Барбитурати

Барбитурати су деривати барбитурне киселине. Од свог настанка и увођења у праксу 1903. године, широко се користе широм света као хипнотици и антиконвулзиви. У анестезиолошкој пракси користе се дуже од других интравенских анестетика.

Последњих година, уступили су место доминантној хипнотичкој позицији коју су заузимали неколико деценија. Тренутно је листа барбитурата који се користе за анестезију ограничена на натријум тиопентал, метохекситал и хексобарбитал. Натријум тиопентал је био стандардни хипнотик за индукцију анестезије од 1934. до увођења пропофола 1989. године. Фенобарбитал (видети Одељак III), који се примењује орално, може се користити као премедикација.

Класификација барбитурата према трајању дејства није сасвим тачна, јер чак и након употребе лекова ултракратког дејства, њихова резидуална концентрација у плазми и ефекти трају неколико сати. Поред тога, трајање дејства се значајно мења са инфузионом применом. Стога је оправдано класификовати барбитурате само према природи хемијске супституције атома угљеника у барбитурној киселини. Оксибарбитурати (хексобарбитал, метохекситал, фенобарбитал, пентобарбитал, секобарбитал) задржавају атом кисеоника на позицији 2. атома угљеника. Код тиобарбитурата (натријум тиопентал, тиамилал), овај атом је замењен атомом сумпора.

Дејство и активност барбитурата у великој мери зависе од њихове структуре. На пример, степен гранања ланца на позицијама 2 и 5 атома угљеника у барбитуратном прстену одређује јачину и трајање хипнотичког ефекта. Зато су тиамилал и секобарбитал јачи од натријум тиопентала и делују дуже. Замена 2. атома угљеника атомом сумпора (сулфуризација) повећава растворљивост у мастима, и стога чини барбитурате јаким хипнотиком са брзим почетком и краћим трајањем дејства (натријум тиопентал). Метил група на атому азота одређује кратко трајање дејства лека (метохекситал), али узрокује већу вероватноћу ексцитаторних реакција. Присуство фенил групе на позицији 5 атома даје повећану антиконвулзивну активност (фенобарбитал).

Већина барбитурата има стереоизомере због ротације око 5. атома угљеника. Са истом способношћу продирања у централни нервни систем и сличном фармакокинетиком, 1-изомери натријум тиопентала, тиамилала, пентобарбитала и секобарбитала су скоро 2 пута јачи од d-изомера. Метохекситал има 4 стереоизомера. Бета-1 изомер је 4-5 пута јачи од α-1 изомера. Али бета изомер одређује прекомерну моторичку активност. Стога се сви барбитурати производе као рацемске смеше.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Барбитурати: место у терапији

Тренутно се барбитурати користе углавном за индуковање анестезије. Хексобарбитал и метохекситал се обично примењују као 1% раствор, а натријум тиопентал као 1-2,5% раствор. Губитак свести на основу клиничких и ЕЕГ знакова не одражава дубину анестезије и може бити праћен хиперрефлексијом. Стога, трауматске манипулације, укључујући интубацију трахеје, треба изводити уз додатну употребу других лекова (опиоида). Предност метохекситала је бржи опоравак свести након његове примене, што је важно за амбулантне услове. Али чешће изазива миоклонус, штуцање и друге знаке узбуђења од натријум тиопентала.

Барбитурати се сада ретко користе као компонента за одржавање анестезије. То је одређено присуством нежељених ефеката и непогодном фармакокинетиком. Могу се користити као моноанестетик у кардиоверзији и електроконвулзивној терапији. Појавом БД, употреба барбитурата као средстава за премедикацију је знатно ограничена.

На одељењу интензивне неге (ЈИУ), барбитурати се користе за спречавање и ублажавање нападаја, за смањење интракранијалног притиска код неурохируршких пацијената, а ређе као седативи. Употреба барбитурата за постизање седације није оправдана у стањима бола. У неким случајевима, барбитурати се користе за ублажавање психомоторне агитације.

Експерименти на животињама су показали да високе дозе барбитурата доводе до смањења средњег артеријског притиска, MC и PM02. Метохекситал има мањи ефекат на метаболизам и вазоконстрикцију од натријум тиопентала, а такође делује краће. Приликом стварања оклузије церебралне артерије, барбитурати смањују зону инфаркта, али немају користи код можданог удара или срчаног застоја.

Код људи, натријум тиопентал у дози од 30-40 мг/кг телесне тежине пружао је заштиту током операције срчаних залистака под нормотермичком вештачком циркулацијом (АК). Натријум тиопентал штити слабо перфузоване делове мозга код пацијената са повећаним ИЦП услед каротидне ендартеректомије и анеуризме торакалне аорте. Међутим, тако високе дозе барбитурата изазивају тешку системску хипотензију, захтевају већу инотропну подршку и праћене су продуженим периодом буђења.

Способност барбитурата да побољшају преживљавање мозга након опште исхемије и хипоксије услед трауме лобање или застоја циркулације није потврђена.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Механизам депресије ЦНС-а интравенским анестетицима није потпуно јасан. Према савременим схватањима, не постоји универзални механизам за све опште анестетике. Липидне и протеинске теорије замењене су теоријом јонских канала и неуротрансмитера. Као што је познато, функционисање централног нервног система одвија се у условима равнотеже система који активирају и инхибирају спровођење нервних импулса. ГАБА се сматра главним инхибиторним неуротрансмитером у централном нервном систему сисара. Његово главно место деловања је ГАБА рецептор, који је хетероолигомерни гликопротеински комплекс који се састоји од најмање 5 места комбинованих око такозваних хлоридних канала. Активација ГАБА рецептора доводи до повећаног прилива хлоридних јона у ћелију, хиперполаризације мембране и смањења одговора постсинаптичког неурона на ексцитаторне неуротрансмитере. Поред ГАБА рецептора, комплекс садржи бензодиазепин, барбитурат, стероид, пикротоксин и друга места везивања. Интравенски анестетици могу различито интераговати са различитим местима ГАБАА рецепторског комплекса.

Барбитурати, прво, смањују брзину дисоцијације ГАБА од активираног рецептора, чиме продужавају отварање јонског канала. Друго, у нешто вишим концентрацијама, они, имитирајући ГАБА чак и у његовом одсуству, директно активирају хлоридне канале. За разлику од БД, барбитурати нису толико селективни у свом дејству, могу сузбити активност ексцитаторних неуротрансмитера, укључујући и ван синапси. Ово може објаснити њихову способност да изазову хируршку фазу анестезије. Они селективно сузбијају спровођење импулса у ганглијама симпатичког нервног система, што је, на пример, праћено смањењем крвног притиска.

Ефекти барбитурата на централни нервни систем

Барбитурати имају седативне, хипнотичке и антиконвулзивне ефекте зависне од дозе.

У зависности од дозе, барбитурати изазивају седацију, спавање, а у случајевима предозирања, хируршку фазу анестезије и коме. Интензитет седативно-хипнотичких и антиконвулзивних ефеката варира међу различитим барбитуратима. Према релативној јачини дејства на централни нервни систем и вагусни нервни систем, они су распоређени следећим редоследом: метохекситал > тиамилал > натријум тиопентал > хексобарбитал. Штавише, у еквивалентним дозама, метохекситал је приближно 2,5 пута јачи од натријум тиопентала и његово дејство је 2 пута краће. Дејство других барбитурата је мање јако.

У субанестетичким дозама, барбитурати могу изазвати повећану осетљивост на бол - хипералгезију, која је праћена лакримацијом, тахипнејом, тахикардијом, хипертензијом и агитацијом. На основу тога, барбитурати су чак сматрани антианалгетицима, што касније није потврђено.

Антиконвулзивна својства барбитурата се објашњавају углавном постсинаптичком активацијом ГАБА, променама мембранске проводљивости за хлоридне јоне и антагонизмом глутаминергичких и холинергичких побуђења. Поред тога, могуће је пресинаптичко блокирање уласка калцијумових јона у нервне завршетке и смањење ослобађања трансмитера. Барбитурати имају различите ефекте на конвулзивну активност. Тако су натријум тиопентал и фенобарбитал у стању да брзо зауставе конвулзије када су други лекови неефикасни. Метохекситал може изазвати конвулзије када се користи у високим дозама и продуженом инфузијом.

Електроенцефалографске промене изазване барбитуратима зависе од њихове дозе и разликују се по фази: од нисконапонске брзе активности након увођења малих доза, мешовитих, високоамплитудни и нискофреквентни 5- и 9-таласни током продубљивања анестезије до избијања супресије и равног ЕЕГ-а. Слика након губитка свести је слична физиолошком сну. Али чак и са таквом ЕЕГ сликом, интензивна стимулација болом може изазвати буђење.

Дејство барбитурата на евоциране потенцијале има своје особености. Примећују се промене зависне од дозе у соматосензорним евоцираним потенцијалима (ССЕП) и аудитивним евоцираним потенцијалима (АЕП) мозга. Али чак и када се постигне изоелектрични ЕЕГ на позадини примене натријум тиопентала, компоненте ССЕП-а су доступне за снимање. Натријум тиопентал смањује амплитуду моторних евоцираних потенцијала (МЕП) у већој мери него метохекситал. Биспектрални индекс (БИС) је добар критеријум за хипнотички ефекат барбитурата.

Барбитурати се сматрају лековима који штите мозак. Посебно, фенобарбитал и натријум тиопентал сузбијају електрофизиолошке, биохемијске и морфолошке промене које настају као резултат исхемије, побољшавајући опоравак пирамидалних ћелија у мозгу. Ова заштита може бити последица низа директних неуропротективних и индиректних ефеката:

• смањен церебрални метаболизам у подручјима високе мождане активности;
• сузбијање ексцитације инактивацијом азот-оксида (NO), слабљење конвулзивне активности глутамата (током исхемије, K+ напушта неуроне кроз канале рецептора катјона глутамата, а Na+ и Ca2+ улазе, узрокујући неравнотежу у потенцијалу неуронске мембране);
• вазоконстрикција здравих подручја мозга и шантовање крви у погођена подручја;
• смањење интракранијалног притиска;
• повећан церебрални перфузиони притисак (ЦПП);
• стабилизација липозомских мембрана;
• смањење производње слободних радикала.

Међутим, треба имати на уму да високе дозе барбитурата, заједно са својим негативним хемодинамским ефектом, појачавају имуносупресију, што може ограничити њихову клиничку ефикасност. Натријум тиопентал може бити користан код неурохируршких пацијената са повећаним ИЦП (смањује МБФ и потрошњу кисеоника од стране мозга - ПМ02), са оклузијом интракранијалних крвних судова, односно фокалном исхемијом.

Утицај барбитурата на кардиоваскуларни систем

Кардиоваскуларни ефекти лекова одређени су начином примене и, код интравенске ињекције, зависе од коришћене дозе, као и од почетног волумена циркулишуће крви (ЦКК), стања кардиоваскуларног и аутономног нервног система. Код нормоволемичних пацијената, након примене индукционе дозе, долази до пролазног смањења крвног притиска за 10-20% са компензаторним повећањем срчане фреквенције за 15-20/мин. Главни узрок је периферна венодилатација, која је резултат депресије вазомоторног центра продужене мождине и смањења симпатичке стимулације из централног нервног система. Дилатација капацитивних крвних судова и смањење венског повратка узрокују смањење срчаног излаза (СМ) и крвног притиска. Контрактилност миокарда се смањује у мањој мери него код употребе инхалационих анестетика, али више него код употребе других интравенских анестетика. Могући механизми укључују ефекат на трансмембранску калцијумову струју и апсорпцију азотног оксида. Барорефлекс се благо мења, а срчана фреквенција се повећава као резултат хипотензије значајније код метохекситала него код натријум тиопентала. Повећање срчане фреквенције доводи до повећане потрошње кисеоника миокарда. ОПСС је обично непромењен. У одсуству хипоксемије и хиперкарбије, поремећаји ритма се не примећују. Веће дозе имају директан утицај на миокард. Осетљивост миокарда на катехоламине се смањује. У ретким случајевима може доћи до срчаног застоја.

Барбитурати сужавају церебралне судове, смањујући крвни притисак (CBF) и интракранијални притисак (ICP). Крвни притисак се смањује у мањој мери него интракранијални притисак, тако да се церебрална перфузија не мења значајно (CPP се обично чак повећава). Ово је изузетно важно за пацијенте са повећаним ICP.

Степен ПМ02 такође зависи од дозе и одражава смањење неуронске, али не и метаболичке, потребе за кисеоником. Концентрације лактата, пирувата, фосфокреатина, аденозин трифосфата (АТП) и глукозе се не мењају значајно. Право смањење метаболичке потребе мозга за кисеоником постиже се само стварањем хипотермије.

Након увођења барбитурата током индукције, интраокуларни притисак се смањује за приближно 40%. То чини њихову употребу безбедном у свим офталмолошким интервенцијама. Употреба суксаметонијума враћа интраокуларни притисак на почетни ниво или га чак и превазилази.

Барбитурати смањују базални метаболизам, што узрокује губитак топлоте услед вазодилатације. Смањење телесне температуре и поремећај терморегулације могу бити праћени постоперативном дрхтавицом.

Ефекти барбитурата на респираторни систем

Ефекти лекова зависе од дозе, брзине примене и квалитета премедикације. Као и други анестетици, барбитурати изазивају смањење осетљивости респираторног центра на природне стимулансе његове активности - CO2 и O2. Као резултат ове централне депресије, дубина и учесталост дисања (RR) се смањују све до апнеје. Нормализација параметара вентилације се дешава брже од обнављања реакције респираторног центра на хиперкапнију и хипоксемију. Кашаљ, штуцање и миоклонус компликују плућну вентилацију.

Изражен ваготонски ефекат барбитурата у неким случајевима може бити узрок хиперсекреције слузи. Могући су ларингоспазам и бронхоспазам. Ове компликације се обично јављају приликом инсталирања дисајног пута (интубациона цев, ларингеална маска) на позадини површинске анестезије. Треба напоменути да се приликом индуковања барбитуратима ларингеални рефлекси потискују у мањој мери него након увођења еквивалентних доза пропофола. Барбитурати сузбијају заштитни механизам мукоцилијарног клиренса трахеобронхијалног стабла (ТБС).

[ 9 ], [ 10 ]

Утицаји на гастроинтестинални тракт, јетру и бубреге

Индукција анестезије барбитуратима не утиче значајно на јетру и гастроинтестинални тракт здравих пацијената. Барбитурати, повећавајући активност вагусног нерва, повећавају лучење пљувачке и слузи у гастроинтестиналном тракту. Хексобарбитал сузбија моторичку активност црева. Када се користи на празан стомак, мучнина и повраћање су ретки.

Смањењем системског крвног притиска, барбитурати могу смањити бубрежни проток крви, гломеруларну филтрацију и тубуларну секрецију. Адекватна инфузиона терапија и корекција хипотензије спречавају клинички значајне ефекте барбитурата на бубреге.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Утицај на ендокрини одговор

Натријум тиопентал смањује концентрацију кортизола у плазми. Међутим, за разлику од етомидата, не спречава адренокортикалну стимулацију као резултат хируршког стреса. Пацијенти са микседемом показују повећану осетљивост на натријум тиопентал.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Утицај на неуромускуларну трансмисију

Барбитурати не утичу на неуромускуларну спојницу и не изазивају опуштање мишића. У високим дозама смањују осетљивост постсинаптичке мембране неуромускуларне синапсе на дејство ацетилхолина и смањују тонус скелетних мишића.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Толеранција

Барбитурати могу индуковати микрозомалне ензиме јетре који учествују у њиховом сопственом метаболизму. Таква самоиндукција је могући механизам за развој толеранције на њих. Међутим, акутна толеранција на барбитурате је бржа од индукције ензима. Толеранција изражена до максималног степена доводи до шестоструког повећања потребе за лековима. Толеранција на седативни ефекат барбитурата развија се брже и израженија је него на антиконвулзивни ефекат.

Унакрсна толеранција на седативне-хипнотичке лекове се не може искључити. Ово треба узети у обзир у вези са познатом злоупотребом ових дрога у градском окружењу и преваленцијом полидроге.

Фармакокинетика

Као слабе киселине, барбитурати се веома брзо апсорбују у желуцу и танком цреву. Натријумове соли се апсорбују брже од слободних киселина као што су барбитал и фенобарбитал.

Барбамил, хексобарбитал, метохекситал и натријум тиопентал могу се примењивати интрамускуларно. Барбитал се такође може примењивати ректално као клистири (пожељно код деце). Метохекситал, натријум тиопентал и хексобарбитал се такође могу примењивати ректално као 5% раствор; почетак дејства је спорији.

Главни пут примене барбитурата је интравенски. Брзина и потпуност продирања лека кроз крвно-мождану баријеру (КМБ) одређени су њиховим физичко-хемијским карактеристикама. Лекови са мањом величином молекула, већом растворљивошћу у липидима и нижим степеном везивања за протеине плазме имају већу пенетративну способност.

Растворљивост барбитурата у липидима је готово у потпуности одређена растворљивошћу нејонизованог (недисоцираног) дела лека. Степен дисоцијације зависи од њихове способности да формирају јоне у воденој средини и од pH вредности ове средине. Барбитурати су слабе киселине са константом дисоцијације (pKa) нешто већом од 7. То значи да се при физиолошким pH вредностима крви приближно половина лека налази у нејонизованом стању. Код ацидозе, способност слабих киселина да се дисоцирају смањује, што значи да се повећава нејонизовани облик лека, тј. облик у коме је лек у стању да продре кроз крвно-мозговну баријеру (КМБ) и изврши анестетички ефекат. Међутим, не продире сав нејонизовани лек у ЦНС. Одређени део се везује за протеине плазме; овај комплекс, због своје велике величине, губи способност проласка кроз ткивне баријере. Дакле, смањење дисоцијације и истовремено повећање везивања за протеине плазме су супротстављени процеси.

Због присуства атома сумпора, тиобарбитурати се јаче везују за протеине него оксибарбитурати. Стања која доводе до смањеног везивања лекова за протеине (цироза јетре, уремија, код новорођенчади) могу изазвати повећану осетљивост на барбитурате.

Дистрибуција барбитурата одређена је њиховом растворљивошћу у мастима и протоком крви у ткивима. Тиобарбитурати и метохекситал су лако растворљиви у мастима, тако да њихов ефекат на централни нервни систем почиње веома брзо - приближно у једном циклусу циркулације подлактица-мозак. У кратком временском периоду, концентрација лекова у крви и мозгу се уравнотежује, након чега долази до њихове даље интензивне прерасподеле у друга ткива (Vdss - запремина дистрибуције у равнотежном стању), што одређује смањење концентрације лекова у централном нервном систему и брз престанак дејства након једне болус примене. Због чињенице да се код хиповолемије снабдевање мозга крвљу смањује не толико колико мишића и масног ткива, концентрација барбитурата у централној комори (крвна плазма, мозак) се повећава, што одређује већи степен церебралне и кардиоваскуларне депресије.

Тиопентал натријум и други барбитурати се добро акумулирају у масном ткиву, али се овај процес развија споро због лоше перфузије масног ткива. Поновљеном применом или продуженом инфузијом, мишићно и масно ткиво су у великој мери засићени леком, а њихов повратак у крв је одложен. Крај дејства лека постаје зависан од спорог процеса апсорпције лека од стране масног ткива и од његовог клиренса. То доводи до значајног повећања полуживота, односно времена потребног да се концентрација лека у плазми смањи за половину. Присуство великих масних наслага помаже у продужењу дејства барбитурата.

Пошто су барбитурати слабе киселине, ацидоза ће повећати њихову нејонизовану фракцију, која је растворљивија у липидима од јонизоване фракције, и стога брже продире кроз крвно-мождану баријеру. Дакле, ацидоза повећава, а алкалоза смањује ефекат барбитурата. Међутим, респираторне промене pH вредности крви, за разлику од метаболичких промена, нису праћене тако значајним променама у степену јонизације и способности лекова да продру кроз крвно-мождану баријеру.

Оксибарбитурати се метаболишу само у ендоплазматском ретикулуму хепатоцита, док се тиобарбитурати донекле метаболишу ван јетре (вероватно у бубрезима и ЦНС-у). Барбитурати се подвргавају оксидацији бочних ланаца на 5. атому угљеника. Добијени алкохоли, киселине и кетони су обично неактивни. Оксидација се одвија много спорије од прерасподеле у ткиво.

Оксидацијом бочног ланца на C5, десулфуризацијом C2 позиције и хидролитичким отварањем барбитуратног прстена, натријум тиопентал се метаболише у хидрокситиопентал и нестабилне деривате карбоксилне киселине. При високим дозама може доћи до десулфуризације и формирања пентобарбитала. Брзина метаболизма натријум тиопентала након једне примене је 12-16% на сат.

Метохекситал се метаболише деметилацијом и оксидацијом. Разграђује се брже од натријум тиопентала због његове мање растворљивости у липидима и веће доступности за метаболизам. Оксидација бочног ланца производи неактивни хидрометохекситал. Везивање за протеине оба лека је прилично значајно, али је клиренс натријум тиопентала нижи због нижег степена хепатичне екстракције. Пошто је Т1/2п директно пропорционалан запремини дистрибуције и обрнуто пропорционалан клиренсу, разлика у Т1/2(3) између натријум тиопентала и метохекситала повезана је са брзином њихове елиминације. Упркос трострукој разлици у клиренсу, главни фактор у престанку дејства индукционе дозе сваког од лекова је процес редистрибуције. Мање од 10% ових барбитурата остаје у мозгу 30 минута након примене. Приближно 15 минута касније, њихове концентрације у мишићима се уравнотежују, а након 30 минута, њихов садржај у масном ткиву наставља да расте, достижући максимум након 2,5 сата. Потпуни опоравак психомоторних функција одређен је брзином метаболизма и јавља се брже након примене метохекситала него натријум тиопентала. Поред тога, хепатични клиренс метохекситала, у поређењу са натријум тиопенталом, више зависи од системског и хепатичног протока крви. Фармакокинетика хексобарбитала је блиска као код натријум тиопентала.

Клиренс барбитурата из јетре може бити погођен дисфункцијом јетре услед болести или старости, инхибицијом активности микрозомалних ензима, али не и протоком крви кроз јетру. Индукција микрозомалних ензима спољним факторима, као што су пушачи и становници града, може довести до повећане потребе за барбитуратима.

Барбитурати (осим фенобарбитала) се излучују непромењени у малим количинама (не више од 1%). Глукурониди метаболита растворљиви у води се излучују углавном бубрезима путем гломеруларне филтрације. Дакле, бубрежна дисфункција не утиче значајно на елиминацију барбитурата. Упркос чињеници да се волумен дистрибуције не мења са годинама, код старијих и старијих особа брзина преласка натријум тиопентала из централног у периферни сектор је спорија (за око 30%) у поређењу са млађим одраслима. Ово успоравање међусекторског клиренса ствара већу концентрацију лека у плазми и мозгу, пружајући израженији анестетички ефекат код старијих особа.

Концентрација барбитурата у плазми потребна за изазивање несвестице не мења се са годинама. Код деце се везивање за протеине и волумен дистрибуције натријум тиопентала не разликују од оних код одраслих, али је Т1/2 краћи због бржег хепатичног клиренса. Стога се опоравак свести код одојчади и деце одвија брже. Током трудноће, Т1/2 се повећава због бољег везивања за протеине. Т1/2 је продужен код гојазних пацијената због веће дистрибуције у вишак масних наслага.

Контраиндикације

Барбитурати су контраиндиковани у случајевима индивидуалне нетолеранције, органских болести јетре и бубрега праћених тешком инсуфицијенцијом и фамилијарне порфирије (укључујући латентну порфирију). Не могу се користити у случајевима шока, колапса или тешке циркулаторне инсуфицијенције.

[ 28 ], [ 29 ]

Зависност од барбитурата и синдром одвикавања

Дуготрајна употреба било којих седативно-хипнотичких лекова може изазвати физичку зависност. Тежина синдрома зависиће од коришћене дозе и брзине елиминације одређеног лека.

Физичка зависност од барбитурата је уско повезана са толеранцијом на њих.

Синдром апстиненције од барбитурата подсећа на синдром апстиненције од алкохола (анксиозност, тремор, трзање мишића, мучнина, повраћање итд.). У овом случају, конвулзије су прилично касна манифестација. Симптоми апстиненције могу се ублажити прописивањем барбитурата кратког дејства, клонидина, пропранолола. Тежина синдрома апстиненције зависи од брзине елиминације. Дакле, барбитурати са спором елиминацијом имаће одложену и блажу клиничку слику синдрома апстиненције. Међутим, нагли прекид чак и малих доза фенобарбитала у лечењу епилепсије може довести до великих нападаја.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Толеранција и нежељени ефекти

Барбитурати се генерално добро подносе. Појава нежељених ефеката и токсичности барбитурата повезана је углавном са њиховим предозирањем и применом концентрованих раствора. Најчешћи нежељени ефекти барбитурата су дозо-зависна депресија циркулације крви и дисања, као и почетно узбуђење централног нервног система током индукције - парадоксални ефекат. Ређе су бол при примени и анафилактичке реакције.

Парадоксални ефекат барбитурата развија се када се потисну инхибиторни ефекти централног нервног система и манифестује се благом ексцитацијом у облику мишићне хипертоније, тремора или трзања, као и кашља и штуцања. Тежина ових симптома је већа код метохекситала него код натријум тиопентала, посебно ако доза првог прелази 1,5 мг/кг. Ексцитација се елиминише продубљивањем анестезије. Поред тога, ексцитаторни ефекти се минимизирају претходном применом атропина или опиоида, а појачавају се након премедикације скополамином или фенотиазинима.

Предозирање барбитуратима манифестује се повећањем симптома депресије свести до коме и праћено је депресијом циркулације крви и дисања. Барбитурати немају специфичне фармаколошке антагонисте за лечење предозирања. Налоксон и његови аналози не елиминишу њихове ефекте. Аналептички лекови (бемегрид, етимизол) коришћени су као антидот за барбитурате, али је накнадно утврђено да вероватноћа нежељених ефеката које изазивају превазилази њихову корисност. Конкретно, поред „буђења“ и стимулације респираторног центра, бемегрид стимулише вазомоторни центар и има конвулзивну активност. Етимизол у мањој мери стимулише хемодинамику, нема конвулзивну активност, али је лишен „буђења“ активности и чак појачава ефекат анестетика.

Алергијске реакције на оксибарбитурате су ретке и могу укључивати свраб и пролазни уртикаријални осип на горњем делу грудног коша, врату и лицу. Након индукције тиобарбитуратима, алергијске реакције су чешће и укључују уртикарију, едем лица, бронхоспазам и шок. Поред анафилактичких реакција, јављају се и анафилактоидне реакције, мада ређе. За разлику од оксибарбитурата, натријум тиопентал и посебно тиамилал изазивају ослобађање хистамина зависно од дозе (до 20%), али то ретко има клинички значај. У већини случајева, пацијенти имају историју алергија.

Тешке алергијске реакције на барбитурате су ретке (1 на 30.000 пацијената), али су повезане са високом смртношћу. Стога, лечење треба да буде енергично и да укључује епинефрин (1 мл у разблажењу 1:10.000), инфузију течности и теофилин за ублажавање бронхоспазма.

Занимљиво је да око једне трећине одраслих пацијената оба пола (посебно млађих) пријављује мирис и укус сличан црном или белом луку приликом убризгавања натријум тиопентала. Барбитурати су генерално безболни када се убризгавају у велике вене подлактице. Међутим, када се убризгавају у мале вене на задњем делу шаке или зглоба, учесталост бола код метохекситала је приближно двоструко већа него код натријум тиопентала. Ризик од венске тромбозе је већи код концентрованих раствора.

Од изузетне важности је питање ненамерног интраартеријског или поткожног убризгавања барбитурата. Ако се 1% раствор оксибарбитурата убризга интраартеријски или поткожно, може се приметити умерена локална нелагодност без нежељених последица. Међутим, ако се екстравазално убризгају концентрованији раствори или тиобарбитурати, може доћи до бола, отока и црвенила ткива на месту убризгавања и широко распрострањене некрозе. Тежина ових симптома зависи од концентрације и укупне количине убризганог лека. Погрешно интраартеријско убризгавање концентрованих раствора тиобарбитурата изазива интензиван артеријски спазам. Ово је одмах праћено интензивним болом у облику пецкања од места убризгавања до прстију, који може трајати сатима, као и бледило. Под анестезијом се може приметити пегава цијаноза и потамњење удова. Касније се могу приметити хиперестезија, оток и ограничена покретљивост. Горе наведене манифестације карактеришу хемијски ендартеритис са дубином оштећења од ендотела до мишићног слоја.

У најтежим случајевима развија се тромбоза, гангрена екстремитета и оштећење нерава. Да би се зауставио васкуларни спазам и разблажио барбитурат, у артерију се убризгава папаверин (40-80 мг у 10-20 мл физиолошког раствора) или 5-10 мл 1% раствора лидокаина. Симпатичка блокада (стелатног ганглија или брахијалног плексуса) такође може смањити спазам. Присуство периферног пулса не искључује развој тромбозе. Интраартеријска примена хепарина и ГЦС-а праћена њиховом системском применом може помоћи у спречавању тромбозе.

Уз продужену примену, барбитурати стимулишу повећање нивоа микрозомалних ензима јетре. Ово је јасно евидентно приликом прописивања доза одржавања и најизраженије је приликом употребе фенобарбитала. Такође се стимулишу митохондријални ензими. Као резултат активације 5-аминолевулинат синтетазе, убрзава се формирање порфирина и хема, што може погоршати ток интермитентне или фамилијарне порфирије.

Барбитурати, посебно у великим дозама, инхибирају функцију неутрофила (хемотаксију, фагоцитозу итд.). То доводи до слабљења неспецифичног ћелијског имунитета и заштитног антибактеријског механизма.

Нема података о канцерогеним или мутагеним ефектима барбитурата. Нису утврђени штетни ефекти на репродуктивну функцију.

Интеракција

Степен депресије ЦНС-а при употреби барбитурата повећава се комбинованом употребом других депресора, као што су етанол, антихистаминици, МАО инхибитори, изониазид итд. Истовремена примена са теофилином смањује дубину и трајање ефекта натријум тиопентала.

Напротив, уз продужену употребу, барбитурати изазивају индукцију микрозомалних ензима јетре и утичу на кинетику лекова који се метаболишу уз учешће система цитохрома П450. Тако убрзавају метаболизам халотана, оралних антикоагуланса, фенитоина, дигоксина, лекова који садрже пропилен гликол, кортикостероида, витамина К, жучних киселина, али успоравају биотрансформацију трицикличних антидепресива.

Повољне комбинације

Барбитурати се генерално користе за изазивање анестезије. Било који други интравенски и/или инхалациони анестетик може се користити за одржавање анестезије. Барбитурати, када се користе са БД или опиоидима, обезбеђују обострано смањење потребе за сваким леком појединачно. Такође се добро комбинују са мишићним релаксантима.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Комбинације које захтевају посебну пажњу

Комбинована употреба других анестетика и опиоида са барбитуратима за индукцију повећава степен циркулаторне депресије и вероватноћу апнеје. Ово треба узети у обзир код ослабљених, исцрпљених пацијената, старијих пацијената, са хиповолемијом и пратећим кардиоваскуларним болестима. Хемодинамски ефекти барбитурата су значајно појачани дејством пропранолола. Радиоконтрастни лекови и сулфонамиди, истискујући барбитурате из њихове везе са протеинима плазме, повећавају удео слободне фракције лекова, појачавајући њихове ефекте.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Нежељене комбинације

Комбинована употреба барбитурата са лековима који имају сличан ефекат на хемодинамику (нпр. пропофол) је неприкладна. Натријум тиопентал не треба мешати са киселим растворима других лекова, јер то може довести до преципитације (нпр. са суксаметонијумом, атропином, кетамином, јодидима).

Опрези

Као и све друге анестетике, барбитурате не би требало да користе необучене особе и особе које немају могућност да пруже подршку вентилацији и управљају кардиоваскуларним променама. Приликом рада са барбитуратима, морају се узети у обзир следећи фактори:

• старост пацијената. Старији и сенилни пацијенти су осетљивији на барбитурате због спорије међусекторске редистрибуције. Поред тога, парадоксалне ексцитаторне реакције на позадини употребе барбитурата чешће се јављају код старијих особа. Код деце, опоравак од великих или поновљених доза натријум тиопентала може бити бржи него код одраслих. Код одојчади млађе од годину дана, опоравак од употребе метохекситала је бржи него након натријум тиопентала;
• трајање интервенције. Код поновљених примена или продужене инфузије, треба узети у обзир кумулативни ефекат свих барбитурата, укључујући метохекситал;
• истовремене кардиоваскуларне болести. Барбитурате треба користити са опрезом код пацијената код којих је повећање срчане фреквенције или смањење преоптерећења непожељно (на пример, код хиповолемије, констриктивног перикардитиса, срчане тампонаде, стенозе залистака, конгестивне срчане инсуфицијенције, исхемије миокарда, блокада, почетне симпатикотоније). Код пацијената са артеријском хипертензијом, хипотензија је израженија него код нормотензивних пацијената, без обзира на основну терапију. Са смањеним барорефлексом на позадини узимања бета-блокатора или антихипертензивних лекова централног дејства, ефекат ће бити израженији. Смањење брзине примене индукционе дозе не оптимизује ситуацију. Хексобарбитал стимулише вагусни нерв, стога се приликом његове употребе препоручује профилактичка примена М-антихолинергика;
• истовремене респираторне болести. Натријум тиопентал и метохекситал се сматрају безбедним за пацијенте са бронхијалном астмом, иако, за разлику од кетамина, не изазивају бронходилатацију. Међутим, барбитурате треба користити са опрезом код пацијената са бронхијалном астмом и хроничном опструктивном плућном болешћу (ХОБП);
• истовремене болести јетре. Барбитурати се метаболишу углавном у јетри, па се не препоручују за употребу у случајевима тешке дисфункције јетре. Натријум тиопентал такође може смањити проток крви кроз јетру. Хипопротеинемија на позадини болести јетре доводи до повећања удела невезане фракције и повећаног дејства лека. Стога, код пацијената са цирозом јетре, барбитурате треба примењивати спорије, у дозама смањеним за 25-50%. Код пацијената са инсуфицијенцијом јетре, трајање ефекта може бити дуже;
• истовремене болести бубрега. Хипоалбуминемија на позадини уремије је узрок нижег везивања за протеине и веће осетљивости на лекове. Истовремене болести бубрега утичу на елиминацију хексаметонијума;
• Ублажавање болова током порођаја, ефекат на фетус. Натријум тиопентал не мења тонус трудне материце. Барбитурати продиру кроз плацентну баријеру, а њихов ефекат на фетус зависи од примењене дозе. У индукционој дози од 6 мг/кг током царског реза, натријум тиопентал нема штетан ефекат на фетус. Али у дози од 8 мг/кг, фетална активност је потиснута. Ограничен улазак барбитурата у мозак фетуса објашњава се њиховом брзом дистрибуцијом у мајчином телу, плацентном циркулацијом, хепатичним клиренсом фетуса, као и разблаживањем лекова у феталној крви. Употреба натријум тиопентала се сматра безбедном за фетус ако се уклони у року од 10 минута након индукције. Т1/2 натријум тиопентала код новорођенчади након примене мајци током царског реза креће се од 11 до 43 сата. Употреба натријум тиопентала праћена је мањом депресијом функције централног нервног система новорођенчади него индукција мидазоламом, али већом него код употребе кетамина; Волумен дистрибуције натријум тиопентала се мења већ у 7-13. недељи гестације, и упркос повећању СВ, потреба за барбитуратима код трудница се смањује за приближно 20%. Употреба барбитурата код дојиља захтева опрез;
• интракранијална патологија. Барбитурати се широко користе у неурохирургији и неуроанестезиологији због својих благотворних ефеката на MC, CPP, PMOa, ICP и антиконвулзивну активност. Метохекситал се не сме користити код пацијената са епилепсијом;
• амбулантна анестезија. Након једне болусне дозе метохекситала, буђење се дешава брже него након примене натријум тиопентала. Упркос томе, опоравак психофизиолошких тестова и ЕЕГ обрасца са метохекситалом је спорији него са натријум тиопенталом. То је основа за препоруку да се пацијенти уздрже од вожње возила 24 сата након опште анестезије.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]