Хронични опструктивни бронхитис - узроци и патогенеза

Етиолошки фактори хроничног опструктивног бронхитиса. То су пушење (активно и пасивно), загађење ваздуха (агресија животне средине), индустријске (професионалне) опасности, тешки конгенитални недостатак α1-антитрипсина, респираторне вирусне инфекције, бронхијална хиперреактивност. Постоје апсолутни и вероватни фактори ризика за развој хроничног опструктивног бронхитиса.

Најважнији етиолошки фактор је пушење. Међутим, треба напоменути да само пушење није довољно за развој ХОБП-а. Познато је да се ХОБП јавља код само 15% дугогодишњих пушача. Према „холандској хипотези“, за развој хроничног опструктивног бронхитиса код пушења неопходна је генетска предиспозиција за оштећење респираторног тракта.

Фактори ризика за хронични опструктивни бронхитис

Главни фактор ризика за развој ХОБП-а у 80-90% случајева је пушење дувана. Међу „пушачима“ хронична опструктивна плућна болест се развија 3-9 пута чешће него међу непушачима. Истовремено, морталитет од ХОБП-а је одређен узрастом у којем је пушење почело, бројем попушених цигарета и трајањем пушења. Треба напоменути да је проблем пушења посебно релевантан за Украјину, где преваленција ове лоше навике достиже 60-70% међу мушкарцима и 17-25% међу женама.

У овом случају, утицај дуванског дима на плућа је важан не само као један од најважнијих фактора који нарушавају функцију мукоцилијарног транспортног система, функцију чишћења и заштитну функцију бронхија, већ и као фактор у настанку хроничне упале бронхијалне слузокоже. Дуготрајно иритирајуће дејство дуванског дима на алвеоларно ткиво и сурфактантни систем доприноси нарушавању еластичности плућног ткива и појави плућног емфизема.

Други фактор ризика за развој ХОБП-а су професионалне опасности, посебно рад у производњи повезан са удисањем прашине која садржи кадмијум, силицијум и неке друге супстанце.

Професионалне групе са повећаним ризиком од развоја хроничне опструктивне плућне болести укључују:

• рудари;
• градитељи;
• радници металуршких предузећа;
• железнички радници;
• радници који се баве прерадом житарица, производњом памука и папира и други.

Трећи фактор ризика су поновљене акутне респираторне вирусне инфекције (АРВИ), које такође доприносе поремећају чишћења и заштитне функције бронхија, засејавајући бронхијалну слузокожу патогеним и опортунистичким микроорганизмима који покрећу хронични инфламаторни процес у бронхијама. Код пацијената са већ развијеном ХОБП, поновљене АРВИ убрзавају појаву поремећаја плућне вентилације и формирање бронхоопструктивног синдрома и респираторне инсуфицијенције.

Наследна предиспозиција за хроничну опструктивну болест плућа такође игра значајну улогу. Тренутно, једина доказана и добро проучена генетска патологија која доводи до развоја ХОБП-а јесте недостатак α1-антитрипсина, што доводи до развоја плућног емфизема и хроничног опструктивног синдрома. Међутим, овај генетски недостатак код пацијената са хроничним опструктивним бронхитисом и ХОБП-ом јавља се у мање од 1% случајева. Највероватније, постоје и други, још увек непроучени, генетски дефекти који доприносе формирању бронхоопструктивног синдрома, плућног емфизема и развоју респираторне инсуфицијенције. На то указује, посебно, чињеница да не развијају сви пушачи или они који имају професионалне ризике ХОБП.

Поред наведених фактора, известан значај се очигледно придаје мушкој припадности, старости 40-50 година, поремећајима локалног и општег имуног система, хиперреактивности бронхија на различите иритирајуће и штетне факторе и неким другим, иако улога многих од ових фактора у развоју ХОБП још увек није доказана.

Списак неких фактора ризика за развој ХОБП-а, дат у стандардима Европског респираторног друштва (ERS, GOLD, 2000).

Фактори ризика за ХОБП (према ERS, GOLD, 2000)

Вероватноћа вредности фактора	Спољни фактори	Унутрашњи фактори
Инсталирано	Пушење. Професионалне опасности (кадмијум, силицијум)	Недостатак α1-антитрипсина
Висок	Загађење амбијенталног ваздуха (посебно SO2, NJ2, O3). Остале професионалне опасности, сиромаштво, низак социоекономски статус. Пасивно пушење у детињству.	Превремено рођење. Висок ниво IgE. Бронхијална хиперреактивност. Фамилијарна природа болести.
Могуће	Аденовирусна инфекција. Недостатак витамина Ц.	Генетска предиспозиција [крвна група А (II), без IgA]

Главни патогенетски фактори хроничног опструктивног бронхитиса су дисфункција локалног бронхопулмоналног одбрамбеног система, структурна реорганизација бронхијалне слузокоже (хипертрофија мукозних и серозних жлезда, замена цилијарног епитела пехарастим ћелијама), развој класичне патогенетске тријаде (хиперкринија, дискринија, мукостаза) и ослобађање инфламаторних медијатора и цитокина.

Поред тога, укључени су и механизми бронхијалне опструкције. Они су подељени у две групе: реверзибилне и иреверзибилне.

Група I - реверзибилни механизми бронхијалне опструкције:

• бронхоспазам; узрокован је ексцитацијом м-холинергичких рецептора и рецептора неадренергичког, нехолинергичког нервног система;
• инфламаторни едем, инфилтрација слузокоже и субмукозних мембрана бронхија;
• опструкција респираторног тракта слузи због оштећеног искашљавања. Како болест напредује, овај механизам постаје све израженији, јер се цилијарни епител бронхија трансформише у ћелије које формирају слуз (тј. пехарасте ћелије). Број пехарастих ћелија се повећава 10 пута током 5-10 година болести. Постепено, брзина дневног накупљања слузи у бронхијалном стаблу превазилази брзину њеног уклањања.

Група II - иреверзибилни механизми бронхијалне опструкције (ови механизми се заснивају на морфолошким поремећајима):

• стеноза, деформација и облитерација бронхијалног лумена;
• фибропластичне промене у бронхијалном зиду;
• експираторни колапс малих бронхија због смањења производње сурфактанта и постепеног развоја плућног емфизема;
• експираторни пролапс мембранског дела трахеје и великих бронхија у њихов лумен.

Подмуклост опструктивних плућних болести је у томе што се у одсуству систематског лечења реверзибилни механизми замењују иреверзибилним, непримећеним од стране пацијента и лекара, а болест измиче контроли након 12-15 година.

Патоморфологија хроничног опструктивног бронхитиса

У великим бронхијама се примећују карактеристичне промене:

• увећање субмукозних жлезда;
• хиперплазија пехарастих ћелија;
• превласт мононуклеарних ћелија и неутрофила у слузокожи;
• атрофичне промене у хрскавици како болест напредује.

Мали бронхи и бронхиоле такође пролазе кроз карактеристичне морфолошке промене:

• појава и повећање броја пехарастих ћелија;
• повећана количина слузи у лумену бронхија;
• запаљење, повећање масе мишићне мембране, фиброза, облитерација, сужавање лумена.

Формирање ХОБП-а

У почетној фази болести, утицај описаних фактора, од којих се неки могу приписати етиолошким факторима (пушење, индустријска и кућна прашина, инфекције итд.), на бронхијалну слузокожу, интерстицијално ткиво и алвеоле доводи до формирања хроничног инфламаторног процеса који утиче на све наведене структуре. У овом случају, активирају се сви ћелијски елементи неутрофила, макрофага, мастоцита, тромбоцита итд.

Главна улога у развоју упале даје се неутрофилима, чија се концентрација у подручју хроничне иритације бронхијалне слузокоже повећава неколико пута. Затим, продирући у међућелијски простор, неутрофили луче цитокине, простагландине, леукотриене и друге проинфламаторне супстанце које доприносе стварању хроничне упале бронхијалне слузокоже, хиперплазије пехарастих ћелија, укључујући и на местима која нису типична за њихову локализацију, односно у дисталним (малим) бронхијама. Другим речима, описани процеси доводе до формирања универзалног одговора организма - упале на хроничну иритацију бронхијалне слузокоже.

Дакле, у почетним фазама развоја болести, њени патогенетски механизми подсећају на механизме формирања хроничног необструктивног бронхитиса. Фундаменталне разлике су код ХОБП-а:

1. Упала погађа бронхије различитих величина, укључујући и најмања бронхиоле, и
2. Активност упале је знатно већа него код хроничног необструктивног бронхитиса.

Формирање плућног емфизема

Формирање плућног емфизема је кључни тренутак у развоју ХОБП-а и прогресији респираторне инсуфицијенције карактеристичне за ову болест. Као што је познато, уништавање еластичних влакана плућног ткива, које се развија углавном као резултат патогеног дејства неутрофила, који се у великим количинама акумулирају у међућелијском простору, има одлучујући значај у овом процесу.

На позадини дуготрајног иритирајућег дејства дуванског дима и других испарљивих загађивача, засејавања слузокоже вирусима и/или микробима, садржај неутрофила у дисталним деловима респираторног система се повећава 10 пута. Истовремено, нагло се повећава ослобађање протеаза (еластазе) и слободних кисеоничних радикала од стране неутрофила, који имају снажан штетан (деструктиван) ефекат на све молекуларне компоненте ткива и цитопатогени ефекат. Истовремено, локални антипротеаза и антиоксидативни потенцијал се брзо исцрпљују, што доводи до уништења структурних елемената алвеола и формирања плућног емфизема. Поред тога, различите компоненте дуванског дима инактивирају инхибитор алфа1-антипротеазе, додатно смањујући антипротеазани потенцијал ткива.

Главни разлог за уништавање еластичног оквира плућног ткива је изражен дисбаланс у протеазо-антипротеазним и оксидант-антиоксидантним системима, узрокован патогеним функционисањем неутрофила који се акумулирају у великим количинама у дисталним деловима плућа.

Поред тога, важна је промена у односу између процеса оштећења и репарације, који су, као што је познато, регулисани великим бројем проинфламаторних и антиинфламаторних медијатора. Поремећај равнотеже ових процеса такође доприноси уништавању еластичног оквира плућног ткива.

Коначно, поремећени мукоцилијарни клиренс, хиперкринија и дискринија слузи стварају услове за колонизацију микрофлором, што додатно активира неутрофиле, макрофаге и лимфоците, што такође појачава деструктивни потенцијал ћелијских елемената упале.

Сви описани елементи хроничне упале доводе до уништења алвеоларних зидова и интералвеоларних септа, повећања прозрачности плућног ткива и формирања плућног емфизема.

Пошто код ХОБП упала првенствено погађа терминалне и респираторне бронхиоле, разарање алвеола и повећана прозрачност плућног ткива су често фокалне, локализоване првенствено у централним деловима ацинуса, који су окружени макроскопски благо измењеним плућним паренхимом. Овај центроацинарни облик емфизема типичан је за пацијенте са бронхитис типом хроничног опструктивног бронхитиса. У другим случајевима, формира се панацинарни облик емфизема, типичан за пацијенте са емфизематозним типом хроничног опструктивног бронхитиса.

Бронхоопструктивни синдром

Бронхоопструктивни синдром, који је карактеристичан и обавезан знак хроничног опструктивног бронхитиса и ХОБП-а, формира се, као што је познато, због реверзибилних и иреверзибилних компоненти бронхијалне опструкције. У почетним фазама болести преовлађује реверзибилна компонента бронхијалне опструкције, коју узрокују три главна механизма:

• запаљенско отицање бронхијалне слузокоже;
• хиперсекреција слузи;
• спазам глатких мишића малих бронхија.

Код пацијената са ХОБП-ом, посебно у акутној фази болести, долази до израженог сужавања лумена малих бронхија и бронхиола пречника мањег од 2 мм, све до оклузије појединих периферних респираторних путева мукозним чеповима. Такође постоји хипертрофија глатких мишића малих бронхија и њихова склоност ка спастичној контракцији, што додатно смањује укупни лумен дисајних путева и доприноси повећању укупног бронхијалног отпора.

Узроци и механизми бронхоспазма код хроничног опструктивног бронхитиса, бронхијалне астме или других болести дисајних путева су различити. Међутим, треба имати на уму да саму бактеријску и вирусно-бактеријску инфекцију и хронични инфламаторни процес у бронхијама обично прати смањење осетљивости и губитак бета2-адренергичких рецептора, чија је стимулација позната по томе што је праћена бронходилатационим ефектом.

Поред тога, пацијенти са ХОБП-ом имају повећан тонус лутајућег бибера. Тенденција ка бронхоспазму је карактеристичнија за пацијенте са бронхијалном астмом. Међутим, код пацијената са хроничним опструктивним бронхитисом, хиперреактивност малих бронхија такође има одређени значај у патогенези бронхо-опструктивног синдрома, иако се термин „астмоидни“ бронхитис или бронхитис са „астмоидном компонентом“ који је био широко коришћен у прошлости тренутно не препоручује за употребу.

Даља прогресија болести доводи до све веће превласти иреверзибилне компоненте бронхијалне опструкције, која је одређена развојем плућног емфизема и структурним променама у респираторном тракту, пре свега перибронхијалном фиброзом.

Најважнији узрок иреверзибилне бронхијалне опструкције код пацијената са хроничним опструктивним бронхитисом и плућним емфиземом је рано експираторно затварање бронхија, односно експираторни колапс малих бронхија. То је првенствено последица смањења потпорне функције плућног паренхима, који је изгубио еластичност, за мале дисајне путеве - бронхиоле. Потоњи су, такорећи, уроњени у плућно ткиво, а алвеоле су чврсто прилегнуте уз њихове зидове, чији еластични трзај нормално држи ове дисајне путеве отвореним током удисаја и издисаја. Стога, смањење еластичности плућног ткива код пацијената са плућним емфиземом доводи до колапса малих бронхија у средини или чак на почетку издисаја, када се запремина плућа смањује и еластични трзај плућног ткива брзо опада.

Поред тога, важна је и инсуфицијенција бронхоалвеоларног сурфактанта, чија је синтеза значајно смањена код пацијената са ХОБП који злоупотребљавају пушење. Недостатак сурфактанта доводи, као што је познато, до повећања површинске напетости алвеоларног ткива и још веће „нестабилности“ малих дисајних путева.

Коначно, перибронхијална фиброза, која се развија код пацијената са ХОБП-ом као резултат хроничне упале, и друге структурне промене у дисајним путевима (задебљање зидова и деформација бронхија), такође су од великог значаја у развоју и прогресији бронхо-опструктивног синдрома, али је њихова улога у формирању иреверзибилне компоненте опструкције мања од улоге плућног емфизема.

Генерално, значајна превласт иреверзибилне компоненте бронхијалне опструкције код пацијената са ХОБП-ом, по правилу, значи почетак завршне фазе болести, коју карактерише брза прогресија респираторне и плућно-срчане инсуфицијенције.

Респираторна инсуфицијенција

Спора прогресија респираторне инсуфицијенције је трећи обавезни знак ХОБП-а. Хронична опструктивна респираторна инсуфицијенција на крају доводи до тешких поремећаја размене гасова и главни је узрок смањене толеранције на вежбање, перформанси и смрти код пацијената са ХОБП-ом.

Подсетимо се да са практичне тачке гледишта постоје два главна облика респираторне инсуфицијенције:

Паренхиматозни (хипоксемични), развија се углавном као резултат оштрог односа вентилације и перфузије у плућима и повећања интрапулмоналног десно-левог срчаног шантовања крви, што доводи до артеријске хипоксемије (PaO2 < 80 mm Hg).

Вентилаторни (хиперкапнијски) облик респираторне инсуфицијенције, који настаје као резултат примарног поремећаја ефикасне плућне вентилације (алвеоларна хиповентилација), што је праћено и смањењем уклањања CO2 из тела (хиперкапнија) и поремећајем оксигенације крви (хипоксемија).

За пацијенте са ХОБП-ом у одређеној фази болести, најтипичнија је комбинација артеријске хипоксемије и хиперкапније, односно мешовити облик респираторне инсуфицијенције. Може се идентификовати неколико главних механизама који одређују поремећаје размене гасова и вентилације код пацијената са ХОБП-ом:

1. Бронхијална опструкција која настаје услед едема бронхијалне слузокоже, бронхоспазма, хиперсекреције слузи и експираторног колапса малих бронхија код пацијената са истовременим плућним емфиземом. Опструкција дисајних путева доводи до развоја хиповентилираних или потпуно невентилираних зона, услед чега је крв која протиче кроз њих недовољно оксигенисана, што резултира смањењем PaO2, односно развија се артеријска хипоксемија. Дакле, сам бронхоопструктивни синдром значајно компликује алвеоларну вентилацију, што се додатно погоршава развојем микроателектазе у подручјима критичног сужења бронха.
2. Смањење укупне површине функционалне алвеоларно-капиларне мембране код пацијената са тешким плућним емфиземом. Као резултат уништења интералвеоларних септа, запремина алвеола се повећава, а њихова укупна површина се значајно смањује.
3. Смањена вентилација као резултат смањења резервног волумена инспирације, типичног за пацијенте са плућним емфиземом, што се јавља због промене конфигурације, повећања запремине грудног коша и повећања његове крутости.
4. Тешки замор респираторних мишића, првенствено дијафрагме, који се развија као резултат значајног повећања оптерећења респираторних мишића код пацијената са бронхоопструктивним синдромом и плућним емфиземом.
5. Смањена функција дијафрагме као резултат њеног спљоштења, што је типично за пацијенте са плућним емфиземом,
6. Оштећена дифузија гасова на нивоу алвеоларно-капиларне мембране због њеног задебљања, оштећене микроциркулације и запушења периферних судова.

Као резултат примене неких од ових механизама, долази до поремећаја вентилационо-перфузионих односа у плућима, услед чега недовољно оксигенисана крв истиче из плућа, што је праћено смањењем PaO2. Заиста, разарање респираторног тракта доводи до појаве хиповентилираних или потпуно невентилираних зона, услед чега је крв која кроз њих тече недовољно оксигенисана. Као резултат тога, PaO2 се смањује и развија се артеријска хипоксемија.

Даља прогресија структурних и функционалних промена у плућима доводи до смањења ефикасности плућне вентилације (на пример, као резултат оштећене функције респираторних мишића), што је праћено повећањем вентилационог облика респираторне инсуфицијенције са развојем хиперкапније (повећање PaCO2 веће од 45 mm Hg).

Мешовити облик респираторне инсуфицијенције је посебно изражен током периода погоршања болести, када је, с једне стране, бронхијална проходност оштро оштећена, а са друге стране, слабост (замор) респираторних мишића (дијафрагме) се повећава, настајући на позадини наглог повећања оптерећења на њима.

Подсетимо се да се тежина респираторне инсуфицијенције обично процењује на основу парцијалног притиска кисеоника (PaO2) и угљен-диоксида (PaCO2) у артеријској крви.

Процена тежине респираторне инсуфицијенције (напон гасова у артеријској крви изражен у mm Hg)

Степен DN	Паренхиматозна ДН	Вентилација DN
Умерено	Ra02 > 70	RaCO2 < 50
Умерена тежина	Ra0² = 70-50	RaCO2 = 50-70
Тежак	Ra0 2 < 50	RaCO2 > 70 Хиперкапнијска кома

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]