморала је наставак потраге за новим анестетицима који садрже халоген, што је 1970-их довело до стварања три лека: енфлурана, изофлурана и севофлурана. Потоњи, упркос високој цени, широко се користио због ниске растворљивости у ткивима и пријатног мириса, добре подношљивости и брзе индукције. И коначно, последњи лек ове групе - десфлуран, уведен је у клиничку праксу 1993. године. Десфлуран има још мању растворљивост у ткивима од севофлурана, и тиме пружа одличну контролу над одржавањем анестезије. У поређењу са другим анестетицима ове групе, десфлуран има најбржи излазак из анестезије.

Сасвим недавно, већ крајем 20. века, у анестезиолошку праксу је ушао нови гасовити анестетик, ксенон. Овај инертни гас је природна компонента тешке фракције ваздуха (на сваких 1000 м3 ваздуха долази 86 цм3 ксенона). Донедавно је употреба ксенона у медицини била ограничена на област клиничке физиологије. Радиоактивни изотопи 127Xe и 111Xe коришћени су за дијагностиковање болести респираторног система, циркулаторног система и протока крви у органима. Наркотичка својства ксенона предвидео је (1941) и потврдио (1946) Н. В. Лазарев. Прва употреба ксенона у клиници датира из 1951. године (С. Кален и Е. Грос). У Русији се употреба ксенона и његово даље проучавање као анестетика повезује са именима Л. А. Буачидзеа, В. П. Смољникова (1962), а касније и Н. Е. Бурове. Монографија Н. Е. Бурове (заједно са В. Н. Потаповим и Г. А. Макејевим) „Ксенон у анестезиологији“ (клиничка и експериментална студија), објављена 2000. године, прва је у светској анестезиолошкој пракси.

Тренутно се инхалациони анестетици користе углавном током периода одржавања анестезије. За потребе индукције анестезије, инхалациони анестетици се користе само код деце. Данас анестезиолог у свом арсеналу има два гасовиста инхалациона анестетика - динитроген оксид и ксенон и пет течних супстанци - халотан, изофлуран, енфлуран, севофлуран и десфлуран. Циклопропан, трихлоретилен, метоксифлуран и етар се не користе у клиничкој пракси у већини земаља. Диетил етар се још увек користи у неким малим болницама Руске Федерације. Удео различитих метода опште анестезије у савременој анестезиологији је до 75% од укупног броја анестезија, преосталих 25% су различите врсте локалне анестезије. Доминирају инхалационе методе опште анестезије. ИВ методе опште анестезије чине око 20-25%.

Инхалациони анестетици у савременој анестезиологији се користе не само као лекови за мононаркозу, већ и као компоненте опште балансиране анестезије. Сама идеја - да се користе мале дозе лекова које ће потенцирати једна другу и дати оптималан клинички ефекат, била је прилично револуционарна у ери мононаркозе. Заправо, управо у то време је имплементиран принцип вишекомпонентне модерне анестезије. Балансирана анестезија је решила главни проблем тог периода - предозирање наркотичком супстанцом због недостатка прецизних испаривача.

Динитроген оксид је коришћен као главни анестетик, барбитурати и скополамин су пружали седацију, беладона и опијати су инхибирали рефлексну активност, а опиоиди су изазивали аналгезију.

Данас се за уравнотежену анестезију, уз динитроген-оксид, користи ксенон или други савремени инхалациони анестетици, бензодиазепини су замењени барбитуратима и скополамином, стари аналгетици су уступили место модерним (фентанил, суфентанил, ремифентанил), појавили су се нови мишићни релаксанти који имају минималан ефекат на виталне органе. Неуровегетативна инхибиција је почела да се спроводи неуролептицима и клонидином.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Инхалациони анестетици: место у терапији

Ера мононаркозе коришћењем једног или другог инхалационог анестетика постаје ствар прошлости. Иако се ова техника и даље користи у педијатријској пракси и у мањим хируршким захватима код одраслих. Вишекомпонентна општа анестезија доминира анестезиолошком праксом од 1960-их. Улога инхалационих анестетика је ограничена на постизање и одржавање прве компоненте - искључивање свести и одржавање наркотичног стања током операције. Дубина анестезије треба да одговара 1,3 МАК изабраног лека, узимајући у обзир све додатне адјувансе који утичу на МАК. Анестезиолог треба да има на уму да инхалациона компонента има дозно-зависно дејство на друге компоненте опште анестезије, као што су аналгезија, релаксација мишића, неуровегетативна инхибиција итд.

Увод у анестезију

Питање индукције анестезије данас, могло би се рећи, решено је у корист интравенских анестетика са накнадним преласком на инхалациону компоненту ради одржавања анестезије. Основа такве одлуке је, наравно, удобност пацијента и брзина индукције. Међутим, треба имати на уму да у фази преласка са индукције анестезије на период одржавања постоји неколико замки повезаних са неадекватношћу анестезије и, као резултат тога, реакцијом организма на ендотрахеалну цев или рез на кожи. Ово се често примећује када анестезиолог користи ултракраткоделујуће барбитурате или хипнотике лишене аналгетских својстава за индукцију анестезије и нема времена да засити тело инхалационим анестетиком или јаким аналгетиком (фентанил). Хипердинамичка реакција циркулације крви која прати ово стање може бити изузетно опасна код старијих пацијената. Прелиминарна примена мишићних релаксаната чини насилну реакцију пацијента невидљивом. Међутим, монитори показују „вегетативну олују“ у кардиоваскуларном систему. Управо у том периоду пацијенти се често буде са свим негативним последицама овог стања, посебно ако је операција већ почела.

Постоји неколико опција за спречавање активације свести и глатко постизање периода одржавања. То је благовремена засићеност тела инхалационим анестетицима, што омогућава постизање MAC или бољег EDC5 до краја дејства интравенског уводног средства. Друга опција може бити комбинација инхалационих анестетика (динитроген оксид + изофлуран, севофлуран или ксенон).

Добар ефекат се примећује комбинацијом бензодиазепина са кетамином, динитроген оксида са кетамином. Поверење анестезиолога даје додатна примена фентанила и мишићних релаксанса. Комбиноване методе се широко користе, када се инхалациони агенси комбинују са интравенским. Коначно, употреба јаких инхалационих анестетика севофлурана и десфлурана, који имају ниску растворљивост у крви, омогућава брзо постизање наркотичних концентрација чак и пре него што индукциони анестетик престане да делује.

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Упркос чињеници да је прошло око 150 година од прве примене етарске анестезије, механизми наркотичког дејства инхалационих анестетика нису потпуно јасни. Постојеће теорије (коагулација, липоид, површински напон, адсорпција), предложене крајем 19. и почетком 20. века, нису могле да открију сложени механизам опште анестезије. На исти начин, теорија микрокристала воде двоструког добитника Нобелове награде Л. Полинга није одговорила на сва питања. Према овом другом, развој наркотичког стања објашњава се својством општих анестетика да у воденој фази ткива формирају специфичне кристале, који стварају препреку кретању катјона кроз ћелијску мембрану и тиме блокирају процес деполаризације и формирање акционог потенцијала. У наредним годинама појавиле су се студије које су показале да немају сви анестетици својство формирања кристала, а они који га имају, формирају кристале у концентрацијама које превазилазе клиничке. Године 1906, енглески физиолог К. Шерингтон је предложио да општи анестетици своје специфично дејство врше углавном преко синапси, вршећи инхибиторни ефекат на пренос синаптичких побуђења. Међутим, механизам сузбијања неуронске ексцитабилности и инхибиције синаптичког преноса побуђења под утицајем анестетика није у потпуности разјашњен. Према неким научницима, молекули анестетика формирају неку врсту плашта на неуронском омотачу, који омета пролаз јона кроз њу и тиме спречава процес деполаризације мембране. Према другим истраживачима, анестетици мењају функције катјонских „канала“ ћелијских мембрана. Очигледно је да различити анестетици имају различите ефекте на главне функционалне везе синапси. Неки од њих инхибирају пренос побуђења углавном на нивоу завршетака нервних влакана, док други смањују осетљивост мембранских рецептора на медијатор или инхибирају његово формирање. Преовлађујући ефекат општих анестетика у зони интернеуронских контаката може се потврдити антиноцицептивним системом организма, који је у савременом смислу скуп механизама који регулишу осетљивост на бол и имају инхибиторни ефекат на ноцицептивне импулсе уопште.

Концепт промена у физиолошкој лабилности неурона и посебно синапси под утицајем наркотичних супстанци омогућио нам је да се приближимо разумевању да у сваком датом тренутку опште анестезије степен инхибиције функције различитих делова мозга није исти. Ово разумевање је потврђено чињеницом да је, заједно са можданом кором, функција ретикуларне формације најосетљивија на инхибиторни ефекат наркотичних супстанци, што је био предуслов за развој „ретикуларне теорије анестезије“. Ову теорију су потврдили подаци да уништавање одређених области ретикуларне формације изазива стање блиско медикаментозно изазваном сну или анестезији. Данас се формирала идеја да је ефекат општих анестетика резултат инхибиције рефлексних процеса на нивоу ретикуларне супстанце мозга. У овом случају, њен узлазни активирајући утицај се елиминише, што доводи до деаферентације виших делова централног нервног система. Упркос популарности „ретикуларне теорије анестезије“, она се не може препознати као универзална.

Мора се признати да је у овој области много тога урађено. Међутим, још увек постоје питања на која нема поузданих одговора.

Минимална алвеоларна концентрација

Термин „минимална алвеоларна концентрација“ (МАК) увели су 1965. године Егер и сарадници као стандард за потенцију (јачину, моћ) анестетика. То је МАК инхалационих анестетика који спречава моторичку активност код 50% испитаника којима се даје стимулус бола. МАК за сваки анестетик није статична вредност и може да варира у зависности од старости пацијента, температуре околине, интеракције са другим лековима, присуства алкохола итд.

На пример, увођење наркотичних аналгетика и седатива смањује МАК. Концептуално, може се повући паралела између МАК и просечне ефикасне дозе (ЕД50), баш као што је ЕД95 (одсуство покрета као одговор на стимулус бола код 95% пацијената) еквивалентно 1,3 МАК.

Минимална алвеоларна концентрација инхалационих анестетика

• Динитроген оксид - 105
• Ксенон - 71
• Хапотан - 0,75
• Енфлуран - 1,7
• Изофлуран - 1,2
• Севофлуран - 2
• Десфлуран - 6

Да би се постигла MAC = 1, потребни су хипербарични услови.

Додавање 70% диазот-оксида, или азот-оксида (N20), енфлурану смањује МАК овог другог са 1,7 на 0,6, халотана - са 0,77 на 0,29, изофлурана - са 1,15 на 0,50, севофлурана - са 1,71 на 0,66, десфлурана - са 6,0 на 2,83. Поред горе наведених узрока, МАК се смањује метаболичком ацидозом, хипоксијом, хипотензијом, α2-агонистима, хипотермијом, хипонатремијом, хипоосмоларношћу, трудноћом, алкохолом, кетамином, опиоидима, мишићним релаксантима, барбитуратима, бензодиазепинима, анемијом итд.

Следећи фактори не утичу на МАЦ: трајање анестезије, хипо- и хиперкарбија у опсегу PaCO2 = 21-95 mm Hg, метаболичка алкалоза, хипероксија, артеријска хипертензија, хиперкалемија, хиперосмоларност, пропранолол, изопротеренол, налоксон, аминофилин итд.

Утицај на централни нервни систем

Инхалациони анестетици изазивају веома значајне промене на нивоу централног нервног система: губитак свести, електрофизиолошке поремећаје, промене у церебралној хемодинамици (церебрални проток крви, потрошња кисеоника од стране мозга, притисак цереброспиналне течности итд.).

Приликом удисања инхалационих анестетика, однос између церебралног протока крви и церебралне потрошње кисеоника се нарушава са повећањем доза. Важно је имати на уму да се овај ефекат примећује када је церебрална васкуларна ауторегулација нетакнута на позадини нормалног интракранијалног артеријског притиска (КП) (50-150 mm Hg). Повећана церебрална вазодилатација са накнадним повећањем церебралног протока крви доводи до смањења церебралне потрошње кисеоника. Овај ефекат се смањује или нестаје са смањењем КП.

Сваки јак инхалациони анестетик смањује метаболизам можданог ткива, изазива вазодилатацију церебралних судова, повећава притисак цереброспиналне течности и волумен церебралне крви. Динитроген оксид умерено повећава општи и регионални церебрални проток крви, тако да нема значајног повећања интракранијалног притиска. Ксенон такође не повећава интракранијални притисак, али у поређењу са 70% динитроген оксида, скоро удвостручује брзину церебралног протока крви. Обнављање претходних параметара се дешава одмах након престанка довода гаса.

У будном стању, церебрални проток крви је јасно повезан са потрошњом кисеоника у мозгу. Ако се потрошња смањи, смањује се и церебрални проток крви. Изофлуран може боље да одржи ову корелацију од других анестетика. Повећање церебралног протока крви анестетицима тежи да се постепено нормализује на почетни ниво. Конкретно, након индукционе анестезије халотаном, церебрални проток крви се нормализује у року од 2 сата.

Инхалациони анестетици имају значајан утицај на запремину цереброспиналне течности, утичући и на њену производњу и на њену реапсорпцију. Дакле, док енфлуран повећава производњу цереброспиналне течности, изофлуран практично нема утицаја ни на производњу ни на реапсорпцију. Халотан смањује брзину производње цереброспиналне течности, али повећава отпорност на реапсорпцију. У присуству умерене хипокапније, мања је вероватноћа да ће изофлуран изазвати опасно повећање спиналног притиска у поређењу са халотаном и енфлураном.

Инхалациони анестетици имају значајан утицај на електроенцефалограм (ЕЕГ). Са повећањем концентрације анестетика, фреквенција биоелектричних таласа се смањује, а њихов напон расте. При веома високим концентрацијама анестетика могу се посматрати зоне електричне тишине. Ксенон, као и други анестетици, у концентрацији од 70-75% изазива депресију алфа и бета активности, смањује фреквенцију ЕЕГ осцилација на 8-10 Hz. Удисање 33% ксенона током 5 минута ради дијагностиковања стања церебралног протока крви изазива низ неуролошких поремећаја: еуфорију, вртоглавицу, задржавање даха, мучнину, утрнулост, осећај тежине у глави. Смањење амплитуде алфа и бета таласа које се примећује у овом тренутку је пролазно, а ЕЕГ се обнавља након престанка снабдевања ксеноном. Према Н. Е. Бурову и др. (2000), нису примећени негативни ефекти ксенона на мождане структуре или метаболизам. За разлику од других инхалационих анестетика, енфлуран може изазвати поновљену таласну активност високе амплитуде са оштрим ивицама. Ова активност се може неутралисати смањењем дозе енфлурана или повећањем PaCOa.

Утицај на кардиоваскуларни систем

Сви јаки инхалациони анестетици депресирају кардиоваскуларни систем, али њихови хемодинамски ефекти варирају. Клиничка манифестација кардиоваскуларне депресије је хипотензија. Конкретно, код халотана, овај ефекат је углавном последица смањења контрактилности миокарда и учесталости његових контракција уз минимално смањење укупног васкуларног отпора. Енфлуран изазива депресију контрактилности миокарда и смањује укупни периферни отпор. За разлику од халотана и енфлурана, ефекат изофлурана и десфлурана је углавном последица смањења васкуларног отпора и зависи од дозе. Са повећањем концентрације анестетика на 2 МАК, крвни притисак може пасти за 50%.

Негативни хронотропни ефекат је карактеристичан за халотан, док енфлуран чешће изазива тахикардију.

Подаци експерименталних студија Сковстера и др., 1977, показали су да изофлуран сузбија и вагусне и симпатичке функције, али због чињенице да су вагусне структуре у већој мери сузбијене, примећује се повећање срчане фреквенције. Треба напоменути да се позитиван хронотропни ефекат чешће примећује код младих испитаника, а код пацијената старијих од 40 година његова израженост се смањује.

Срчани излаз се смањује првенствено смањењем ударног волумена код халотана и енфлурана, а у мањој мери код изофлурана.

Халотан има најмањи утицај на срчани ритам. Десфлуран изазива најизраженију тахикардију. Пошто се крвни притисак и срчани излаз или смањују или остају стабилни, срчани рад и потрошња кисеоника миокарда се смањују за 10-15%.

Динитроген оксид има променљиве ефекте на хемодинамику. Код пацијената са срчаним обољењима, динитроген оксид, посебно у комбинацији са опиоидним аналгетицима, изазива хипотензију и смањење срчаног излаза. Ово се не дешава код младих особа са нормално функционишућим кардиоваскуларним системом, где активација симпатоадреналног система неутралише депресивни ефекат динитроген оксида на миокард.

Утицај динитроген оксида на плућну циркулацију је такође променљив. Код пацијената са повишеним притиском у плућној артерији, додатак динитроген оксида може га додатно повећати. Занимљиво је напоменути да је смањење плућног васкуларног отпора са изофлураном мање од смањења системског васкуларног отпора. Севофлуран утиче на хемодинамику у мањој мери него изофлуран и десфлуран. Према литератури, ксенон има благотворно дејство на кардиоваскуларни систем. Примећује се тенденција ка брадикардији и извесно повећање крвног притиска.

Анестетици имају директан утицај на хепатичну циркулацију и на васкуларни отпор у јетри. Конкретно, док изофлуран изазива вазодилатацију јетрених крвних судова, халотан то не чини. Оба смањују укупни проток крви у јетри, али је потреба за кисеоником мања код анестезије изофлураном.

Додавање динитроген оксида халотану додатно смањује спланхнички проток крви, а изофлуран може спречити бубрежну и спланхничну вазоконстрикцију повезану са соматском или висцералном стимулацијом нерава.

Утицај на срчани ритам

Срчане аритмије могу се приметити код више од 60% пацијената под инхалационом анестезијом и хируршким захватом. Енфлуран, изофлуран, десфлуран, севофлуран, динитроген-оксид и ксенон ређе изазивају поремећаје ритма него халотан. Аритмије повезане са хиперадреналинемијом су израженије код одраслих под халотанском анестезијом него код деце. Хиперкарбија доприноси аритмијама.

Атриовентрикуларни нодални ритам се често примећује током инхалације скоро свих анестетика, можда са изузетком ксенона. Ово је посебно изражено током анестезије енфлураном и динитроген оксидом.

Коронарна ауторегулација обезбеђује равнотежу између коронарног протока крви и потребе миокарда за кисеоником. Код пацијената са исхемијском болешћу срца (ИБС), коронарни проток крви се не смањује под анестезијом изофлураном, упркос смањењу системског крвног притиска. Ако је хипотензија узрокована изофлураном, онда у присуству експерименталне стенозе коронарне артерије код паса долази до тешке исхемије миокарда. Ако се хипотензија може спречити, изофлуран не изазива синдром крађе.

Истовремено, динитроген оксид додат јаком инхалационом анестетику може пореметити дистрибуцију коронарног протока крви.

Бубрежни проток крви се не мења под општом инхалационом анестезијом. То је олакшано ауторегулацијом, која смањује укупни периферни отпор бубрежних судова ако се системски крвни притисак смањи. Брзина гломеруларне филтрације се смањује због смањења крвног притиска и, као резултат тога, смањује се производња урина. Када се крвни притисак обнови, све се враћа на првобитни ниво.

Утицај на респираторни систем

Сви инхалациони анестетици имају депресивни ефекат на дисање. Са повећањем дозе, дисање постаје плитко и учестало, запремина удисаја се смањује, а напон угљен-диоксида у крви се повећава. Међутим, не повећавају сви анестетици брзину дисања. Дакле, изофлуран може повећати брзину дисања само у присуству азот-оксида. Ксенон такође успорава дисање. По достизању концентрације од 70-80%, дисање се успорава на 12-14 у минути. Треба имати на уму да је ксенон најтежи гас од свих инхалационих анестетика и има коефицијент густине од 5,86 г/л. У том смислу, додавање наркотичних аналгетика током ксенон анестезије, када пацијент самостално дише, није индиковано. Према Тусијевичу и др., 1977, ефикасност дисања је 40% коју обезбеђују међуребарни мишићи, а 60% дијафрагма. Инхалациони анестетици имају дозо-зависни депресивни ефекат на поменуте мишиће, који се значајно повећава када се комбинују са наркотичним аналгетицима или лековима са централним мишићно-релаксантним дејством. Код инхалационе анестезије, посебно када је концентрација анестетика довољно висока, може доћи до апнеје. Штавише, разлика између МАК и дозе која изазива апнеју варира међу анестетицима. Најмања је код енфлурана. Инхалациони анестетици имају једносмерно дејство на тонус дисајних путева - смањују отпор дисајних путева услед бронходилатације. Овај ефекат је у већој мери изражен код халотана него код изофлурана, енфлурана и севофлурана. Стога се може закључити да су сви инхалациони анестетици ефикасни код пацијената са бронхијалном астмом. Међутим, њихов ефекат није последица блокирања ослобађања хистамина, већ спречавања бронхоконстрикторног дејства овог другог. Такође треба имати на уму да инхалациони анестетици донекле инхибирају мукоцилијарну активност, што, заједно са негативним факторима као што су присуство ендотрахеалне цеви и удисање сувих гасова, ствара услове за развој постоперативних бронхопулмоналних компликација.

Утицај на функцију јетре

Због релативно високог (15-20%) метаболизма халотана у јетри, мишљење о могућности хепатотоксичног дејства овог потоњег је увек постојало. И иако су у литератури описани изоловани случајеви оштећења јетре, ова опасност је постојала. Стога је синтеза накнадних инхалационих анестетика имала главни циљ смањење хепатичног метаболизма нових инхалационих анестетика који садрже халоген и смањење хепатотоксичних и нефротоксичних ефеката на минимум. И ако је проценат метаболизације метоксифлурана 40-50%, а халотана 15-20%, онда је за севофлуран 3%, енфлуран - 2%, изофлуран - 0,2% и десфлуран - 0,02%. Приказани подаци указују да десфлуран нема хепатотоксични ефекат, за изофлуран је то само теоретски могуће, а за енфлуран и севофлуран је изузетно ниско. Од милион анестезија севофлураном извршених у Јапану, пријављена су само два случаја оштећења јетре.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Утицај на крв

Инхалациони анестетици утичу на хематопоезу, ћелијске елементе и коагулацију. Посебно су добро познати тератогени и мијелосупресивни ефекти динитроген оксида. Дуготрајно излагање динитроген оксиду изазива анемију због инхибиције ензима метионин синтетазе, који је укључен у метаболизам витамина Б12. Мегалобластична промена у коштаној сржи је откривена чак и након 105 минута удисања клиничких концентрација динитроген оксида код тешко оболелих пацијената.

Постоје индикације да инхалациони анестетици утичу на тромбоците и тиме подстичу крварење, било утицајем на глатке мишиће крвних судова или утицајем на функцију тромбоцита. Постоје докази да халотан смањује њихову способност агрегације. Умерено повећање крварења је примећено код анестезије халотаном. Овај феномен је био одсутан код инхалације изофлурана и енфлурана.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Утицај на неуромускуларни систем

Одавно је познато да инхалациони анестетици појачавају дејство мишићних релаксаната, иако механизам овог ефекта није јасан. Конкретно, утврђено је да изофлуран појачава блокаду сукцинилхолина у већој мери него халотан. Истовремено, примећено је да инхалациони анестетици изазивају већи степен појачавања недеполаризујућих мишићних релаксаната. Извесна разлика се примећује између ефеката инхалационих анестетика. На пример, изофлуран и енфлуран појачавају неуромускуларну блокаду већег трајања него халотан и севофлуран.

Утицај на ендокрини систем

Током анестезије, ниво глукозе се повећава или због смањене секреције инсулина или због смањења способности периферних ткива да користе глукозу.

Од свих инхалационих анестетика, севофлуран одржава концентрацију глукозе на почетном нивоу, па се стога севофлуран препоручује за употребу код пацијената са дијабетесом.

Претпоставка да инхалациони анестетици и опиоиди изазивају лучење антидиуретичког хормона није потврђена прецизнијим методама истраживања. Утврђено је да је значајно ослобађање антидиуретичког хормона део стресног одговора на хируршку стимулацију. Инхалациони анестетици такође имају мали утицај на ниво ренина и серотонина. Истовремено, утврђено је да халотан значајно смањује ниво тестостерона у крви.

Примећено је да инхалациони анестетици током индукције имају већи ефекат на ослобађање хормона (адренокортикотропних, кортизола, катехоламина) него лекови за интравенску анестезију.

Халотан повећава ниво катехоламина у већој мери него енфлуран. Пошто халотан повећава осетљивост срца на адреналин и подстиче аритмије, употреба енфлурана, изофлурана и севофлурана је индикована за уклањање феохромоцитома.

Утицај на материцу и фетус

Инхалациони анестетици изазивају релаксацију миометријума и тиме повећавају перинатални губитак крви. У поређењу са анестезијом азот-оксидом у комбинацији са опиоидима, губитак крви након анестезије халотаном, енфлураном и изофлураном је знатно већи. Међутим, употреба малих доза од 0,5% халотана, 1% енфлурана и 0,75% изофлурана као додатак анестезији азот-оксидом и кисеоником, с једне стране, спречава буђење на операционом столу, а с друге стране, не утиче значајно на губитак крви.

Инхалациони анестетици пролазе кроз плаценту и утичу на фетус. Конкретно, 1 МАК халотана изазива феталну хипотензију чак и уз минималну мајчину хипотензију и тахикардију. Међутим, ова фетална хипотензија је праћена смањењем периферног отпора, и као резултат тога, периферни проток крви остаје на довољном нивоу. Међутим, изофлуран је безбеднији за фетус.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Фармакокинетика

Директна испорука гасовитог или испареног анестетика у плућа пацијента подстиче брзу дифузију лека из плућних алвеола у артеријску крв и његову даљу дистрибуцију кроз виталне органе, стварајући одређену концентрацију лека у њима. Тежина ефекта у крајњој линији зависи од постизања терапијске концентрације инхалационог анестетика у мозгу. Пошто је овај последњи изузетно добро перфузован орган, парцијални притисак инхалационог средства у крви и мозгу се прилично брзо изједначава. Размена инхалационог анестетика кроз алвеоларну мембрану је веома ефикасна, тако да је парцијални притисак инхалационог средства у крви која циркулише кроз плућну циркулацију веома близак оном који се налази у алвеоларном гасу. Дакле, парцијални притисак инхалационог анестетика у ткивима мозга мало се разликује од алвеоларног парцијалног притиска истог средства. Разлог зашто пацијент не заспи одмах након почетка инхалације и не пробуди се одмах након њеног завршетка је углавном растворљивост инхалационог анестетика у крви. Продирање лека у место његовог дејства може се представити у облику следећих фаза:

• испаравање и улазак у дисајне путеве;
• прелазак алвеоларне мембране и улазак у крв;
• прелазак из крви кроз ткивну мембрану у ћелије мозга и других органа и ткива.

Брзина уласка инхалационог анестетика из алвеола у крв зависи не само од растворљивости анестетика у крви, већ и од алвеоларног протока крви и разлике у парцијалним притисцима алвеоларног гаса и венске крви. Пре него што достигне наркотичку концентрацију, инхалациони агенс иде следећим путем: алвеоларни гас -> крв -> мозак -> мишићи -> масноћа, односно од добро васкуларизованих органа и ткива до слабо васкуларизованих ткива.

Што је однос крви и гаса већи, то је већа растворљивост инхалационог анестетика (Табела 2.2). Конкретно, очигледно је да ако халотан има однос растворљивости крви и гаса од 2,54, а десфлуран има однос од 0,42, онда је брзина почетка индукције анестезије за десфлуран 6 пута већа него за халотан. Ако упоредимо овај други са метоксифлураном, који има однос крви и гаса од 12, постаје јасно зашто метоксифлуран није погодан за индукцију анестезије.

Количина анестетика која се метаболизује у јетри је знатно мања од оне која се издахне кроз плућа. Проценат метаболизованог метоксифлурана је 40-50%, халотана - 15-20%, севофлурана - 3%, енфлурана - 2%, изофлурана - 0,2% и десфлурана - 0,02%. Дифузија анестетика кроз кожу је минимална.

Када се прекине довод анестетика, његова елиминација почиње по принципу супротном од индукције. Што је коефицијент растворљивости анестетика у крви и ткивима нижи, то је буђење брже. Брзу елиминацију анестетика олакшава висок проток кисеоника и, сходно томе, висока алвеоларна вентилација. Елиминација азот-оксида и ксенона одвија се тако брзо да може доћи до дифузионе хипоксије. Потоња се може спречити удисањем 100% кисеоника током 8-10 минута под контролом процента анестетика у удуваном ваздуху. Наравно, брзина буђења зависи од трајања употребе анестетика.

Каренција

Опоравак од анестезије у савременој анестезиологији је сасвим предвидљив ако анестезиолог има довољно знања о клиничкој фармакологији лекова који се користе. Брзина опоравка зависи од низа фактора: дозе лека, његове фармакокинетике, старости пацијента, трајања анестезије, губитка крви, количине трансфузованих онкотских и осмотских раствора, температуре пацијента и околине итд. Конкретно, разлика у брзини опоравка при употреби десфлурана и севофлурана је 2 пута бржа него при употреби изофлурана и халотана. Потоњи лекови такође имају предност у односу на етар и метоксифлуран. Па ипак, најконтролисанији инхалациони анестетици делују дуже од неких интравенских анестетика, као што је пропофол, а пацијенти се буде у року од 10-20 минута након престанка дејства инхалационог анестетика. Наравно, треба узети у обзир све лекове који су примењени током анестезије.

Одржавање анестезије

Анестезија се може одржавати само инхалационим анестетиком. Међутим, многи анестезиолози и даље преферирају да инхалационом средству додају адјувансе, посебно аналгетике, мишићне релаксанте, хипотензивне агенсе, кардиотонике итд. Имајући у свом арсеналу инхалационе анестетике са различитим својствима, анестезиолог може да изабере средство са жељеним својствима и да користи не само његова наркотичка својства, већ и, на пример, хипотензивно или бронходилататорно дејство анестетика. У неурохирургији, на пример, предност се даје изофлурану, који одржава зависност калибра церебралних крвних судова од притиска угљен-диоксида, смањује потрошњу кисеоника у мозгу и благотворно делује на динамику цереброспиналне течности, смањујући њен притисак. Треба имати на уму да током периода одржавања анестезије, инхалациони анестетици могу да продуже дејство недеполаризујућих мишићних релаксанса. Посебно, код анестезије енфлураном, потенцијација мишићног релаксантног ефекта векуронијума је много јача него код изофлурана и халотана. Због тога, дозе мишићних релаксаната треба унапред смањити ако се користе јаки инхалациони анестетици.

Контраиндикације

Уобичајена контраиндикација за све инхалационе анестетике је одсуство специфичних техничких средстава за прецизно дозирање одговарајућег анестетика (дозиметри, испаривачи). Релативна контраиндикација за многе анестетике је тешка хиповолемија, могућност малигне хипертермије и интракранијалне хипертензије. У супротном, контраиндикације зависе од својстава инхалационих и гасовитих анестетика.

Динитроген оксид и ксенон имају висок дифузиони капацитет. Ризик од пуњења затворених шупљина гасовима ограничава њихову употребу код пацијената са затвореним пнеумотораксом, ваздушном емболијом, акутном цревном опструкцијом, током неурохируршких операција (пнеумоцефалус), пластичних операција на бубној опни итд. Дифузија ових анестетика у манжетну ендотрахеалне цеви повећава притисак у њој и може изазвати исхемију трахеалне слузокоже. Не препоручује се употреба динитроген оксида у постперфузионом периоду и током операција код пацијената са срчаним манама са компромитованом хемодинамиком због кардиодепресивног ефекта код ове категорије пацијената.

Динитроген оксид такође није индикован код пацијената са плућном хипертензијом, јер повећава плућни васкуларни отпор. Динитроген оксид не треба користити код трудница како би се избегао тератогени ефекат.

Контраиндикација за употребу ксенона је потреба за употребом хипероксичних смеша (кардијална и плућна хирургија).

За све остале (осим изофлурана) анестетике, стања повезана са повећаним интракранијалним притиском су контраиндикације. Тешка хиповолемија је контраиндикација за употребу изофлурана, севофлурана, десфлурана и енфлурана због њиховог вазодилататорног дејства. Халотан, севофлуран, десфлуран и енфлуран су контраиндиковани ако постоји ризик од развоја малигне хипертермије.

Халотан изазива депресију миокарда, што ограничава његову употребу код пацијената са тешким срчаним обољењима. Халотан не треба користити код пацијената са необјашњивом дисфункцијом јетре.

Болест бубрега и епилепсија су додатне контраиндикације за енфлуран.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Толеранција и нежељени ефекти

Динитроген оксид, неповратно оксидујући атом кобалта у витамину Bi2, инхибира активност ензима зависних од B12 као што су метионин синтетаза, неопходна за формирање мијелина, и тимидин синтетаза, неопходна за синтезу ДНК. Поред тога, дуготрајна изложеност динитроген оксиду изазива депресију коштане сржи (мегалобластична анемија), па чак и неуролошки дефицит (периферна неуропатија и фуникуларна мијелоза).

Пошто се халотан оксидује у јетри до својих главних метаболита, трифлуоросирћетне киселине и бромида, могуће су постоперативне дисфункције јетре. Иако је хепатитис изазван халотаном редак (1 случај на 35.000 анестезија халотаном), анестезиолог треба да буде свестан тога.

Утврђено је да имуни механизми играју важну улогу у хепатотоксичном дејству халотана (еозинофилија, осип). Под утицајем трифлуоросирћетне киселине, микрозомални протеини јетре играју улогу окидачког антигена који покреће аутоимуну реакцију.

Нежељени ефекти изофлурана укључују умерену бета-адренергичку стимулацију, повећан проток крви у скелетним мишићима, смањен укупни периферни васкуларни отпор (УПВО) и крвни притисак (DE Morgan и MS Mikhail, 1998). Изофлуран такође има депресивни ефекат на дисање, у нешто већој мери од других инхалационих анестетика. Изофлуран смањује проток крви у јетри и диурезу.

Севофлуран се разграђује помоћу натријум креча, који се користи за пуњење апсорбера анестезиолошко-респираторног апарата. Концентрација финалног производа „А“ се повећава ако севофлуран дође у контакт са сувим натријум кречом у затвореном колу при ниском протоку гаса. Ризик од развоја тубуларне некрозе бубрега значајно се повећава.

Токсични ефекат одређеног инхалационог анестетика зависи од процента метаболизма лека: што је он виши, то је лек гори и токсичнији.

Нежељени ефекти енфлурана укључују инхибицију контрактилности миокарда, смањење крвног притиска и потрошње кисеоника, повећање срчане фреквенције (HR) и укупног периферног васкуларног отпора (TPVR). Поред тога, енфлуран сензибилизује миокард на катехоламине, што треба имати на уму и не треба користити епинефрин у дози од 4,5 mcg/kg. Остали нежељени ефекти укључују респираторну депресију при примени 1 MAC лека - pCO2 током спонтаног дисања се повећава на 60 mm Hg. Хипервентилација се не сме користити за елиминацију интракранијалне хипертензије изазване енфлураном, посебно ако се примењује висока концентрација лека, јер се може развити епилептиформни напад.

Нежељени ефекти ксенонске анестезије примећују се код особа које су зависне од алкохола. У почетном периоду анестезије, они доживљавају изражену психомоторну активност, која се нивелише увођењем седатива. Поред тога, развој синдрома дифузионе хипоксије је могућ због брзог излучивања ксенона и његовог пуњења алвеоларног простора. Да би се спречио овај феномен, потребно је вентилирати плућа пацијента кисеоником 4-5 минута након искључивања ксенона.

У клиничким дозама, халотан може изазвати депресију миокарда, посебно код пацијената са кардиоваскуларним болестима.

Интеракција

Током периода одржавања анестезије, инхалациони анестетици су у стању да продуже дејство недеполаризујућих мишићних релаксанса, значајно смањујући њихову потрошњу.

Због својих слабих анестетичких својстава, динитроген оксид се обично користи у комбинацији са другим инхалационим анестетицима. Ова комбинација омогућава смањење концентрације другог анестетика у респираторној смеши. Комбинације динитроген оксида са халотаном, изофлураном, етром и циклопропаном су широко познате и популарне. Да би се појачао аналгетски ефекат, динитроген оксид се комбинује са фентанилом и другим анестетицима. Анестезиолог треба да буде свестан још једног феномена, када употреба високе концентрације једног гаса (на пример, динитроген оксида) олакшава повећање алвеоларне концентрације другог анестетика (на пример, халотана). Овај феномен се назива секундарни гасни ефекат. У овом случају, вентилација (посебно проток гаса у трахеји) и концентрација анестетика на алвеоларном нивоу се повећавају.

Пошто многи анестезиолози користе комбиноване методе инхалационе анестезије, када се испарени лекови комбинују са азот-оксидом, важно је знати хемодинамске ефекте ових комбинација.

Конкретно, када се динитроген оксид дода халотану, срчани излаз се смањује, а као одговор, активира се симпатоадренални систем, што доводи до повећања васкуларног отпора и повећања крвног притиска. Када се динитроген оксид дода енфлурану, долази до малог или безначајног смањења крвног притиска и срчаног излаза. Динитроген оксид у комбинацији са изофлураном или десфлураном на МАК нивоу анестетика доводи до благог повећања крвног притиска, повезаног углавном са повећањем укупног периферног васкуларног отпора.

Динитроген оксид у комбинацији са изофлураном значајно повећава коронарни проток крви на позадини значајног смањења потрошње кисеоника. Ово указује на кршење механизма ауторегулације коронарног протока крви. Слична слика се примећује када се динитроген оксид дода енфлурану.

Халотан, када се комбинује са бета-блокаторима и антагонистима калцијума, појачава депресију миокарда. Потребан је опрез при комбиновању инхибитора моноаминооксидазе (МАО) и трицикличних антидепресива са халотаном због развоја нестабилног крвног притиска и аритмија. Комбиновање халотана са аминофилином је опасно због развоја тешких вентрикуларних аритмија.

Изофлуран се добро комбинује са динитроген оксидом и аналгетицима (фентанил, ремифентанил). Севофлуран се добро комбинује са аналгетицима. Не сензибилизује миокард на аритмогени ефекат катехоламина. Приликом интеракције са натријум кречом (апсорбером CO2), севофлуран се разлаже и формира нефротоксични метаболит (А-олефинско једињење). Ово једињење се акумулира на високим температурама респираторних гасова (анестезија са ниским протоком), те се стога не препоручује употреба протока свежег гаса мањег од 2 литра у минути.

За разлику од неких других лекова, десфлуран не изазива сензибилизацију миокарда на аритмогени ефекат катехоламина (епинефрин се може користити до 4,5 мцг/кг).

Ксенон такође добро интерагује са аналгетицима, мишићним релаксантима, неуролептицима, седативима и инхалационим анестетицима. Горе наведена средства појачавају дејство ових последњих.