Идиопатски фиброзни алвеолитис - узроци и патогенеза

Узроци идиопатског фиброзирајућег алвеолитиса

Узроци идиопатског фиброзирајућег алвеолитиса нису дефинитивно утврђени. Следећи могући етиолошки фактори се тренутно разматрају:

• вирусна инфекција - такозвани латентни, „спори“ вируси, пре свега вирус хепатитиса Ц и вирус хумане имунодефицијенције. Претпоставља се и могућа улога аденовируса, Епштајн-Баровог вируса (Еган, 1995). Постоји гледиште о двострукој улози вируса у развоју идиопатског фиброзирајућег алвеолитиса - вируси су примарни окидачи за развој оштећења плућног ткива и, поред тога, репликација вируса се дешава у већ оштећеном ткиву, што природно доприноси прогресији болести. Такође је утврђено да вируси интерагују са генима који регулишу раст ћелија, и тако стимулишу производњу колагена, фиброформацију. Вируси су такође способни да интензивирају постојећу хроничну упалу;
• фактори животне средине и професионални фактори - постоје докази о вези између идиопатског фиброзирајућег алвеолитиса и дуготрајног професионалног контакта са металном и дрвеном прашином, месингом, оловом, челиком и неким врстама неорганске прашине - азбестом, силикатом. Етиолошка улога агресивних етиолошких фактора није искључена. Међутим, треба нагласити да горе поменути професионални фактори изазивају пнеумокониозу, а у вези са идиопатским фиброзирајућим алвеолитисом, вероватно се могу сматрати факторима окидача;
• генетска предиспозиција - улога овог фактора потврђена је присуством породичних облика болести. Претпоставља се да је основа генетске предиспозиције за идиопатски фиброзни алвеолитис наследни полиморфизам гена који кодирају протеине укључене у обраду и презентацију антигена Т-лимфоцитима. Последњих година, велика улога у развоју идиопатског фиброзног алвеолитиса приписана је генетском дефекту - недостатку а1-антитрипсина (ово доприноси уништавању интералвеоларних септа, интерстицијалног ткива, развоју плућног емфизема) и смањењу Т-супресорске функције Т-лимфоцита (ово фаворизује развој аутоимуних реакција).

Патогенеза идиопатског фиброзирајућег алвеолитиса

Главни патолошки процеси који се јављају код идиопатског фиброзирајућег алвеолитиса су дифузна упала интерстицијалног ткива плућа и накнадни развој интензивног распрострањеног фиброзног процеса.

Плућно интерстицијално ткиво је везивно ткиво алвеоларног зида, које се углавном састоји од колагена типа I и окружено је епителним и ендотелним базалним мембранама. Алвеоларни зидови су заједнички за две суседне алвеоле, алвеоларни епител покрива зид са обе стране. Између два слоја епителне облоге налази се интерстицијум, који садржи снопове колагена, ретикуларних и еластичних влакана, као и ћелије - хистиоците, лимфоците, неутрофиле, фибробласте и мрежу крвних капилара. Алвеоларни епител и капиларни ендотел леже на базалној мембрани.

Тренутно су познати следећи главни патогенетски фактори идиопатског фиброзирајућег алвеолитиса.

Развој перзистентних аутоимуних процеса у плућном интерстицијуму

Под утицајем непознатог етиолошког фактора, антигени се експресују на ћелијским мембранама алвеола и интерстицијалног ткива плућа. Следећи могу деловати као аутоантигени:

• протеин плућног ткива тежине 70-90 kDa. Локализује се на епителним ћелијама алвеола, посебно на алвеолоцитима типа 2;
• природни колаген.

Антитела се производе против аутоантигена. Код 80% пацијената са идиопатским фиброзним алвеолитисом, у крви се детектују аутоантитела на протеине плућног ткива и колаген типа I, II, III и IV. Затим се у плућима формирају имуни комплекси (аутоантигени + аутоантитела), у плућном интерстицијуму се развија имуно-инфламаторни процес, који стиче перзистентан ток.

Пролиферација и активација алвеоларних макрофага

Тренутно се алвеоларни макрофаг сматра централном инфламаторном ћелијом. Алвеоларни макрофаги се активирају имуним комплексима и играју следећу улогу у развоју идиопатског фиброзирајућег алвеолитиса;

• активно учествују у развоју инфламаторног процеса у интерстицијалном ткиву плућа, производећи интерлеукин-1 и хемоатрактанте за неутрофилне леукоците, узрокујући њихову акумулацију и повећану активност, а такође ослобађајући леукотриен Б4, који има изражен проинфламаторни ефекат;
• подстичу раст и пролиферацију фибробласта и других мезенхималних ћелија, развој фиброзе у интерстицијалном ткиву плућа. Алвеоларни макрофаги луче факторе раста (тромбоцитни, инсулину сличан фактор раста, трансформишући фактор раста), као и фибронектин. Под утицајем фактора раста долази до активације и пролиферације фибробласта, фибронектин има хемотактички ефекат на фибробласте. Активирани фибробласти интензивно синтетишу матрични колаген, еластин, инхибитор протеолитичких ензима и, тиме, изазивају развој фиброзе;
• ослобађају кисеонске радикале који имају штетан ефекат на плућни паренхим.

Активација и пролиферација неутрофила, еозинофила, мастоцита

Поред активације алвеоларних макрофага, долази до активације и пролиферације других ћелија које играју важну улогу у патогенези ИФА:

• активација неутрофилних леукоцита - неутрофили се акумулирају у алвеоларним септама, директно у самим алвеолама, сматрају се главним ефекторским ћелијама код идиопатског фиброзирајућег алвеолитиса. Неутрофили ослобађају низ штетних фактора - протеазе (колагеназа, еластаза), кисеонични радикали;
• активација еозинофила - праћена ослобађањем низа супстанци које имају проинфламаторни и штетни ефекат (леукотриени, протеазе, кисеонични радикали, еозинофилни катјонски протеин, велики базни протеин итд.);
• акумулација и активација мастоцита - у подручјима фиброзе, број мастоцита је нагло повећан, што указује на њихову улогу у формирању фиброзе; поред тога, мастоцити дегранулирају и ослобађају бројне инфламаторне медијаторе - леукотриене, хистамин, проинфламаторне простагландине итд.

Оштећење алвеоларних епителних ћелија

Рад Адамсона и сарадника (1991) утврдио је да оштећење алвеоларних епителних ћелија подстиче развој везивног ткива и интерстицијалне фиброзе. То је због чињенице да се уз оштећење алвеолоцита одвијају и процеси регенерације и регенеришуће епителне ћелије, првенствено алвеолоцити типа 2, производе фиброзогене факторе: трансформишући фактор, фактор туморске некрозе.

Улога лимфоцита у развоју и прогресији болести

Лимфоцити учествују у патогенези на следећи начин:

• развија се неравнотежа у односу Т-помоћника и Т-супресора са изразитим смањењем активности ових других. Као резултат тога, активирају се Т-помоћници и Б-лимфоцити и, последично, стварају се повољни услови за производњу аутоантитела и развој аутоимуних реакција;
• Цитотоксични Т-лимфоцити су значајно активирани; формирају се од Т-прекурсорских ћелија у мировању под утицајем интерлеукина-2 који производе Т-помоћници и фактора диференцијације Т-ћелија. Активирани цитотоксични Т-лимфоцити директно интерагују са аутоантигенима у интерстицијалном ткиву, подржавају инфламаторни процес и стимулишу развој фиброзе. Гама интерферон који производе Т-лимфоцити такође активира макрофаге, чија је улога у развоју ELISA теста већ разматрана;
• Улога лимфоцита у развоју плућне фиброзе се повећава. Нормално, лимфоцити луче мигрирајући инхибиторни фактор, који инхибира синтезу колагена за 30-40%. Код ELISA теста, производња овог фактора је значајно смањена или потпуно заустављена. Уз ово, лимфоцити производе велики број лимфокина, који подстичу пролиферацију фибробласта и активирају способност алвеоларних макрофага да синтетишу колаген.

Поремећаји у систему „протеолитичка активност - антипротеолиза“

Висока активност протеолитичких ензима карактеристична је за идиопатски фиброзни алвеолитис. Неутрофили су примарни извори протеаза - они луче колагеназу, која разграђује колаген, и еластазу. Колагенолитичку активност поседују и ћелије које учествују у процесу фиброзе - алвеоларни макрофаги, моноцити, фибробласти, еозинофили. Интензивно разграђивање колагена, првенствено под утицајем неутрофилне колагеназе, стимулише повећану ресинтезу патолошког колагена у плућном интерстицијалном ткиву. Антипротеолитички систем није у стању да инактивира високе нивое протеаза, посебно колагеназе, посебно зато што је инхибиторни ефекат α1-антитрипсина усмерен првенствено на еластазу, а у знатно мањој мери - на колагеназу.

Као резултат неравнотеже у протеазо-антипротеаза систему, стварају се услови за разградњу колагена и, у још већој мери, за развој фиброзе у интерстицијалном ткиву плућа.

Активација липидне пероксидације

Активација липидне пероксидације (ЛПО) је изузетно карактеристична за идиопатски фиброзни алвеолитис. Као резултат интензивне ЛПО, формирају се слободни кисеонични радикали и пероксиди, који штетно делују на плућно ткиво, повећавају пропустљивост лизозомалних мембрана и подстичу ослобађање протеолитичких ензима из њих, и стимулишу развој фиброзе. Уз активацију ЛПО, значајно се смањује и активност антиоксидативног система који инхибира ЛПО.

Као резултат деловања горе наведених патогенетских фактора, развија се оштећење и запаљење епителних и ендотелних ћелија плућног паренхима, након чега следи пролиферација фибробласта и развој фиброзе.

Патоморфологија

Модерна класификација Каценштајна (1994, 1998) разликује 4 морфолошка облика:

1. Уобичајена интерстицијална пнеумонија је најчешћи облик (90% свих случајева идиопатског фиброзирајућег алвеолитиса). У раним фазама патолошког процеса, морфолошку слику карактерише едем, изражена инфилтрација алвеоларних зидова лимфоцитима, моноцитима, плазма ћелијама, еозинофилима и појава кластера фибробласта који синтетишу колаген. У каснијим фазама болести, унутар оштећених алвеола налазе се протеински детритус, муцин, макрофаги, кристали холестерола, формирају се цистично проширена ваздушна поља обложена кубоидним алвеоларним епителом, алвеолоцити типа 1 замењују се алвеолоцитима типа 2. Нормални плућни паренхим замењује се грубим везивним ткивом. Макроскопским прегледом се открива збијање, наборање плућног ткива и слика „саћастих плућа“.
2. Десквамативна интерстицијална пнеумонија - учесталост овог облика је 5% међу свим облицима идиопатског фиброзирајућег алвеолитиса. Водећи патоморфолошки знак овог облика је присуство великог броја алвеоларних макрофага у алвеоларној шупљини, алвеоле су обложене хиперпластичним алвеолоцитима типа 2. Интералвеоларне септе су инфилтриране лимфоцитима, еозинофилима, фибробластима, али је фиброза изражена мање интензивно у поређењу са другим облицима идиопатског фиброзирајућег алвеолитиса. Десквамативна интерстицијална пнеумонија карактерише се добрим одговором на лечење глукокортикоидима, стопа морталитета не прелази 25%.
3. Акутна интерстицијална пнеумонија - овај облик су први описали Хаман и Рич 1935. године и управо се тај облик обично назива по имену ових истраживача (Хаман-Ричов синдром). Морфолошке промене у овом облику су донекле сличне уобичајеном интерстицијалном облику (изражена запаљење и едем плућног интерстицијума, дифузно оштећење алвеола, пролиферација алвеолоцита типа 2, развој интерстицијалне фиброзе). Међутим, болест се карактерише тешким фулминантним током, има веома лошу прогнозу, а морталитет достиже 90%.
4. Неспецифична интерстицијална пнеумонија/фиброза - описали су је Каценштајн и Фиорел 1994. године и чини 5% свих облика идиопатског фиброзирајућег алвеолитиса. Овај облик карактерише хомогеност морфолошке слике, интензитет упале и фиброзе у плућном интерстицијуму су изражени прилично равномерно, односно налазе се у истој фази развоја, за разлику од, на пример, најчешћег облика идиопатског фиброзирајућег алвеолитиса, уобичајене интерстицијалне пнеумоније, код које у раним фазама преовлађује упала, а у каснијим фазама интензивна фиброза. Вероватно, због таквих морфолошких карактеристика, неспецифична интерстицијална пнеумонија карактерише се субакутним током, код 80% пацијената долази до стабилизације или чак регресије патолошког процеса, стопа морталитета је 11-17%.

Сумирајући морфолошку слику идиопатског фиброзирајућег алвеолитиса, како сугеришу М. М. Илкович и Л. Н. Новикова (1998), промене у плућном паренхиму код ове болести могу се представити у облику три међусобно повезана стадијума (фазе): интерстицијални (у мањој мери алвеоларни) едем, интерстицијална упала (алвеолитис) и интерстицијална фиброза, при чему алвеолитис игра централну улогу. Најизраженије патоморфолошке промене се откривају у периферним (субплеуралним) деловима плућа.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]