Хронична бубрежна инсуфицијенција - лечење

Конзервативно лечење хроничне бубрежне инсуфицијенције подељено је на симптоматско и патогенетско. Његови задаци укључују:

• инхибиција прогресије хроничне бубрежне инсуфицијенције (нефропротективни ефекат);
• успоравање формирања хипертрофије леве коморе (кардиопротективни ефекат);
• елиминација уремијске интоксикације, хормонских и метаболичких поремећаја;
• елиминација инфективних компликација хроничне бубрежне инсуфицијенције.

Лек је оптималан за монотерапију хроничне бубрежне инсуфицијенције; има нефропротективни и кардиопротективни ефекат, метаболички је неутралан и нема нежељених ефеката.

Главни правци конзервативног лечења хроничне бубрежне инсуфицијенције су корекција азотне и водено-електролитске хомеостазе, лечење артеријске хипертензије и анемије.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Корекција хомеостазе и метаболичких поремећаја

Дијета са ниским садржајем протеина (ДБП) елиминише симптоме уремијске интоксикације, смањује азотемију, симптоме гихта, хиперкалемију, ацидозу, хиперфосфатемију, хиперпаратиреоидизам, стабилизује резидуалну бубрежну функцију, инхибира развој терминалне уремије, побољшава добробит и липидни профил. Ефекат дијете са ниским садржајем протеина је израженији када се користи у раним фазама хроничне бубрежне инсуфицијенције и са почетно спором прогресијом хроничне бубрежне инсуфицијенције. Дијета са ниским садржајем протеина, ограничавајући унос животињских протеина, фосфора, натријума, одржава ниво серумског албумина, чува нутритивни статус, појачава нефропротективни и кардиопротективни ефекат фармакотерапије (АЦЕ инхибитори). С друге стране, лечење лековима епоетинског порекла, који имају анаболички ефекат, доприноси дугорочном придржавању дијете са ниским садржајем протеина.

Избор дијете са ниским садржајем протеина као једне од приоритетних метода лечења хроничне бубрежне инсуфицијенције зависи од етиологије нефропатије и стадијума хроничне бубрежне инсуфицијенције.

• У раним фазама хроничне бубрежне инсуфицијенције (креатинин мањи од 0,25 ммол/л), прихватљива је дијета са умереним ограничењем протеина (1,0 г/кг телесне тежине) и калоријским садржајем од најмање 35-40 кцал/кг. У овом случају, пожељнији су биљни сојини протеини (до 85%), обогаћени фитоестрогенима, антиоксидансима и који садрже мање фосфора од меса, рибе и млечних протеина - казеина. У овом случају треба избегавати производе од генетски модификоване соје.
• Код хроничне бубрежне инсуфицијенције са нивоом креатинина од 0,25-0,5 ммол/л, индиковано је веће ограничење протеина (0,6-0,7 г/кг), калијума (до 2,7 г/дан), фосфора (до 700 мг/дан) уз исти калоријски садржај (35-40 кцал/кг). За безбедну примену дијете са ниским садржајем протеина, превенцију поремећаја нутритивног статуса, препоручује се употреба кетоаналога есенцијалних аминокиселина [кетостерил у дози од 0,1-0,2 г/(кг x дан)].
• Код тешке хроничне бубрежне инсуфицијенције (креатинин преко 0,5 ммол/л), квоте протеина и енергије се одржавају на 0,6 г протеина на 1 кг телесне тежине пацијента, 35-40 кцал/кг, али је калијум ограничен на 1,6 г/дан, а фосфор на 400-500 мг/дан. Поред тога, додаје се пун спектар есенцијалних кето/аминокиселина [кетостерил 0,1-0,2 г/(кг x дан)]. „Кетостерил“ не само да смањује хиперфилтрацију и производњу ПТХ, елиминише негативни азотни биланс, већ и смањује инсулинску резистенцију.
• Код хроничне бубрежне инсуфицијенције код пацијената са гихтном нефропатијом и дијабетесом типа 2 (НИДДМ), препоручује се дијета са ниским садржајем протеина и хиполипидемијским својствима, модификована адитивима за храну са кардиопротективним дејством. Дијета је обогаћена ПНМК: додају се морски плодови (омега-3), биљно уље (омега-6), производи од соје, сорбенти холестерола из хране (мекиње, житарице, поврће, воће), фолна киселина (5-10 мг/дан). Важан начин за превазилажење уремијске инсулинске резистенције је употреба комплекса физичких вежби које нормализују вишак телесне тежине. Истовремено, повећање толеранције на физичку активност обезбеђује се терапијом епоетинима (видети доле).
• Да бисте смањили унос фосфора, поред животињских протеина, ограничите конзумацију махунарки, печурака, белог хлеба, црвеног купуса, млека, орашастих плодова, пиринча и какаа. Ако постоји тенденција ка хиперкалемији, искључите сушено воће (суве кајсије, урме), хрскави, пржени и печени кромпир, чоколаду, кафу и сушене печурке; ограничите сокове, банане, поморанџе, парадајз, карфиол, махунарке, орашасте плодове, кајсије, шљиве, грожђе, црни хлеб, кувани кромпир и пиринач.
• Оштро ограничење производа који садрже фосфате (укључујући млечне производе) у исхрани пацијента са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом доводи до малнутриције. Стога се, заједно са дијетом са ниским садржајем протеина која умерено ограничава унос фосфата, користе лекови који везују фосфате у гастроинтестиналном тракту (калцијум карбонат или калцијум ацетат). Додатни извор калцијума су есенцијалне кето/аминокиселине у облику калцијумових соли. Ако ниво фосфата у крви постигнут у овом случају не сузбије у потпуности хиперпродукцију ПТХ, потребно је у лечење додати активне метаболите витамина Д3 калцитриол, а такође и кориговати метаболичку ацидозу. Ако је потпуна корекција ацидозе дијетом са ниским садржајем протеина немогућа, орално се прописују цитрати или натријум бикарбонат како би се ниво СБ одржао унутар 20-22 mEq/l.

Порција хране од 1 г садржи 5 г протеина

Производи	Тежина порције, г
Хлеб	60
Пиринач	75
Житарице (хељда, овсена каша)	55-75
Пилеће јаје (једно)	50
Месо	25
Риба	25
Свеж сир	30
Сир	15-25
Маст (маст)	300
Млеко	150
Павлака, крем	200
Путер	500
Кромпир	300
Пасуљ	25
Свеж грашак	75
Свеже печурке	150
Чоколада	75
Сладолед крем	150

Ентеросорбенти (повидон, хидролитички лигнин, активни угаљ, оксидовани скроб, оксицелулоза) или цревна дијализа се користе у раним фазама хроничне бубрежне инсуфицијенције или када је немогуће (невољно) придржавати се дијете са ниским садржајем протеина. Цревна дијализа се изводи перфузијом црева посебним раствором (натријум хлорид, калцијум, калијум заједно са натријум бикарбонатом и манитолом). Узимање повидона током 1 месеца смањује ниво азотног отпада и фосфата за 10-15%. Када се узима орално 3-4 сата пре, 6-7 литара раствора за цревну дијализу уклања до 5 г непротеинског азота. Као резултат тога, ниво урее у крви се смањује за 15-20% по поступку, а ацидоза се смањује.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Лечење артеријске хипертензије

Лечење хроничне бубрежне инсуфицијенције састоји се у корекцији артеријске хипертензије. Оптимални ниво артеријског притиска, који одржава довољан бубрежни проток крви код хроничне бубрежне инсуфицијенције и не изазива хиперфилтрацију, варира у распону од 130/80-85 mm Hg у одсуству тешке коронарне или церебралне атеросклерозе. На још нижем нивоу - 125/75 mm Hg, неопходно је одржавати артеријски притисак код пацијената са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом са протеинуријом већом од 1 g/дан. У било којој фази хроничне бубрежне инсуфицијенције, ганглијски блокатори су контраиндиковани; гванетидин, систематска употреба натријум нитропрусида, диазоксида је неприкладна. Салуретици, АЦЕ инхибитори, блокатори рецептора ангиотензина II, бета-блокатори и лекови централног дејства најбоље испуњавају циљеве хипотензивне терапије за конзервативну фазу хроничне бубрежне инсуфицијенције.

Лекови централног дејства

Централно делујући лекови смањују крвни притисак стимулишући адренергичке рецепторе и имидазолинске рецепторе у централном нервном систему, што доводи до блокаде периферне симпатичке инервације. Клонидин и метилдопу многи пацијенти са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом лоше подносе због погоршања депресије, индукције ортостатске и интрадиалитичке хипотензије. Поред тога, учешће бубрега у метаболизму ових лекова диктира потребу за прилагођавањем дозе код хроничне бубрежне инсуфицијенције. Клонидин се користи за ублажавање хипертензивне кризе код хроничне бубрежне инсуфицијенције, блокира дијареју код аутономне уремијске неуропатије гастроинтестиналног тракта. Моксонидин, за разлику од клонидина, има кардиопротективни и антипротеинурични ефекат, мањи централни (депресивни) ефекат и појачава хипотензивни ефекат лекова других група без нарушавања стабилности централне хемодинамике. Дозу моксонидина треба смањивати како хронична бубрежна инсуфицијенција напредује, јер се 90% лека излучује путем бубрега.

Салуретици

Салуретици нормализују крвни притисак корекцијом хиперволемије и уклањањем вишка натријума. Спиронолактон, који се користи у почетној фази хроничне бубрежне инсуфицијенције, има нефропротективни и кардиопротективни ефекат сузбијањем уремичног хипералдостеронизма. Код ЦФ мање од 50 мл/мин, диуретици петље и тиазиди су ефикаснији и безбеднији. Они повећавају излучивање калијума, метаболишу се у јетри, стога се код хроничне бубрежне инсуфицијенције њихове дозе не мењају. Од тиазидима сличних диуретика, индапамид је најперспективнији за хроничну бубрежну инсуфицијенцију. Индапамид контролише хипертензију и због диуретичког ефекта и вазодилатацијом - смањењем ОПСС. Код тешке хроничне бубрежне инсуфицијенције (ЦФ мање од 30 мл/мин), ефикасна је комбинација индапамида са фуросемидом. Тиазидима слични диуретици продужавају натриуретски ефекат диуретика петље. Поред тога, индапамид, због инхибиције хиперкалциурије изазване диуретицима петље, коригује хипокалцемију и тиме успорава развој уремијског хиперпаратиреоидизма. Међутим, салуретици се не користе за монотерапију хипертензије код хроничне бубрежне инсуфицијенције, јер уз продужену употребу погоршавају хиперурицемију, инсулинску резистенцију, хиперлипидемију. С друге стране, салуретици појачавају хипотензивни ефекат централних антихипертензивних средстава, бета-блокатора, АЦЕ инхибитора и осигуравају безбедност спиронолактона у раним фазама хроничне бубрежне инсуфицијенције - због излучивања калијума. Стога је периодична (1-2 пута недељно) примена салуретика на позадини сталног уноса горе наведених група антихипертензивних лекова кориснија. Због високог ризика од хиперкалемије, спиронолактон је контраиндикован код пацијената са дијабетичком нефропатијом у почетној фази хроничне бубрежне инсуфицијенције, а код пацијената са недијабетичком нефропатијом - са ЦФ мањим од 50 мл/мин. Диуретици петље, индапамид, ксипамид се препоручују пацијентима са дијабетичком нефропатијом. У политичкој фази хроничне бубрежне инсуфицијенције, употреба диуретика петље без адекватне контроле равнотеже воде и електролита често доводи до дехидрације са акутно-хроничном бубрежном инсуфицијенцијом, хипонатремијом, хипокалемијом, хипокалцемијом, срчаним аритмијама и тетанијом. Диуретици петље такође изазивају тешке вестибуларне поремећаје. Ототоксичност се нагло повећава комбинацијом салуретика са аминогликозидним антибиотицима или цефалоспоринима. Код хипертензије повезане са циклоспоринском нефропатијом, диуретици петље могу погоршати дејство, а спиронолактон може смањити нефротоксичност циклоспорина.

АЦЕ инхибитори и блокатори рецептора ангиотензина II

АЦЕ инхибитори и блокатори рецептора ангиотензина II имају најизраженији нефро- и кардиопротективни ефекат. Блокатори рецептора ангиотензина II, салуретици, блокатори калцијумових канала и статини појачавају, а ацетилсалицилна киселина и НСАИЛ слабе хипотензивни ефекат АЦЕ инхибитора. Ако се АЦЕ инхибитори лоше подносе (болан кашаљ, дијареја, ангиоедем), замењују се блокаторима рецептора ангиотензина II (лосартан, валсартан, епросартан). Лосартан има урикозурични ефекат који коригује хиперурицемију. Епросартан има својства периферног вазодилататора. Пожељни су лекови са продуженим ослобађањем који се метаболишу у јетри и стога се прописују пацијентима са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом у незнатно измењеним дозама: фозиноприл, беназеприл, спираприл, лосартан, валсартан, епросартан. Дозе еналаприла, лизиноприла, периндоприла, цилазаприла треба смањити у складу са степеном смањења ЦФ; контраиндиковани су код исхемијске болести бубрега, тешке нефронангиосклерозе, хиперкалемије, терминалне хроничне бубрежне инсуфицијенције (креатинин у крви преко 6 мг/дл), а након трансплантације - код хипертензије изазване нефротоксичношћу циклоспорина. Употреба АЦЕ инхибитора у условима тешке дехидрације (на позадини дуготрајне употребе високих доза салуретика) доводи до пререналне акутне бубрежне инсуфицијенције. Поред тога, АЦЕ инхибитори понекад смањују антианемијски ефекат епоетинских лекова.

[ 11 ], [ 12 ]

Блокатори калцијумових канала

Предности блокатора калцијумових канала укључују кардиопротективни ефекат са инхибицијом калцификације коронарних артерија, нормализујући ефекат на циркадијални ритам артеријског притиска код хроничне бубрежне инсуфицијенције и одсуство задржавања натријума и мокраћне киселине. Истовремено, због негативног инотропног ефекта, блокатори калцијумових канала се не препоручују за хроничну срчану инсуфицијенцију. Код хипертензије и нефротоксичности циклоспорина, корисна је њихова способност да утичу на аферентну вазоконстрикцију и инхибирају гломеруларну хипертрофију. Већина лекова (осим исрадипина, верапамила и нифедипина) се користи код хроничне бубрежне инсуфицијенције у нормалним дозама због њиховог претежно хепатичног метаболизма. Блокатори калцијумових канала дихидропиридинске серије (нифедипин, амлодипин, исрадипин, фелодипин) смањују производњу ендотелина-1, али у поређењу са АЦЕ инхибиторима, имају мањи ефекат на поремећаје гломеруларне ауторегулације, протеинурију и друге механизме прогресије хроничне бубрежне инсуфицијенције. Стога, у конзервативној фази хроничне бубрежне инсуфицијенције, блокатори калцијумових канала дихидропиридинске групе треба да се користе у комбинацији са АЦЕ инхибиторима или блокаторима рецептора ангиотензина II. Верапамил или дилтиазем, који имају изразито нефропротективно и антиангинозно дејство, погоднији су за монотерапију. Ови лекови, као и фелодипин, су најефикаснији и најбезбеднији у лечењу хипертензије код акутне и хроничне нефротоксичности циклоспорина и такролимуса. Такође имају имуномодулаторни ефекат који нормализује фагоцитозу.

Антихипертензивна терапија бубрежне хипертензије у зависности од етиологије и клиничких карактеристика хроничне бубрежне инсуфицијенције

Етиологија и карактеристике хроничне бубрежне инсуфицијенције	Контраиндиковано	Приказано
ИБС	Ганглијски блокатори, периферни вазодилататори	Бета-блокатори, блокатори калцијумових канала, нитроглицерин
Исхемијска болест бубрега	АЦЕ инхибитори, блокатори рецептора ангиотензина II	Бета-блокатори, блокатори калцијумових канала, периферни вазодилататори
Хронична срчана инсуфицијенција	Неселективни бета-блокатори, блокатори калцијумових канала	Диуретици петље, спиронолактон, АЦЕ инхибитори, бета-блокатори, карведилол
Дијабетичка нефропатија	Тиазидни диуретици, спиронолактон, неселективни бета-блокатори, ганглионски блокатори, метилдопа	Диуретици петље, тиазидни диуретици, АЦЕ инхибитори, блокатори рецептора ангиотензина II, блокатори калцијумових канала, моксонидин, небиволол, карведилол
Гутна нефропатија	Тиазидни диуретици	АЦЕ инхибитори, блокатори рецептора ангиотензина II, бета-блокатори, диуретици петље, блокатори калцијумових канала
Бенигна хиперплазија простате	Ганглијски блокатори	А1-адренергички блокатори
Циклоспоринска нефропатија	Петљини, тиазидни диуретици, АЦЕ инхибитори	Блокатори калцијумових канала, спиронолактон, бета-блокатори
Хиперпаратиреоидизам са неконтролисаном хиперкалцемијом	Тиазидни диуретици, бета-блокатори	Диуретици петље, блокатори калцијумових канала

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Бета-блокатори, периферни вазодилататори

Бета-блокатори, периферни вазодилататори, користе се код тешке ренин-зависне бубрежне хипертензије са контраиндикацијама за употребу АЦЕ инхибитора и блокатора рецептора ангиотензина II. Већина бета-блокатора, као и карведилол, празосин, доксазосин, теразолин, прописују се код хроничне бубрежне инсуфицијенције у нормалним дозама, а пропранолол се користи за ублажавање хипертензивне кризе чак и у дозама знатно вишим од просечних терапијских. Дозе атенолола, ацебутолола, надолола, бетаксолола, хидралазина треба смањити, јер је њихова фармакокинетика поремећена код хроничне бубрежне инсуфицијенције. Бета-блокатори имају изражен антиангинални и антиаритмички ефекат, па се користе за лечење хипертензије код пацијената са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом компликованом коронарном болешћу срца и суправентрикуларним аритмијама. Бета-селективни лекови (атенолол, бетаксолол, метопролол, бисопролол) су индиковани за систематску употребу код хроничне бубрежне инсуфицијенције. Код дијабетичке нефропатије, небиволол и карведилол су пожељнији, јер имају мали утицај на метаболизам угљених хидрата, нормализују дневни ритам артеријског притиска и синтезу NO у ендотелу. Метопролол, бисопролол и карведилол ефикасно штите миокард од дејства повећаног тонуса симпатичке инервације и катехоламина. Код тешке уремијске кардиомиопатије (ејекциона фракција мања од 30%), смањују срчани морталитет за 30%. Приликом прописивања алфа1-адренергичких блокатора (доксазозин, алфузозин, теразозин), треба узети у обзир да, уз хипотензивни ефекат, одлажу развој бенигне хиперплазије простате.

Контраиндикације за употребу бета-блокатора, поред добро познатих (тешка брадикардија, поремећена атриовентрикуларна проводљивост, нестабилни дијабетес мелитус), код хроничне бубрежне инсуфицијенције укључују хиперкалемију, декомпензовану метаболичку ацидозу и тешки уремички хиперпаратиреоидизам, када постоји висок ризик од калцификације срчаног проводног система.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Имуносупресивна терапија

Користи се код пацијената са примарним и секундарним нефритисом.

Код хроничне бубрежне инсуфицијенције, екстраренални системски знаци секундарног гломерулонефритиса често су одсутни или не одражавају активност бубрежног процеса. Стога, код брзог повећања бубрежне инсуфицијенције код пацијената са примарним или секундарним гломерулонефритисом са нормалним величинама бубрега, треба размишљати о погоршању нефритиса на позадини хроничне бубрежне инсуфицијенције. Откривање знакова тешког погоршања гломерулонефритиса током биопсије бубрега захтева активну имуносупресивну терапију. Дозе циклофосфамида треба прилагодити код хроничне бубрежне инсуфицијенције. Глукокортикостероиди и циклоспорин, који се метаболишу првенствено у јетри, такође треба прописивати у смањеним дозама код хроничне бубрежне инсуфицијенције због ризика од погоршања хипертензије и интрареналних хемодинамских поремећаја.

Лечење анемије

Пошто ни дијета са ниским садржајем протеина нити антихипертензивни лекови не коригују бубрежну анемију (АЦЕ инхибитори је понекад погоршавају), употреба епоетинских лекова у конзервативној фази хроничне бубрежне инсуфицијенције је често неопходна. Индикације за лечење епоетином. У конзервативној фази хроничне бубрежне инсуфицијенције, епоетин се примењује поткожно у дози од 20-100 У/кг једном недељно. Потребно је тежити потпуној раној корекцији анемије (Ht преко 40%, Hb 125-130 г/л). Недостатак гвожђа који се развио на позадини терапије епоетином у конзервативној фази хроничне бубрежне инсуфицијенције обично се коригује оралном применом гвожђе фумарата или гвожђе сулфата заједно са аскорбинском киселином. Елиминисањем анемије, епоетин има изражен кардиопротективни ефекат, успоравајући хипертрофију леве коморе и смањујући исхемију миокарда код коронарне болести срца. Епоетин нормализује апетит и повећава синтезу албумина у јетри. Истовремено, повећава се везивање лекова за албумин, што нормализује њихов ефекат код хроничне бубрежне инсуфицијенције. Међутим, у случају поремећаја у исхрани, може се развити хипоалбуминемија, резистенција на антианемијске и друге лекове, па се препоручује брза корекција ових поремећаја есенцијалним кето/аминокиселинама. Под условом да је хипертензија потпуно контролисана, епоетин има нефропротективни ефекат смањењем бубрежне исхемије и нормализацијом срчаног излаза. Уз недовољну контролу крвног притиска, хипертензија изазвана епоетином убрзава брзину прогресије хроничне бубрежне инсуфицијенције. У развоју релативне резистенције на епоетин изазване АЦЕ инхибиторима или блокаторима рецептора ангиотензина II, тактику лечења треба бирати индивидуално. Ако се АЦЕ инхибитори користе за корекцију артеријске хипертензије, препоручљиво је заменити их блокаторима калцијумових канала или бета-блокаторима. Ако се АЦЕ инхибитори (или блокатори рецептора ангиотензина II) користе за лечење дијабетичке нефропатије или уремијске кардиомиопатије, лечење се наставља уз повећање дозе епоетина.

Лечење инфективних компликација

Код акутне пнеумоније и инфекције уринарног тракта, пожељнији су полусинтетски пеницилини или цефалоспорини друге и треће генерације, који обезбеђују бактерицидну концентрацију у крви и урину и имају умерену токсичност. Могу се користити макролиди (еритромицин, азитромицин, кларитромицин), рифампицин и синтетички тетрациклини (доксициклин) који се метаболишу у јетри и не захтевају значајно прилагођавање дозе. Код полицистичне болести са цистном инфекцијом користе се само липофилни лекови (хлорамфеникол, макролиди, доксициклин, флуорокинолони, клиндамицин, ко-тримоксазол) који се примењују парентерално. Код генерализованих инфекција изазваних опортунистичком (обично грам-негативном) флором користе се лекови из групе флуорокинолона или аминогликозидни антибиотици (гентамицин, тобрамицин), који се карактеришу високом општом и нефротоксичношћу. Дозе ових лекова који се метаболишу путем бубрега треба смањити у складу са тежином хроничне бубрежне инсуфицијенције, а трајање њихове употребе треба ограничити на 7-10 дана. Прилагођавање дозе је неопходно за многе антивирусне (ацикловир, ганцикловир, рибавирин) и антифунгалне (амфотерицин Б, флуконазол) лекове.

Лечење хроничне бубрежне инсуфицијенције је веома сложен процес и захтева укључивање лекара многих специјалности.