Инфламаторне миопатије - лечење

Лечење инфламаторних миопатија

Употреба лекова код инфламаторних миопатија је емпиријска. Њихова ефикасност није потврђена у великим двоструко слепим плацебо контролисаним испитивањима. Штавише, многа клиничка испитивања нису идентификовала подгрупе пацијената са дерматомиозитисом и полимиозитисом. Стога, ток и стварна ефикасност одређених третмана за сваку од ових различитих болести остају нејасни. Стога се тренутни режими лечења често заснивају на изолованим извештајима о случајевима. Упркос недостатку свеобухватних информација, већина стручњака се слаже да је имуносупресивна терапија ефикасна код многих пацијената са инфламаторним миопатијама. Ово ће створити етичке потешкоће у спровођењу контролисаних испитивања ових лекова великих размера у будућности. Међутим, такве студије су од великог значаја за процену ефикасности нових, специфичнијих приступа лечењу инфламаторних миопатија који су усмерени против имунолошких „циља“ којима се тренутно не придаје значај (нпр. хуморални „напад“ посредован комплементом на перимизијалне крвне судове код дерматомиозитиса или напад олигоклоналних цитотоксичних Т-лимфоцита на мишићна влакна код полимиозитиса).

Лечење и дерматомиозитиса и полимиозитиса обично почиње кортикостероидима. Почетне дозе оралног преднизолона крећу се од 30 до 100 мг/дан, али је пожељнији агресивнији приступ јер што је већа укупна доза, већа је клиничка корист у првих неколико месеци лечења. Поред тога, што се раније започне лечење, вероватније је да ће исход бити бољи. Касни почетак лечења смањује његову ефикасност. Преднизолон се обично даје једном дневно ујутру (80 до 100 мг, или 1 мг/кг) током 4 до 6 недеља док се мишићна снага не побољша и/или нивои ЦПК не почну да опадају. Иако је пријављено да пад нивоа ЦПК обично претходи повећању мишићне снаге, видели смо бројне пацијенте код којих је пад активности ЦПК дошао неко време након што се мишићна слабост побољшала. Стога, при одређивању дозе кортикостероида, може се ослонити на оба показатеља, али се клинички одговор сматра поузданијим, а не промена једног или другог лабораторијског показатеља.

Уколико је одговор повољан и нема нежељених нежељених ефеката, доза преднизолона се може постепено смањивати за 20 мг сваке 3-4 недеље док се не постигне доза одржавања од 15-20 мг дневно или 30 мг сваког другог дана (обично након 4-6 месеци). Накнадна смањења дозе се врше веома споро - за 2,5 мг (за свакодневну употребу) или 5 мг (за сваки други дан) сваких 4-6 недеља, под условом да се терапијски ефекат одржава или повећава. Одржавање ефекта често захтева узимање дозе одржавања преднизолона (< 10-20 мг сваког другог дана) током више месеци, чак и код пацијената који су добро реаговали на стероиде. Ретроспективна анализа ефикасности кортикостероида и других оралних имуносупресора код 113 пацијената са инфламаторним миопатијама показала је да је дерматомиозитис боље реаговао на лечење преднизолоном: 30% пацијената је имало потпуну регресију симптома, 60% је имало делимичан ефекат, а само 10% пацијената је било резистентно на лечење. Међу пацијентима са полимиозитисом, потпуна регресија симптома је примећена код 10% пацијената, делимично побољшање код 73%, а никакав ефекат није примећен код 17%. Код миозитиса са инклузијама, ове бројке су биле 0, 58 и 42%, респективно.

У тешким случајевима, често се користи висока доза интравенског метилпреднизолона (1 г/дан). Иако нису спроведене контролисане студије које упоређују ефикасност оралног и интравенског начина примене, висока ефикасност високих доза интравенских стероида код инфламаторних болести за које се претпоставља да су повезане са имунолошким механизмима (нпр. васкулитис и болести везивног ткива) оправдава употребу ове методе у лечењу дерматомиозитиса и полимиозитиса. Искуство показује да свакодневна примена метилпреднизолона (1 г интравенозно ујутру током 2 сата) током 3-5 дана омогућава рано активно ублажавање инфламаторног процеса. Ова метода лечења може се спроводити у условима дневне болнице, под условом да се пажљиво прате нивои електролита, глукоза, виталне функције и нежељене емоционалне реакције. У неким случајевима, високе дозе кортикостероида морају се прекинути због развоја тешке хиперактивности или, обрнуто, тешке депресије. Након завршетка интравенске примене, пацијенти се пребацују на орални преднизолон. У почетку се прописује релативно висока доза - 80 мг/дан, коју пацијенти узимају 2 недеље. Затим се доза постепено смањује, прво на 60 мг/дан (током 3-4 недеље), затим на 50 мг/дан (3-4 недеље) и 40 мг/дан (3-4 недеље). Алтернатива овој шеми је поновљена једнократна („бустер“) интравенска примена метилпреднизолона сваке 3-4 недеље, али је овај приступ скупљи и мање погодан у пракси.

У одсуству објективних знакова побољшања (повећање мишићне снаге) 3 месеца након почетка оралне или интравенске терапије кортикостероидима, може се дијагностиковати резистенција на кортикостероиде - у овом случају треба убрзати повлачење лека.

Приликом прописивања кортикостероида, пацијента треба пажљиво прегледати како би се искључиле пратеће болести које повећавају ризик од нежељених ефеката. Кортикостероиди су контраиндиковани у присуству дијабетес мелитуса, гастритиса, чира на желуцу, артеријске хипертензије, остеопорозе или инфекције због ризика од компликација. Али чак и у одсуству ових стања, нежељени ефекти попут повећања телесне тежине, поремећене толеранције на глукозу, Кушингоидних карактеристика, високог крвног притиска, гастритиса и чира на желуцу, остеопорозе, аваскуларне некрозе кука, катаракте, глаукома, раздражљивости и успоравања раста код деце могу се развити током лечења кортикостероидима. Примена лека сваког другог дана смањује вероватноћу ових нежељених ефеката. Иако не постоје студије које доказују да је ефикасност лечења применом сваког другог дана нижа него код свакодневне примене лека, већина клиничара преферира да преписује кортикостероид свакодневно током неколико месеци док се не манифестује терапеутски ефекат, а затим пребацује пацијента на режим примене сваког другог дана. Да би се спречили нежељени ефекти, прописују се антациди и антагонисти Х2 рецептора, препоручује се дијета са ниским садржајем калорија и ограничен унос соли. Црвенило лица и општа раздражљивост су чести, али многи пацијенти су спремни да трпе ове нежељене ефекте када сазнају да ће се ови ефекти повући након што се смањи доза кортикостероида. Несаница се може смањити прописивањем преднизолона рано ујутру. Ако се појаве неподношљиви нежељени ефекти, дозу преднизолона треба смањити или прекинути узимање лека.

Стероидна миопатија је један од најозбиљнијих нежељених ефеката и тешко га је кориговати. Код дуготрајне употребе високих доза преднизолона може се развити селективна атрофија мишићних влакана типа 2, што доводи до повећања мишићне слабости. Слабост се посебно често повећава у проксималним мишићима доњих екстремитета, као што су флексори кука. Исти мишићи су често погођени током погоршања дерматомиозитиса или полимиозитиса. Стога, стероидну миопатију може бити тешко разликовати од прогресије саме инфламаторне миопатије. Перзистентност фибрилација и позитивних оштрих таласа (утврђених ЕМГ-ом) указује на инфламаторну миопатију. Са практичне тачке гледишта, повећање мишићне слабости чешће је узроковано прогресијом болести и, стога, захтева повећање дозе преднизолона. Међутим, у сваком таквом случају, стање пацијента треба пажљиво проценити - да ли постоје знаци системске болести или инфекције која би могла да изазове погоршање, да ли је погоршању претходило повећање дозе преднизолона, у којим мишићним групама се слабост повећала. На пример, ако је повећање слабости проксималних мишића доњих екстремитета праћено повећањем слабости флексора врата и повећањем дисфагије, онда је стероидна миопатија мање вероватна. С друге стране, могућа је комбинација стероидне миопатије и погоршања инфламаторне миопатије. У овом случају, потребно је смањити дозу кортикостероида, надокнађујући то прописивањем другог („стероид-замењујућег“) имуносупресива.

Азатиоприн се често користи у комбинацији са кортикостероидима. Код пацијената са дерматомиозитисом и полимиозитисом, прописује се ради смањења дозе преднизолона у случају нежељених ефеката или као главно средство у случају резистенције на кортикостероиде. Прописивање азатиоприна пре употребе кортикостероида није оправдано. Доза азатиоприна је 2 мг/кг/дан, али неки клиничари користе веће дозе - до 3 мг/кг/дан. Главни нежељени ефекти азатиоприна су обично зависни од дозе и стога се могу елиминисати смањењем дозе лека. Приликом узимања азатиоприна могућа је супресија коштане сржи са развојем леукопеније, тромбоцитопеније и анемије, као и токсично оштећење јетре. Значајан недостатак азатиоприна је то што се његов ефекат манифестује у року од 3-6 месеци, што чини његову употребу неприкладном у случајевима када је потребан брз ефекат. Стога, има смисла додати азатиоприн у режим лечења само ако кортикостероиди нису довољно ефикасни.

Пријављено је да је метотрексат ефикасан код пацијената са инфламаторним миопатијама које су отпорне на кортикостероиде. Метотрексат делује брже од азатиоприна, иако је његова апсорпција када се узима орално варијабилна. Метотрексат може имати хепатотоксични ефекат, изазвати стоматитис, супресију коштане сржи и пнеумонитис. Када се узима орално, метотрексат се прописује у дози од 5-10 мг недељно током прве 3 недеље (2,5 мг се узима у интервалима од 12 сати), затим се доза постепено повећава за 2,5 мг недељно до 20-25 мг недељно. Лек се такође може прописати интравенозно у дози од 0,4-0,8 мг/кг недељно. Генерално, неуролози чешће лече инфламаторне миопатије другим имуносупресорима и ретко прибегавају метотрексату.

Интравенски имуноглобулин се најчешће користи код инфламаторних миопатија када је терапија кортикостероидима неефикасна. Код деце и старијих особа, као и код других категорија пацијената са високим ризиком од компликација током терапије кортикостероидима, интравенски имуноглобулин се често сматра леком првог избора. У комбинованим студијама, интравенски имуноглобулин је изазвао клинички значајно побољшање код 20 од 23 пацијента са дерматомиозитисом и 11 од 14 пацијената са полимиозитисом. Код пацијената са дерматомиозитисом, интравенски имуноглобулин је смањио тежину мишићне слабости, промена на кожи и имунолошких абнормалности, а такође је повећао густину капилара, смањио детекцију комплекса мембранског напад у крвним судовима и степен експресије MHC-1 на мишићним влакнима. Контролисане студије које упоређују различите режиме лечења нису објављене, али се имуноглобулин најчешће даје емпиријски у укупној дози од 2 г/кг током 2-5 дана. Ефекат интравенског имуноглобулина обично траје не дуже од 4-8 недеља. Стога, да би се ефекат одржао неколико месеци, лек се наставља примењивати једном месечно („бустери“). Ако нема ефекта у року од 3-4 месеца, онда се не препоручује даља месечна примена лека. Ниске дозе оралних кортикостероида и интравенозног имуноглобулина могу деловати синергистички, али су потребне контролисане студије да би се потврдио овај ефекат.

Главни недостаци интравенског имуноглобулина су његова висока цена и кратко трајање деловања, што захтева месечну примену одржавајуће терапије. Нежељени ефекти интравенског имуноглобулина су обично минимални ако брзина инфузије не прелази 200 мл/х, а доза је 0,08 мл/кг. Нежељене реакције укључују главобољу, грозницу, малаксалост, мијалгију, нелагодност у грудима и повишен крвни притисак, што се често коригује смањењем брзине инфузије. Анафилактичке реакције су ретке, али се могу јавити ако пацијент има низак ниво ИгА (могуће због присуства антитела на њега) и ако препарат имуноглобулина садржи барем малу количину ИгА. Ренална токсичност је такође могућа, посебно код особа са бубрежном дисфункцијом. Описани су случајеви асептичног менингитиса, чешће код пацијената са мигреном. Такође постоји повећан ризик од тромбоемболијских компликација, јер интравенски имуноглобулин повећава вискозност серума.

Механизам деловања интравенског имуноглобулина остаје нејасан. Експериментални подаци указују да високе дозе интравенског имуноглобулина могу ублажити оштећење имуног система зависно од комплемента, што може објаснити његов терапеутски ефекат. Поред тога, интравенски имуноглобулин може инхибирати таложење комплемента, неутралисати цитокине, ометати фагоцитозу посредовану Fc рецептором, смањити производњу аутоантитела (путем негативне повратне спреге) или имати друге модулаторне ефекте повезане са присуством антиидиотипских антитела. Механизам деловања интравенског имуноглобулина код људских инфламаторних миопатија остаје неразјашњен.

Циклофосфамид и циклоспорин су такође коришћени код дерматомиозитиса и полимиозитиса, али њихови нежељени ефекти, могућност перзистентних компликација са умереном ефикасношћу ограничавају њихову употребу на одређене случајеве са агресивним током, резистенцијом на кортикостероиде и све већим системским манифестацијама. Недостатак контролисаних испитивања ових једињења (самостално или у комбинацији са другим лековима) такође ограничава њихову употребу. Циклофосфамид се прописује орално у дози од 1-2,5 мг/кг/дан, број леукоцита током лечења не сме пасти испод 2500/μл. Због озбиљних нежељених ефеката - хеморагичног циститиса, алопеције, неплодности, супресије коштане сржи, као и повећаног ризика од развоја малигних тумора - лек се користи само као последње средство. У овој ситуацији, може се користити према шеми која се користи у лечењу некротичног васкулитиса - 3 г интравенозно током 5-6 дана под контролом броја леукоцита и гранулоцита, након чега је неопходна терапија одржавања у облику месечних примена у дози од 750-1000 мг/ ^м2.

Циклоспорин, који инхибира активацију Т-ћелија интерлеукином-2 или другим реакцијама које активирају Т-ћелије, делује везивањем за специфични имунофилин и може изазвати нефротоксичност, хепатотоксичност и хипертензију. Неколико студија на малим групама пацијената са дерматомиозитисом и полимиозитисом показало је благотворан ефекат циклоспорина, али његова висока цена и потенцијални нежељени ефекти ограничавају његову употребу. Лечење се започиње дозом од 6 мг/кг/дан, а затим се смањује на 4 мг/кг/дан како би се смањио ризик од нефротоксичности. Праћење концентрације лека у серуму може учинити његову употребу безбеднијом. Препоручени ниво у серуму је 100 до 150 μг/мл.

Теоретски, плазмафереза може имати благотворан ефекат код инфламаторних миопатија, посебно дерматомиозитиса, јер може смањити ниво циркулишућих имуних комплекса и имуноглобулина. Међутим, двоструко слепа, плацебо контролисана студија код 39 пацијената са полимиозитисом и дерматомиозитисом отпорним на кортикостероиде није успела да покаже ефикасност плазмаферезе.

Најважнија карактеристика која разликује миозитис инклузивних тела од дерматомиозитиса и полимиозитиса је слаб одговор на имуносупресивну терапију. У случајевима полимиозитиса отпорног на кортикостероиде, поновљена биопсија често открива морфолошке карактеристике миозитиса инклузивних тела. Међутим, мали проценат пацијената са миозитисом инклузивних тела позитивно реагује на кортикостероиде. Стога се у свим случајевима препоручује тромесечно испитивање оралног преднизолона. Ако нема ефекта, индикован је интравенски имуноглобулин. У двоструко слепој, плацебо контролисаној студији са 19 пацијената са миозитисом инклузивних тела, „функционално значајно побољшање је примећено у 6 (28%) случајева. Међутим, ефекат је у најбољем случају био умерен; ипак, студија на малом броју пацијената можда није открила довољно позитиван ефекат интравенског имуноглобулина код миозитиса инклузивних тела. Потребна су даља истраживања патогенезе ове болести и потрага за њеним ефикасним лечењем.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]