Упална болест црева код одраслих

Инфламаторне болести црева, укључујући Кронову болест и улцерозни колитис, су рецидивирајуће болести са периодима ремисије и карактерише их хронична упала различитих делова гастроинтестиналног тракта, што доводи до дијареје и болова у стомаку.

Упала је резултат ћелијског имуног одговора у гастроинтестиналној слузокожи. Тачна етиологија је непозната; неке студије сугеришу да нормална цревна флора покреће имунолошку реакцију код пацијената са мултифакторијалном генетском предиспозицијом (могуће оштећена епителна баријера и мукозна имунолошка одбрана). Нису идентификовани специфични узроци везани за животну средину, исхрану или инфекцију. Имунолошка реакција укључује ослобађање инфламаторних медијатора, укључујући цитокине, интерлеукине и фактор туморске некрозе (TNF).

Иако су симптоми Кронове болести и улцерозног колитиса слични, у већини случајева се могу разликовати. Приближно 10% случајева колитиса се сматра неспецифичним. Термин „колитис“ се примењује само на инфламаторне болести дебелог црева (нпр. улцерозне, грануломатозне, исхемијске, радијационе, инфективне). Термин „спастични (мукозни) колитис“ се понекад погрешно користи, јер се не односи на инфламаторну, већ на функционалну болест црева.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Епидемиологија инфламаторних болести црева

Инфламаторна болест црева погађа људе свих узраста, али се обично манифестује пре 30. године, са врхунцем инциденце између 14. и 24. године. Улцерозни колитис може имати други, али мањи врхунац инциденце између 50. и 70. године; међутим, овај каснији врхунац инциденце може укључивати и неке случајеве исхемијског колитиса.

Инфламаторна болест црева код одраслих је најчешћа код људи северноевропског и англосаксонског порекла и неколико пута чешћа код Јевреја. Учесталост инфламаторне болести црева је нижа у централној и јужној Европи и нижа у Јужној Америци, Азији и Африци. Међутим, инциденца је повећана код црнаца и Хиспаноамериканаца који живе у Северној Америци. Оба пола су подједнако погођена. Код рођака прве генерације пацијената са инфламаторном болешћу црева, ризик од развоја болести се повећава 4 до 20 пута; апсолутни ризик од развоја болести може бити већи од 7%. Породична историја је много већа код Кронове болести него код улцерозног колитиса.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Шта узрокује инфламаторну болест црева код одраслих?

Идентификована је специфична генска мутација која одређује висок ризик од развоја Кронове болести (али не и улцерозног колитиса).

Пушење може допринети развоју или погоршању Кронове болести, али смањује ризик од улцерозног колитиса. Нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) могу погоршати инфламаторну болест црева.

Симптоми инфламаторне болести црева

Кронова болест и улцерозни колитис утичу и на друге органе осим црева. Већина екстраинтестиналних манифестација је чешћа код улцерозног колитиса и Кроновог колитиса него код Кронове болести ограничене на танко црево. Екстраинтестинални симптоми инфламаторне болести црева се деле у три категорије:

1. Поремећаји који се обично јављају заједно (тј. повремено се појављују и погоршавају) са погоршањима инфламаторне болести црева. Укључују периферни артритис, еписклеритис, афтозни стоматитис, еритем нодозум и пиодерму гангренозум. Артритис је обично миграторни, пролазни и захвата велике зглобове. Један или више ових истовремених поремећаја развија се код више од једне трећине пацијената хоспитализованих са инфламаторном болешћу црева.
2. Поремећаји који су вероватно секундарни у односу на инфламаторну болест црева, али се јављају независно од погоршања инфламаторне болести црева. Они укључују анкилозни спондилитис, сакроилиитис, увеитис и примарни склерозирајући холангитис. Анкилозни спондилитис је чешћи код пацијената са инфламаторном болешћу црева и HLA-B27 антигеном. Већина пацијената са спиналном или сакроилијачном болешћу има карактеристике увеитиса и обрнуто. Примарни склерозирајући холангитис је фактор ризика за рак билијарних трактова, који се може јавити чак и 20 година након колектомије. Болест јетре (нпр. масна јетра, аутоимуни хепатитис, перихолангитис, цироза) јавља се код 3% до 5% пацијената, иако су благе абнормалности у тестовима функције јетре чешће. Неки од ових поремећаја (нпр. примарни склерозирајући холангитис) могу претходити инфламаторној болести црева и, ако се дијагностикују, треба их проценити на могућност прогресије инфламаторне болести црева.
3. Поремећаји који настају услед деструктивних промена у цревима. Развијају се углавном код тешке Кронове болести танког црева. Малапсорпција може бити резултат опсежне ресекције илеума и изазвати недостатак витамина Б12 _и минерала, што доводи до анемије, хипокалцемије, хипомагнезијемије, поремећаја згрушавања крви, деминерализације костију и, код деце, кашњења у расту и развоју. Остали поремећаји укључују бубрежне каменце услед прекомерне апсорпције оксалата, хидроуретер и хидронефрозу услед компресије уретера, инфламаторну болест црева, холелитијазу услед поремећене реапсорпције жучних соли у илеуму и амилоидозу услед дуготрајног гнојно-инфламаторног процеса.

Све три групе могу развити тромбоемболију као резултат различитих фактора.

Лечење инфламаторне болести црева

Неколико класа лекова је ефикасно у лечењу инфламаторне болести црева. Детаљи њиховог избора и употребе разматрају се за свако стање.

5-аминосалицилна киселина

(5-АСА, месаламин). 5-АСА блокира производњу простагландина и леукотриена и има друге корисне ефекте на инфламаторну каскаду. Пошто је 5-АСА активан само интралуминално и брзо се апсорбује у проксималном делу танког црева, ово се мора узети у обзир приликом стварања услова за одложену апсорпцију када се примењује орално. Сулфасалазин, оригинални лек у овој класи, одлаже апсорпцију комплекса 5-АСА са сулфа групом сулфапиридина. Комплекс се разлаже бактеријском флором у терминалном илеуму и дебелом цреву, ослобађајући 5-АСА. Сулфа група, међутим, изазива бројне нежељене ефекте (нпр. мучнину, диспепсију, главобољу), нарушава апсорпцију фолата и повремено изазива тешке нежељене реакције (нпр. хемолитичку анемију и агранулоцитозу и, ретко, хепатитис или пнеумонитис).

Реверзибилно смањење броја и покретљивости сперматозоида јавља се код 80% мушкараца. Када се користи сулфасалазин, треба га узимати са храном, у почетку у ниској дози (нпр. 0,5 г орално два пута дневно) и постепено повећавати током неколико дана на 1-2 г 2-3 пута дневно. Пацијенти треба додатно да узимају 1 мг фолата орално дневно и да им се прати комплетна крвна слика и тестови функције јетре сваких 6-12 месеци.

Новији препарати који комбинују 5-АСА са другим транспортерима су такође ефикасни, али имају мање нежељених ефеката. Олсалазин (димер 5-АСА) и балсалазин (5-АСА коњугован са неактивном компонентом) се разлажу бактеријском азоредуктазом (као и сулфасалазин). Ови препарати се активирају првенствено у дебелом цреву и мање су ефикасни код проксималних лезија танког црева. Доза олсалазина је 500-1500 мг два пута дневно, а балсалазина 2,25 г три пута дневно. Олсалазин понекад изазива дијареју, посебно код пацијената са панколитисом. Овај проблем се минимизира постепеним повећањем дозе и узимањем препарата са храном.

Друге формулације 5-АСА садрже премазе за одлагање ослобађања лека. Асакол (уобичајена доза 800-1200 мг 3 пута дневно) је 5-АСА обложен акрилним полимером чија pH растворљивост одлаже ослобађање лека у дистални илеум и дебело црево. Пентаса (1 г 4 пута дневно) је 5-АСА инкапсулирана у микрогранулама етилцелулозе, а само 35% лека се ослобађа у танком цреву. Секундарни акутни интерстицијални нефритис услед месаламина је редак; пожељно је периодично праћење бубрежне функције, јер је већина случајева реверзибилна ако се компликације рано препознају.

У случају проктитиса и лезија леве половине дебелог црева, 5-АСА се може користити у облику супозиторија (500 мг 2-3 пута дневно) или у облику клистира (4 г пре спавања или 2 пута дневно). Ректална примена лека је ефикасна код акутног тока болести и дуготрајне употребе и може бити препоручљива у комбинацији са оралном применом 5-АСА.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Глукокортикоиди

Глукокортикоиди су индиковани у акутним случајевима већине облика инфламаторне болести црева ако препарати 5-АСА нису довољни, али нису намењени за одржавајућу терапију. У тешким случајевима користи се интравенски хидрокортизон 300 мг/дан или метилпреднизолон 60-80 мг/дан континуирано кап по кап или у подељеним дозама; у умереним случајевима може се користити орални преднизолон или преднизолон 40-60 мг једном дневно. Лечење инфламаторне болести црева наставља се док симптоми не нестану (обично 7-28 дана) и доза се постепено смањује са 5 на 10 мг недељно на 20 мг једном дневно, након чега следи смањење са 2,5 на 5 мг недељно уз прописивање терапије одржавања са 5-АСА или имуномодулаторима. Нежељени ефекти краткотрајне терапије глукокортикоидима у високим дозама укључују хипергликемију, хипертензију, несаницу, повећану активност и акутне епизоде психотичних поремећаја.

Хидрокортизонске клистире или иригације могу се користити за проктитис и лезије левог бока дебелог црева; 100 мг препарата у 60 мл изотоничног раствора се примењује као клистир 1-2 пута дневно. Овај састав треба задржати у цревима што је дуже могуће; инстилације пре спавања, док пацијент лежи на левој страни са бутинама привученим ка стомаку, продужавају време задржавања раствора и повећавају површину деловања. Ако је ефикасно, свакодневни третман треба продужити на приближно 2-4 недеље, затим сваког другог дана током 1-2 недеље, након чега следи постепено укидање током дуже од 1-2 недеље.

Будезонид је глукокортикоид са високим (>90%) метаболизмом у јетри током првог циклуса; стога, орална примена може имати значајне ефекте на гастроинтестиналне болести, али минималну супресију надбубрежне жлезде. Орални будезонид има мање нежељених ефеката од преднизона, али није толико ефикасан и генерално се користи у мање тешким случајевима. Његова доза је 9 мг једном дневно. Такође је доступан ван Сједињених Држава као клистир. Као и други глукокортикоиди, будезонид се не препоручује за дуготрајну употребу.

Имуномодулаторни лекови

Азатиоприн и његов метаболит 6-меркаптопурин инхибирају функцију Т-ћелија. Они су ефикасни на дужи рок и могу смањити потребу за глукокортикоидима и одржати ремисију дуги низ година. Лечење овим лековима током 1-3 месеца је често неопходно да би се постигао клинички ефекат, тако да се глукокортикоиди не могу обуставити најмање 2 месеца. Уобичајена доза азатиоприна је 2,5-3,0 мг/кг орално једном дневно, а 6-меркаптопурина 1,5-2,5 мг/кг орално једном дневно, али индивидуална доза може да варира у зависности од метаболизма. Доказе о супресији коштане сржи треба редовно пратити бројем белих крвних зрнаца (сваке две недеље у првом месецу, затим сваких 1-2 месеца). Панкреатитис или висока температура се јављају код приближно 3-5% пацијената; било који од њих је апсолутна контраиндикација за поновљену употребу. Хепатотоксичност се развија ређе и може се пратити биохемијским тестовима крви сваких 6-12 месеци.

Код неких пацијената који не реагују на глукокортикоиде, метотрексат 15–25 мг орално, интрамускуларно или субкутано може се успешно применити, чак и код пацијената који нису реаговали на азатиоприн или 6-меркаптопурин. Мучнина, повраћање и асимптоматске промене у тестовима функције јетре су честе. Орални фолат 1 мг једном дневно може смањити неке од нежељених ефеката. Конзумирање алкохола, гојазност и дијабетес су фактори ризика за хепатотоксичност. Пацијентима са овим факторима ризика треба урадити биопсију јетре након пуне дозе од 1,5 г.

Циклоспорин, који блокира активацију лимфоцита, може бити ефикасан код пацијената са тешким улцерозним колитисом који је рефракторан на глукокортикоиде и захтева колектомију. Његова употреба је апсолутно индикована код пацијената са Кроновом болешћу и интрактабилним фистулама или пиодермом.

Почетна доза је 4 мг/кг интравенозно једном дневно; ако је ефикасна, пацијенти се пребацују на 6-8 мг/кг орално једном дневно, а затим брзо прелазе на азатиоприн или 6-меркаптопурин. Бројни нежељени ефекти (нпр. бубрежна токсичност, напади, опортунистичке инфекције) контраиндикују дуготрајну употребу (> 6 месеци). Генерално, пацијентима се не нуди циклоспорин осим ако не постоји разлог да се избегне безбеднији третман од колектомије. Приликом употребе лека, ниво у крви треба одржавати између 200-400 нг/мл и треба га размотрити за профилаксу против Pneumocystis jiroveci (раније P. carinii). Такролимус, имуносупресив који се користи код трансплантације, једнако је ефикасан као циклоспорин.

Антицитокински лекови

Инфликсимаб, CDP571, CDP870 и адалимумаб су анти-TNF антитела. Натализумаб је антитело против молекула адхезије леукоцита. Ови агенси могу бити ефикасни код Кронове болести, али њихова ефикасност код улцерозног колитиса није позната.

Инфликсимаб се примењује као засебна интравенска инфузија у дози од 5 мг/кг током 2 сата. Неки клиничари започињу терапију истовременом применом 6-меркаптопурина, користећи инфликсимаб као лек за одржавање док почетни лек не постигне максималну ефикасност. Постепено смањење дозе глукокортикоида може се започети након 2 недеље. Ако је потребно, инфликсимаб се може понављати сваких 8 недеља. Нежељени ефекти укључују одложене реакције преосетљивости, главобољу и мучнину. Неколико пацијената је умрло од сепсе након употребе инфликсимаба, тако да је генерализована бактеријска инфекција контраиндикација за лек. Поред тога, пријављена је реактивација туберкулозе уз употребу овог лека; стога, пре почетка примене лека треба извршити туберкулински тест коже са ППД и рендген грудног коша.

Талидомид смањује производњу aTNF-а и интерлеукина 12 и донекле сузбија ангиогенезу. Лек може бити ефикасан код Кронове болести, али тератогеност и други нежељени ефекти (нпр. осип, хипертензија, неуротоксичност) ограничавају његову употребу на истраживачке студије. Ефикасност других антицитокина, антиинтегринских антитела и фактора раста се испитује.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Антибиотици и пробиотици

Антибиотици су ефикасни код Кронове болести, али је њихова употреба ограничена код улцерозног колитиса. Метронидазол 500-750 мг орално 3 пута дневно током 4-8 недеља ублажава умерени облик болести и прилично је ефикасан код развоја фистула. Међутим, нежељени ефекти (посебно неуротоксичност) могу спречити потпуни курс лечења. Ципрофлоксацин 500-750 мг орално 2 пута дневно изгледа да је мање токсичан. Неки стручњаци препоручују комбиновану употребу метронидазола и ципрофлоксацина.

Различити непатогени микроорганизми (нпр. комензална Escherichia coli, Lactobacillus species, Saccharomyces) се свакодневно користе као пробиотици и могу бити ефикасни у превенцији синдрома поухитиса, али њихове друге улоге у лечењу морају бити јасно дефинисане.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Заменска терапија

Већина пацијената и њихових породица је забринута због исхране и утицаја стреса. Иако постоје изоловани извештаји о клиничкој користи од одређених дијета, укључујући и ону са озбиљним ограничењем уноса угљених хидрата, контролисане студије нису показале никакву ефикасност. Избегавање преоптерећења стресом може бити ефикасно.