Имуран

Имуран је имуносупресивни лек са активним састојком азатиоприном.

[ 1 ]

Индикације Имурана

Користи се у комбинацији са кортикостероидима или другим лековима са имуносупресивним дејством - као средство за спречавање развоја одбацивања у организму након трансплантације појединачних органа (срца, бубрега или јетре), а поред тога - за смањење потребе за присуством кортикостероида у организму након трансплантације бубрега.

Као монотерапеутски лек или у комбинацији са ГЦС-ом или другим лековима, често се користи за лечење следећих болести:

• реуматоидни артритис у тешком облику;
• СКВ;
• полимиозитис са дерматомиозитисом;
• активни аутоимуни хепатитис у хроничној фази развоја;
• вулгарни пемфигус;
• полиартеритис нодоза;
• хемолитички облик анемије аутоимуног порекла;
• рефракторна хронична ИТП;
• мултипла склероза у рецидивирајућем облику.

Образац за издавање

Ослобађање у таблетама, у количини од 25 комада унутар блистер паковања. Унутар кутије налазе се 4 блистер плоче.

[ 2 ], [ 3 ]

Фармакодинамика

Азатиоприн је дериват 6-МП, који нема активност, али делује као антагонист пурина, а за процес имуносупресије потребна је апсорпција кроз ћелије и накнадни интрацелуларни анаболизам са формирањем НТГ елемената у том процесу. Ове компоненте, заједно са другим производима распада (на пример, рибонуклеотидима 6-МП), инхибирају de novo везивање пурина, као и међусобну трансформацију пуринских нуклеотида. Поред тога, НТГ се уграђују у нуклеинске киселине, што помаже у побољшању имуносупресивних својстава таблета.

Други могући механизми деловања укључују супресију већине биосинтетских путева унутар нуклеинских киселина, што резултира кашњењем ћелијске пролиферације (оних ћелија које учествују у амплификацији и одређивању имуних одговора).

Узимајући у обзир овај механизам деловања, лековити ефекат узимања таблета развија се након неколико недеља или чак месеци.

Није било могуће дефинитивно утврдити како метилнитроимидазол (производ разградње азатиоприна, а не 6-МП) делује. Али у неким системима има јачи ефекат на активност супстанце азатиоприн него елемент 6-МП.

[ 4 ]

Фармакокинетика

Нивои 6-МП и азатиоприна у плазми нису јасно у корелацији са ефикасношћу или токсичношћу лека.

Апсорпција.

Азатиоприн се апсорбује варијабилно и непотпуно. Просечна биорасположивост елемента 6-МП при узимању 50 мг лека је 47% (распон 27-80%). Запремина апсорпције је једнолика у целом гастроинтестиналном тракту (то укључује желудац са цекумом и танко црево). Међутим, запремина апсорпције 6-МП након узимања азатиоприна је варијабилна, тако да се може разликовати на различитим местима апсорпције. У овом случају, апсорпција ће бити највећа у танком цреву, умерена у желуцу, а најнижа у цекуму.

Иако нису спроведени тестови интеракције са храном током употребе азатиоприна, спроведене су студије о фармакокинетичким параметрима 6-МП, који су повезани са азатиоприном. Средња релативна биорасположивост елемента 6-МП је смањена за приближно 26% након уноса млека или хране у поређењу са неузимањем хране ноћу. Нестабилност елемента 6-МП у млеку је последица ксантин оксидазе (30% разградње се дешава у року од пола сата). Таблете треба узимати најмање 60 минута пре или 3 сата након уноса млека/хране.

Дистрибуција.

Равнотежна вредност запремине дистрибуције лека је непозната. Њена просечна равнотежна вредност (± вероватноћа стандардне девијације) за 6-МП елемент је 0,9±0,8 л/кг, иако ова вредност може бити потцењена јер се 6-МП компонента не дистрибуира искључиво унутар јетре, већ по целом телу.

Приликом оралног узимања лека или интравенске ињекције, концентрације 6-МП компоненте у цереброспиналној течности су прилично ниске или чак безначајне.

Метаболички процеси.

Азатиоприн се брзо разлаже помоћу GST супстанце in vivo, претварајући се у 6-MP и метилнитроимидазол. 6-MP елемент брзо продире кроз ћелијску мембрану и, пролазећи даље дуж вишеслојних путева, подлеже опсежном метаболизму са конверзијом у активне и неактивне производе распада (треба напоменути да се ниједан појединачни ензим не сматра преовлађујућим). Због сложеног метаболизма, инхибиција једног ензима не може објаснити све постојеће случајеве слабих ефеката или јаке мијелосупресије.

Најчешће, ензими одговорни за метаболизам супстанце 6-МП или њених накнадних продуката распада су: ТПМТ са ксантин оксидазом, као и ГПРТ и ИМПДХ. Остали ензими који учествују у процесима формирања активних и неактивних продуката распада су ГМПС, који промовише формирање НТГ, као и ИТПаза.

Компонента азатиоприн се такође метаболише помоћу алдехид оксидазе да би се формирала јединица 8-хидроксиазатиоприн, која може имати лековито дејство. Међутим, постоји много неактивних производа разградње који настају другим путевима.

Постоје докази да генски полиморфизам (гени који кодирају различите ензимске системе укључене у метаболизам активне супстанце лека) може предвидети нежељене ефекте од употребе таблета.

Излучивање.

Када је примењено 100 мг ^35S -азатиоприна, приближно 50% радиоактивности је излучено урином, а додатних 12% фецесом након 24 сата. У урину, главни састојак је често неактивни оксидовани производ разградње тиоуринске киселине. Мање од 2% супстанце се излучује урином као 6-МП или азатиоприн. Азатиоприн има високу брзину излучивања, са укупним клиренсом који прелази 3 Л/мин код добровољаца. Нема података о бубрежном клиренсу или полуживоту компоненте. Бубрежни клиренс и полуживот 6-МП су 191 мл/мин/м2 ^и 0,9 сати, респективно.

[ 5 ], [ 6 ]

Дозирање и администрација

Таблете се узимају најмање 20 минута пре јела или након 3 сата (ово укључује и пијење млека).

Дозе за одрасле у случају трансплантације органа.

Узимајући у обзир режим имуносупресије, првог дана терапије дозвољено је узимање до 5 мг/кг дневно у 2-3 дозе. Доза одржавања је 1-4 мг/кг/дан и прописује се узимајући у обзир хематолошку толеранцију организма, као и клиничку слику стања пацијента.

Резултати испитивања показују да лечење Имураном треба да буде дугорочно, без икаквог одређеног временског оквира, чак и када се лек узима у малим дозама, јер постоји ризик од одбацивања трансплантираног органа.

Величине доза за лечење мултипле склерозе.

Код интермитентне мултипле склерозе (рецидивног типа) препоручује се узимање 2-3 мг/кг/дан у 2-3 дозе. Да би лечење било ефикасно, може бити потребно узимати лек дуже од 12 месеци. Могуће је почети праћење прогресије патологије након 2 године терапијског курса.

Величине доза за друге патологије.

Стандардна почетна доза је 1-3 мг/кг/дан, али је треба прилагодити на основу клиничког одговора (који се јавља након неколико недеља или месеци терапије) и хематолошке толеранције.

Након развоја лековитог ефекта, потребно је смањити дозу одржавања на минималне количине одржавања. Ако након 3 месеца курса нема побољшања, потребно је одлучити о препоручљивости употребе лека.

Доза одржавања лека је унутар 1-3 мг/кг/дан. Прецизнија доза зависи од индивидуалног одговора пацијента, као и од његовог стања и хематолошке толеранције.

Деца.

Дозе за децу за спречавање одбацивања након трансплантације органа се не разликују од оних за одрасле.

[ 9 ]

Користите Имурана током трудноће

Код трансплантације бубрега код људи са бубрежном инсуфицијенцијом, у комбинацији са Имураном, примећује се повећање плодности и код жена и код мушкараца.

Забрањено је преписивати таблете трудницама без претходне процене односа користи и ризика њихове употребе.

Не постоје недвосмислене информације у вези са тератогеношћу лека код људи. Тестови на животињама показују да употреба лека током органогенезе изазива развој конгениталних аномалија различите тежине. Као и у случају узимања других цитотоксичних лекова, током периода употребе лека од стране једног од сексуалних партнера, обоје морају користити висококвалитетне контрацептиве.

Постоје извештаји о превременим порођајима и бебама са ниском порођајном тежином када је жена узимала лек током трудноће, посебно када се комбинује са ГЦС-ом. Поред тога, постоје извештаји о побачајима након употребе Имурана од стране мајке или оца.

Такође је откривен значајан пренос активне компоненте са њеним продуктима разградње са мајке на дете кроз плаценту.

Неке одојчади чије су мајке користиле лек током трудноће развиле су тромбоцитопенију и леукопенију. Стога је неопходно пажљиво пратити крвну слику трудница.

Ако је могуће, потребно је избегавати узимање пилула током трудноће, јер лек може негативно утицати на фетус. Такође је забрањено преписивати га трудницама које пате од реуматоидног артритиса. Приликом одлучивања о узимању лека током трудноће или у случају зачећа већ током терапије, потребно је одмах упозорити пацијента на високу вероватноћу ризика за дете.

Дојиље треба да буду свесне да након узимања лека, елемент 6-МП продире у мајчино млеко. Стога се препоручује прекид дојења док се лек узима.

Контраиндикације

Контраиндикације укључују: преосетљивост на 6-МП, као и на азатиоприн и друге компоненте лека. Лек се такође не сме прописивати деци која пате од мултипле склерозе.

[ 7 ]

Последице Имурана

Узимање таблета може изазвати развој одређених нежељених ефеката:

• компликације инвазивног или инфективног типа: често, људи након трансплантације органа, лечени Имураном у комбинацији са другим имуносупресорима, развијају инфекције гљивичног, вирусног или бактеријског порекла. Понекад се повећава осетљивост пацијената на бактерије и вирусе са гљивицама (то укључује тешке инфекције и атипичне поремећаје изазване вирусом варичела, херпес зостером и другим инфективним сојевима). Субкортикална енцефалопатија прогресивног типа повезана са ЈЦ вирусом је примећена самостално;
• Малигни и бенигни тумори (укључујући полипе са цистама): Ретко се јављају тумори, укључујући меланом (и друге врсте рака коже), НХЛ, саркоме (укључујући Капошијев и друге врсте), рак грлића материце, као и акутну мијелоидну леукемију и мијелодисплазију. Вероватноћа развоја НХЛ и других малигних тумора (углавном рака коже), рака грлића материце или саркома повећава се код људи лечених имуносупресивима, посебно након трансплантације органа. Стога, лечење треба спроводити у минималним ефикасним дозама. Повећана вероватноћа развоја НХЛ код људи са реуматоидним артритисом који узимају имуносупресиве највероватније је повезана са самом болешћу;
• Лимфа и системска циркулација: често се примећује леукопенија или супресија функције коштане сржи. Тромбоцитопенија се развија прилично често. Понекад се развија анемија. Панцитопенија, мегалобластична или апластична анемија, као и агранулоцитоза и еритроидна хипоплазија се ретко јављају. Ови поремећаји су посебно карактеристични за особе са склоношћу ка развоју мијелотоксичности - на пример, код људи са недостатком ТПМТ елемента, а поред тога и са бубрежном/хепатичком инсуфицијенцијом. Поред тога, такви поремећаји се могу развити код оних који, када се комбинују са алопуринолом, нису смањили дозу Имурана. Током лечења, откривено је и лечиво повећање запремине црвених крвних зрнаца (у зависности од дозе) и повећање садржаја хемоглобина унутар црвених крвних зрнаца. Истовремено, примећене су мегалобласне промене у функцији коштане сржи, иако се тешки поремећаји развијају прилично ретко;
• Имуни поремећаји: понекад се јављају реакције нетолеранције. ТЕН или Стивенс-Џонсонов синдром се јављају изоловано. Периодично, узимање таблета изазива развој појединачних клиничких манифестација које су симптоми преосетљивости. Међу њима су повраћање, грозница, вртоглавица, дијареја, осећај опште слабости, мучнина, осип, грозница, васкулитис са егзантемом, као и артралгија са мијалгијом, функционални поремећаји бубрега/јетре, снижен крвни притисак и холестаза. Доста често, након поновљене употребе лека, ови нежељени ефекти су се поново јављали. Често је хитан прекид узимања лека и (ако је потребно) подршка у лечењу помогао пацијенту да се опорави. Са развојем других значајних промена у телу, било је изолованих извештаја о смрти. Ако пацијент развије нетолеранцију, потребно је пажљиво проценити препоручљивост наставка курса лечења;
• лезије у пределу плућа, као и грудне кости: развој излечивог пнеумонитиса се примећује спорадично;
• Лезије гастроинтестиналног тракта: често се јавља мучнина (овај поремећај се може избећи узимањем лека после оброка). Понекад се развија панкреатитис. Спорадично се примећују дивертикулитис или колитис, као и перфорација црева након трансплантације органа и тешка дијареја код особа са упалом црева;
• Хепатобилијарна дисфункција: понекад се може јавити дисфункција јетре или холестаза, вероватно повезана са преосетљивошћу (ако се ови поремећаји јаве, стање се обично нормализује након повлачења лека). Ретко се развија оштећење јетре опасно по живот (уз хронични унос лекова, посебно након трансплантације органа). Хистолошки тестови показују пурпуру јетре, дилатацију синусоида, а такође и тромбозу и нодуларну хиперплазију регенеративног типа. Било је случајева где је прекид примене Имурана изазвао пролазно или стабилно побољшање хистолошких манифестација у јетри. Хепатотоксична својства се манифестују у облику повећаног билирубина, алкалне фосфатазе и серумских трансаминаза;
• оштећење поткожног слоја и коже: повремено се јавља алопеција. Често је такав поремећај нестајао сам од себе, чак и уз континуирано лечење. Није било могуће пронаћи 100% везу између употребе лекова и развоја алопеције;
• други поремећаји и манифестације: развој аритмије, менингитиса, појава главобоље или парестезије, појава лезија на уснама и у устима, погоршање болести као што су дерматомиозитис или мијастенија гравис, као и поремећаји рецептора укуса или мириса.

[ 8 ]

Прекомерна доза

Међу манифестацијама предозирања: појава чирева у грлу, као и крварење са модрицама и инфекцијама - то су главни знаци интоксикације дрогом, који се развијају услед супресије функције коштане сржи. Максимални ефекат се јавља након 9-14 дана. Такви симптоми се чешће јављају код хроничног тровања него као последица акутног тровања. Постоје информације о жртви која је узела једну дозу од 7,5 г лека. Резултат је био тренутно повраћање са мучнином и дијарејом. Затим су се развили леукопенија и дисфункција јетре. Током опоравка нису се јавиле компликације.

Пошто лек нема антидот, неопходно је пажљиво пратити крвну слику, као и спроводити опште потпорне процедуре. Такве активне мере као што је употреба активног угља могу бити неефикасне ако се не предузму у року од 1 сата након тровања.

Подржавајућа терапија се спроводи у складу са стањем жртве и националним препорукама за терапију у случајевима интоксикације.

Нема информација о томе колико је дијализа ефикасна у лечењу тровања лековима, али је познато да се азатиоприн делимично дијализује.

[ 10 ], [ 11 ]

Интеракције са другим лековима

Вакцине.

Имуносупресивна својства лека могу имати атипичан и потенцијално негативан ефекат на активност живих вакцина, те је стога вакцинација људи који се лече Имураном забрањена.

Може се јавити блага реакција на неживе вакцине - ово је примећено код вакцине против хепатитиса Б када је убризгана људима који су лечени комбинацијом лека и кортикостероида.

Резултати малог клиничког испитивања показали су да приликом узимања стандардних лековитих доза лека не долази до оштећења одговора организма на ињекцију поливалентне пнеумококне вакцине (на основу процене просечних вредности специфичних антитела антикапсуларног типа).

Комбинације лека са другим лековима.

Рибавирин.

Рибавирин инхибира ензим IMPDH, што резултира смањењем количине произведеног активног 6-TGN. Током комбиноване употребе Имурана са овим леком, примећен је развој тешке мијелосупресије. Стога је комбиновање ових лекова забрањено.

Мијелосупресанти са цитостатицима.

Препоручује се да се покуша избећи комбинована употреба лекова са лековима који имају мијелосупресивна својства (на пример, пенициламин), као и са цитостатицима. Постоје информације о развоју тешких хематолошких поремећаја приликом употребе лека са ко-тримоксазолом.

Такође постоје докази о могућој појави хематолошких абнормалности током комбиноване употребе азатиоприна са АЦЕ инхибиторима.

Такође је могуће очекивати појачавање мијелосупресивних својстава индометацина циметидином у случају комбиноване примене са Имураном.

Алопуринол са тиопуринолом и оксипуринолом.

Активност ксантин оксидазе је инхибирана горе наведеним супстанцама, што резултира смањењем степена конверзије биоактивне 6-тиоинозинске киселине у 6-тиоурску киселину, која нема биолошку активност. Стога, када се горе наведени лекови комбинују са азатиоприном или 6-МП, доза овог другог треба да се смањи за 25%.

Аминосалицилати.

Постоје докази да деривати аминосалицилата in vitro, као и in vivo (као што је меслазин са олсалазином или сулфосалазином), инхибирају ензим TPMT. Због тога, када се комбинују са овим компонентама, потребно је узети у обзир могућу потребу за смањењем дозе Имурана.

Метотрексат.

Орална примена дозе од 20 мг/м2 ^{повећала је} средње нивое 6-МП у урину за приближно 31%, а интравенозна ињекција метотрексата у дози од 2 или 5 г/м2 ^{повећала је} ове вредности за 69% и 93%, респективно. Стога, када се азатиоприн користи у комбинацији са метотрексатом у високим дозама, потребно је прилагодити дозу лека како би се одржао потребан број белих крвних зрнаца у крви.

Утицај лека на друге лекове.

Антикоагуланси.

Постоје информације о супресији антикоагулантног дејства аценокумарола и варфарина када се комбинују са азатиоприном. Ово може захтевати узимање антикоагуланса у већим дозама. У том смислу, приликом комбиновања ових лекова, потребно је пажљиво пратити очитавања тестова коагулације.

Услови складиштења

Имуран се чува ван домашаја деце на температури која не прелази 25°C.

[ 12 ], [ 13 ]

Посебна упутства

Рецензије

Имуран има прилично помешане критике. Постоје пацијенти који су узимали лек да би елиминисали аутоимуне болести и били су потпуно задовољни дејством лека. Такође су приметили одсуство тешких негативних реакција (у поређењу са употребом хормонских средстава). Али постоји и друга група пацијената којима лек уопште није помогао, због чега су прешли на употребу других лекова.

Треба напоменути да је Имуран индикован за лечење прилично озбиљних болести, тако да га може прописати само квалификовани специјалиста са искуством у лечењу таквих поремећаја. У том смислу, самолечење употребом овог лека је строго забрањено. Пре него што пропишете лек, морате се подвргнути свеобухватном прегледу, на основу чијих резултата ће лекар утврдити прикладност употребе овог лека.

[ 14 ]

Рок трајања

Имуран се може користити у периоду од 5 година од датума пуштања лека у промет.

[ 15 ], [ 16 ]