Имуносупресивна терапија код трансплантације

Имуносупресори сузбијају одбацивање трансплантата и примарни одговор на саму трансплантацију. Међутим, они сузбијају све врсте имуног одговора и играју улогу у развоју бројних посттрансплантационих компликација, укључујући смрт од тешких инфекција. Осим када се користе HLA-идентични трансплантати, имуносупресори се користе дугорочно након трансплантације, али почетне високе дозе могу се постепено смањивати у року од неколико недеља након процедуре, а затим се ниске дозе могу давати на неодређено време, осим ако одбацивање трансплантата није забрињавајуће.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Глукокортикоиди

Високе дозе се обично дају у време трансплантације, а затим се постепено смањују на дозу одржавања, која се даје неограничено. Неколико месеци након трансплантације, глукокортикоиди се могу давати сваког другог дана; ово помаже у спречавању поремећаја раста код деце. Ако постоји ризик од одбацивања, пацијенту се поново дају високе дозе.

Инхибитори калцинеурина

Ови лекови (циклоспорин, такролимус) блокирају процес транскрипције у Т-лимфоцитима одговорним за производњу цитокина, што резултира селективном супресијом пролиферације и активације Т-лимфоцита.

Циклоспорин се најчешће користи код трансплантација срца и плућа. Може се давати сам, али се обично користи у комбинацији са другим лековима (азатиоприн, преднизолон), што омогућава његову давање у нижим, мање токсичним дозама. Почетна доза се смањује на дозу одржавања убрзо након трансплантације. Овај лек се метаболише ензимом цитохром П-450 3А, а на његове нивое у крви утичу многи други лекови. Нефротоксичност је најозбиљнији нежељени ефекат; циклоспорин изазива вазоконстрикцију аферентних (прегломеруларних) артериола, што доводи до оштећења гломерула, некорективне гломеруларне хипоперфузије и де факто хроничне бубрежне инсуфицијенције. Б-ћелијски лимфоми и поликлонални Б-ћелијски лимфопролиферативни поремећаји, вероватно повезани са Епштајн-Баровим вирусом, пријављени су код пацијената који примају високе дозе циклоспорина или комбинације циклоспорина са другим имуносупресорима који циљају Т лимфоците. Остали нежељени ефекти укључују хепатотоксичност, рефракторну хипертензију, повећану учесталост других неоплазми и мање озбиљне нежељене ефекте (хипертрофија гингиве, хирзутизам). Нивои циклоспорина у серуму нису у корелацији са ефикасношћу или токсичношћу.

Такролимус се најчешће користи код трансплантација бубрега, јетре, панкреаса и црева. Лечење такролимусом може се започети у време трансплантације или у року од неколико дана након тога. Дозирање треба прилагодити на основу нивоа у крви, на које могу утицати интеракције са другим лековима, као што су они који утичу на ниво циклоспорина. Такролимус може бити користан ако је циклоспорин неефикасан или ако се развију неподношљиви нежељени ефекти. Нежељени ефекти такролимуса су слични онима код циклоспорина, осим што такролимус више предиспонира дијабетес; хипертрофија гингиве и хирзутизам су ређи. Лимфопролиферативни поремећаји изгледа да су чешћи код пацијената који примају такролимус, чак и неколико недеља након трансплантације. Ако се до њих дође и потребан је инхибитор калцинеурина, такролимус се прекида и почиње са циклоспорином.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Инхибитори метаболизма пурина

Ова група лекова укључује азатиоприн и микофенолат мофетил. Лечење азатиоприном, антиметаболитом, обично се започиње у време трансплантације. Већина пацијената га добро подноси онолико дуго колико је потребно. Најозбиљнији нежељени ефекти су супресија коштане сржи и, ређе, хепатитис. Азатиоприн се често користи у комбинацији са ниским дозама циклоспорина.

Микофенолат мофетил (ММФ), прекурсор који се метаболише у микофенолну киселину, реверзибилно инхибира инозин монофосфат дехидрогеназу, ензим у путу гванин нуклеотида који је супстанца која ограничава брзину пролиферације лимфоцита. ММФ се користи у комбинацији са циклоспорином и глукокортикоидима код трансплантација бубрега, срца и јетре. Најчешћи нежељени ефекти су леукопенија, мучнина, повраћање и дијареја.

Рапамицини

Ови лекови (сиролимус, еверолимус) блокирају кључну регулаторну киназу у лимфоцитима, што доводи до застоја ћелијског циклуса и сузбијања лимфоцитног одговора на стимулацију цитокинима.

Сиролимус се обично даје пацијентима који узимају циклоспорин и глукокортикоиде и најкориснији је код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом. Нежељени ефекти укључују хиперлипидемију, отежано зарастање рана, супресију активности црвене коштане сржи са леукопенијом, тромбоцитопенијом и анемијом.

Еверолимус се обично прописује за спречавање одбацивања трансплантата срца; његови нежељени ефекти су слични онима код сиролимуса.

Имуносупресивни имуноглобулини

Ова група лекова обухвата антилимфоцитни глобулин (ALG) и антитимоцитни глобулин (ATG), који су фракције животињског антисерума добијене имунизацијом људским лимфоцитима, односно тимоцитима. ALG и ATG сузбијају ћелијски имуни одговор, иако хуморални имуни одговор остаје. Ови лекови се користе са другим имуносупресорима, што омогућава да се ови лекови користе у нижим, мање токсичним дозама. Употреба ALG и ATG помаже у контроли акутног одбацивања, повећавајући стопу преживљавања графта; њихова употреба током трансплантације може смањити стопу одбацивања и омогућити каснију примену циклоспорина, што смањује токсични ефекат на организам. Употреба високо пречишћених серумских фракција омогућила је значајно смањење учесталости нежељених ефеката (као што су анафилакса, серумска болест, гломерулонефритис изазван комплексом антиген-антитело).

Моноклонална антитела (mAbs, mAds)

Анти-Т-лимфоцитна моноклонална антитела (mAb) производе веће концентрације анти-Т-лимфоцитних антитела и мање количине других серумских протеина него ALG и ATG. Тренутно, једино мишје моноклонално антитело које се користи у клиничкој пракси је OKTZ. OKTZ инхибира везивање Т-ћелијског рецептора (TCR) за антиген, што резултира имуносупресијом. OKTZ се првенствено користи за лечење акутних епизода одбацивања; може се користити и током трансплантације како би се смањила инциденца или сузбио почетак одбацивања. Међутим, користи профилактичке примене морају се одмерити у односу на потенцијалне нежељене ефекте, који укључују тешку цитомегаловирусну инфекцију и формирање неутралишућих антитела; ови ефекти се елиминишу када се OKTZ користи током стварних епизода одбацивања. Током прве употребе, OKTZ се везује за TKP-CD3 комплекс, активирајући ћелију и покрећући ослобађање цитокина који доводе до грознице, језе, мијалгије, артралгије, мучнине, повраћања, дијареје. Претходна примена глукокортикоида, антипиретика, антихистаминика може ублажити стање. Реакција на прву примену ређе укључује бол у грудима, диспнеју и звиждање у грудима, вероватно због активације система комплемента. Поновљена употреба доводи до повећања учесталости лимфопролиферативних поремећаја Б-ћелија изазваних Епштајн-Баровим вирусом. Менингитис и хемолитичко-уремички синдром су ређи.

Моноклонална антитела против ИЛ-2 рецептора инхибирају пролиферацију Т-ћелија блокирајући ефекат ИЛ-2, који луче активирани Т лимфоцити. Базиликсимаб и дакризумаб, два хуманизована анти-Т (ХАТ) антитела, све се више користе за лечење акутног одбацивања трансплантата бубрега, јетре и црева; такође се користе као додатак имуносупресивној терапији током трансплантације. Нежељени ефекти укључују извештаје о анафилакси, а изолована испитивања указују на то да даклизумаб, када се користи са циклоспорином, ММФ и глукокортикоидима, може повећати морталитет. Поред тога, студије са антителима против ИЛ-2 рецептора су ограничене и не може се искључити повећан ризик од лимфопролиферативних поремећаја.

Зрачење

Зрачење графта, локализованог дела ткива примаоца или оба може се користити за лечење случајева одбацивања трансплантата бубрега када су други третмани (глукокортикоиди, АТГ) неефикасни. Тотално лимфно зрачење је експериментално, али изгледа да безбедно сузбија ћелијски имунитет првенствено стимулисањем супресорских Т ћелија, а могуће касније и клонским убијањем специфичних ћелија које реагују на антиген.

Терапија будућности

Тренутно се развијају методе и лекови који индукују антиген-специфичну толеранцију графта без сузбијања других врста имуног одговора. Две стратегије показују обећање: блокада костимулаторног пута Т-ћелија коришћењем цитотоксичног фузионог протеина CT1_A-4-1g61 (антиген 4 повезан са Т-лимфоцитима); и индукција химеризма (коегзистенција имуних ћелија донора и примаоца у којима се трансплантирано ткиво препознаје као сопствено) коришћењем немијелоаблативних третмана пре трансплантације (нпр. циклофосфамид, зрачење тимуса, ATG, циклоспорин) како би се индуковало краткотрајно смањење Т-ћелија, прихватање донорских HSC и накнадна толеранција на трансплантате чврстих органа од истог донора.