ХИВ инфекција код трудница

Вирус хумане имунодефицијенције (ХИВ) је антропонозна инфекција коју карактерише прогресивно оштећење имуног система, што доводи до развоја синдрома стечене имунодефицијенције (СИДЕ) и смрти од секундарних болести. Патоген припада породици ретровируса (Retroviridae), потпородици спорих вируса (Lentivirus).

Епидемиологија

ХИВ инфекција међу трудницама постала је глобални проблем јавног здравља са значајним здравственим, економским и социјалним последицама. Процењује се да је 2019. године 19,2 милиона жена живело са ХИВ-ом, што представља 52% свих одраслих који живе са овом инфекцијом. ХИВ инфекција током трудноће постала је водећи узрок смрти међу женама репродуктивног доба. [ 1 ] Иако сама трудноћа мало доприноси прогресији ХИВ-а код асимптоматских жена или жена са раном инфекцијом, 4 она представља значајан ризик за одојчад, породице и здравствене раднике. [ 2 ]

У одсуству антиретровирусне терапије (АРТ) или профилаксе, ризик од преноса ХИВ-а са мајке на дете је приближно 15–20% у Европи, 15–30% у Сједињеним Државама (САД) и 25–35% у Африци ( Радна група за пренос вируса са мајке на дете, 1995, Volmink et al., 2007 ). Иако су се ове стопе преноса побољшале увођењем антиретровирусне терапије за превенцију преноса са мајке на дете (ППМТ), само мањина жена прима ППМТ (СЗО, 2008).

Патогенеза

ХИВ инфекција може се јавити на следеће начине:

• сексуално (током хетеросексуалних и хомосексуалних контаката);
• ињекција (када се лекови примењују коришћењем заједничких игала и шприцева);
• инструментални (при употреби нестерилисаних медицинских инструмената: ендоскопа, хируршких инструмената, гинеколошких огледала, стоматолошких бушилица, као и рукавица итд.);
• хемотрансфузија (током трансфузије заражене донорске крви или њених компоненти);
• трансплантација (током трансплантације донорских органа, вештачка оплодња спермом донора који је у серонегативном „прозорском“ периоду);
• професионално (инфекција здравствених радника кроз оштећену кожу и слузокожу при контакту са зараженом крвљу или другим секретима ХИВ-инфицираних особа);
• перинатални (вертикални - пренос са мајке на дете током трудноће и порођаја, хоризонтални - током дојења, као и пренос ХИВ-а са зараженог детета на здраву жену која га доји).

Главни путеви ширења инфекције у свету су сексуални, ињекциони и перинатални.

Пренос вируса са заражене мајке на дете може се догодити:

• антенатални (трансплацентарни, кроз амнионску мембрану и амнионску течност, током дијагностичких инвазивних манипулација);
• интрапартум (током порођаја);
• постнатално (током дојења).

Интраутерина ХИВ инфекција може се јавити у било којој фази трудноће: ХИВ је изолован из ткива абортуса у 10-15 недеља, амнионске течности у првом и другом тромесечју трудноће и из ткива плаценте након порођаја у термину. Докази о интраутериној трансмисији (почев од 8. недеље трудноће) могу укључивати детекцију ХИВ-1 и вирусних антигена (p24) у узорцима фетуса и ткиву плаценте; изолацију вируса код неких инфицираних новорођенчади на рођењу, што указује на његов пренос пре рођења; чињеницу да се болест развија веома рано код неких инфицираних новорођенчади, што указује на то да су инфекцију стекли у материци. Када је ембрион инфициран у првом тромесечју, трудноћа најчешће спонтано прекида, а када се инфицира у каснијој фази, она је продужена. Интраутерина инфекција се јавља углавном у каснијим фазама трудноће, непосредно пре порођаја.

Међутим, најчешће време за пренос ХИВ-а је током порођаја. Овај закључак се заснива на одсуству синдрома дисморфизма повезаног са ХИВ-ом и манифестација ХИВ инфекције при рођењу, као и на запажању да је 50% деце којој није дијагностикован ХИВ у првој недељи живота заправо инфицирано када се касније тестира. Дојење чини око 20% свих случајева инфекције код деце.

Сваке године, широм света се отприлике 600–800 хиљада новорођенчади зарази од болесних мајки; укупан број деце са ХИВ/СИДОМ је премашио 3 милиона; отприлике 500 хиљада деце умре од ХИВ/СИДЕ сваке године.

Стопа перинаталног преноса ХИВ-а варира:

• од 24 до 40% у земљама у развоју које доје и немају друге превентивне мере;
• од 2 до 10% у развијеним земљама приликом спровођења низа превентивних мера.

Разлог зашто се вертикални пренос ХИВ инфекције не дешава увек је сложеност и разноликост фактора који доприносе преносу вируса са мајке на дете. То су различита патолошка стања мајке и фетуса, поремећај заштитне функције плаценте и особености тока порођаја.

Наравно, опште здравствено стање мајке је важно. Употреба дрога и алкохола, промискуитетни секс током трудноће и лоша исхрана имају негативан ефекат. Ризик од перинаталне инфекције повећава се у акутној фази ХИВ инфекције и прогресије болести, када се примећује висок ниво виремије - више од 10.000 копија у 1 μl. Показано је да је више од половине жена пренело инфекцију са вирусним оптерећењем већим од 50.000 копија у 1 μl. Ризик се повећава са смањењем броја CD4 лимфоцита на мање од 500 у 1 μl крви, као и у присуству екстрагениталне патологије код мајке (болест бубрега, кардиоваскуларне болести, дијабетес мелитус) и полно преносивих болести.

Генотип и фенотип вируса су од одређеног значаја. Утврђен је низ подтипова HIV-1 са различитим географским зонама распрострањености. У случају HIV-2 инфекције, учесталост вертикалног преноса је знатно нижа.

Од великог значаја је стање плаценте, њен интегритет, присуство оштећења ћелија и осетљивост ћелија на вирус. Доказана је корелација између повећања учесталости преноса ХИВ-а и присуства хориоамнионитиса, плацентарне инсуфицијенције, као и у случају превременог одвајања плаценте и крварења.

Потребно је узети у обзир гестацијску старост фетуса при рођењу: инфекција превремено рођених беба је већа. ХИВ инфекција може бити узрок превременог порођаја у случају антенаталне инфекције. Током порођаја, превремено рођена беба је такође изложена већем ризику због незрелости имуног система. Повреда интегритета коже и слузокоже новорођенчета је додатни фактор ризика.

Аномалије порођаја, трајање порођаја дуже од 12 сати, безводни период дуже од 4 сата, велики број вагиналних прегледа, употреба амниотомије, епизиотомије, перинеотомије, примена акушерских пинцета, праћење инвазивним методама током порођаја повећавају вероватноћу преноса вируса.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Обрасци

Класификација ХИВ инфекције

Према класификацији ВИ Покровског (насталој 1989. године, модификованој 2001. године), разликују се следеће фазе ХИВ инфекције:

1. Инкубација је период од тренутка инфекције до појаве знакова акутне инфекције и/или производње антитела.
2. Рана фаза ХИВ инфекције је примарни одговор организма на уношење патогена у облику клиничких манифестација и/или производње антитела. Могућности курса:
   • асимптоматска сероконверзија;
   • акутна ХИВ инфекција без секундарних манифестација.
3. Субклиничка фаза - споро напредовање имунодефицијенције са постепеним смањењем нивоа CD4 лимфоцита, умереном репликацијом вируса и мањом лимфаденопатијом.
4. Стадијум секундарних болести је текућа репликација ХИВ-а, што доводи до смрти CD4 лимфоцита и смањења њихове популације, развоја секундарних (опортунистичких), заразних и/или онколошких болести на позадини имунодефицијенције. У зависности од тежине секундарних болести, разликују се стадијуми IVA, IVB, IVB.
5. Терминална фаза - секундарне болести постају неповратне, терапија не даје резултате, пацијенти умиру у року од неколико месеци. Код одраслих, време од инфекције до појаве клиничких манифестација болести је обично 2-4 недеље, али су описани случајеви дужег инкубационог периода - до 10 месеци.

Сероконверзија - појава антитела на ХИВ - јавља се у року од 3-12 недеља након инфекције.

Трајање фазе примарних клиничких манифестација је 5–44 дана (код 50% пацијената 1–2 недеље).

Латентни период који следи након фазе примарних клиничких манифестација може трајати много година (од 2 до 20 година или више).

Према дефиницији Америчког центра за контролу и превенцију болести, СИДА се дијагностикује код пацијената који имају антитела на ХИВ, са бројем CD4 лимфоцита мањим од 200 на 1 μl и присуством једне од болести које указују на СИДУ. Најчешће болести које указују на СИДУ у нашој земљи су:

• туберкулоза;
• кандидијаза једњака, трахеје, бронхија и плућа;
• цитомегаловирусна инфекција;
• Капошијев сарком;
• Пнеумоцистична пнеумонија;
• токсоплазмоза.

Високо активна антиретровирусна терапија може зауставити природно напредовање инфекције. Побољшањем имуног статуса, опортунистичке инфекције се спречавају или лече, а животни век пацијената се продужава. Међутим, не реагују сви пацијенти који примају антиретровирусну терапију на лечење: може доћи до прогресије болести са развојем секундарних и опортунистичких болести.

ХИВ инфекција може се јавити на следеће начине:

• сексуално (током хетеросексуалних и хомосексуалних контаката);
• ињекција (када се лекови примењују коришћењем заједничких игала и шприцева);
• инструментални (при употреби нестерилисаних медицинских инструмената: ендоскопа, хируршких инструмената, гинеколошких огледала, стоматолошких бушилица, као и рукавица итд.);
• хемотрансфузија (током трансфузије заражене донорске крви или њених компоненти);
• трансплантација (током трансплантације донорских органа, вештачка оплодња спермом донора који је у серонегативном „прозорском“ периоду);
• професионално (инфекција здравствених радника кроз оштећену кожу и слузокожу при контакту са зараженом крвљу или другим секретима ХИВ-инфицираних особа);
• перинатални (вертикални - пренос са мајке на дете током трудноће и порођаја, хоризонтални - током дојења, као и пренос ХИВ-а са зараженог детета на здраву жену која га доји).

ХИВ инфекција код трудница - Епидемиологија

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Дијагностика ХИВ инфекције код трудница

Дијагноза ХИВ инфекције укључује 2 фазе:

• утврђивање стварне чињенице о ХИВ инфекцији;
• одређивање стадијума, природе тока и прогнозе болести.

Дијагноза се поставља на основу свеобухватне процене епидемиолошких података, резултата клиничког прегледа и лабораторијских тестова.

Лабораторијска истраживања

• Ензимски имунотест је скрининг тест који детектује антитела на ХИВ у крвном серуму, а спроводи се током добровољног тестирања, заједно са дијагностичким тестирањем пацијената, а такође и према клиничким индикацијама. У случају позитивног резултата, анализа у лабораторији се врши два пута (са истим серумом), а ако се добије барем још један позитиван резултат, серум се шаље на потврдни тест.
  • Најраније откривање антитела је 2 недеље од тренутка инфекције.
  • Код 90–95% пацијената, антитела се појављују у року од 3 месеца.
  • Код 5–9% пацијената – после 6 месеци.
  • Код 0,5–1% пацијената – у каснијем периоду.
• Важно је запамтити да се негативан резултат ензимског имунотестирања примећује код недавно инфициране особе која се налази у такозваном „периоду прозора“, али је већ извор инфекције.
• Имуноблотинг је метода за проверу специфичности резултата ензимског имунотестa. Принцип методе је откривање антитела на одређене вирусне протеине. Док се не добије позитиван резултат и са негативним резултатом овог теста, особа се сматра здравом.
• Полимеразна ланчана реакција (ПЦР) се користи за разјашњење прогнозе и тежине ХИВ инфекције. Омогућава одређивање вирусног оптерећења - броја копија ХИВ рибонуклеинске киселине (РНК) у крвном серуму.

Индикатор вирусног оптерећења се користи за брзу процену ефикасности антиретровирусне терапије. Значајном променом концентрације ХИВ РНК сматра се разлика од најмање 3 пута. Уз ефикасну антиретровирусну терапију, смањење нивоа ХИВ РНК за 3-5 пута се примећује до 4. до 8. недеље. До 12. до 16. недеље, ниво ХИВ РНК постаје немерљив код већине пацијената.

ПЦР се успешно користи за дијагностиковање ХИВ инфекције код деце рођене од ХИВ-инфицираних мајки, јер мајчина антитела, одређена имуносорбентним тестом повезаним са ензимом, циркулишу код деце до 18 месеци старости.

Предност ПЦР-а је што омогућава детекцију вируса током инкубације и раних клиничких периода, када антитела можда нису присутна.

Поред специфичних дијагностичких метода, имунолошке методе се користе за одређивање стадијума болести на основу:

• укупан број лимфоцита;
• број Т-помоћних ћелија (CD4);
• број Т-супресора (CD8);
• имунорегулаторни индекс - однос CD4/CD8.

Код већине здравих одраслих особа, минимални број CD4 лимфоцита је око 1400/μL.

• Смањење броја Т-помоћника на 500 у 1 μл указује на развој имуносупресије, а у фази АИДС-а може их бити мање од 200.
• Садржај Т-хелпера је важан прогностички знак: ризик од развоја АИДС-а и смрти у наредних 24 месеца код пацијената са бројем CD4 лимфоцита мањим од 500 у 1 μl је 5%, а код особа са бројем мањим од 50 у 1 μl - 70%.
• Ниво Т-хелпера помаже у процени потребе за антиретровирусном терапијом, а повећање садржаја Т-хелпера 1 месец након почетка терапије сматра се критеријумом за њену ефикасност.
• Однос CD4/CD8 код здравих људи је 1,8–2,2, а смањење овог односа указује на имуносупресију.

Приликом дијагностиковања ХИВ инфекције увек се назначује стадијум болести и даје се детаљно објашњење секундарних болести.

Према прихваћеним стандардима медицинске неге, труднице се први пут тестирају приликом регистрације трудноће (при првој посети), а други пут - у 30-32. недељи трудноће. У неким породилиштима, трећи тест се врши када жена буде примљена на порођај.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Диференцијална дијагноза

Двострука студија коришћењем ензимског имунотестa праћена потврдом резултата имуноблотингом омогућава постављање дијагнозе ХИВ инфекције са скоро 100% сигурношћу.

Третман ХИВ инфекције код трудница

Главни циљ лечења пацијената са ХИВ инфекцијом је продужење живота уз максимално очување његовог квалитета.

Основни принципи лечења

• Стварање заштитног психолошког режима.
• Благовремено започињање ефикасне антиретровирусне терапије и спречавање секундарних болести.
• Пажљив избор потребног минимума лекова.
• Рана дијагноза и благовремено лечење секундарних болести. За лечење ХИВ инфекције и АИДС-а користе се лекови следећих група:
  • Инхибитори реверзне транскриптазе ХИВ-а;
  • Инхибитори ХИВ протеазе;
  • лекови из групе индуктора интерферона, који имају неспецифичну антивирусну активност.

Карактеристике антиретровирусне терапије током трудноће

Постоје две главне групе индикација за антиретровирусну терапију код трудница:

• антиретровирусна терапија за ХИВ инфекцију;
• хемопрофилакса перинаталног преноса ХИВ-а.

Ово је од суштинске важности јер антиретровирусну терапију за ХИВ инфекцију треба сматрати терапијом која се примењује из виталних индикација. Приликом одлучивања о њеној примени, неопходно је поштовати принцип приоритета очувања живота мајке у односу на очување фетуса.

Хемопрофилакса перинаталног преноса инфекције се спроводи у интересу фетуса, јер стање мајке у овом тренутку не захтева употребу антиретровирусних лекова.

У неким случајевима, лечење ХИВ инфекције код мајке служи и као превенција инфекције фетуса.

Могућности лечења у зависности од ХИВ статуса жене

1. Када се ХИВ инфекција открије у раним фазама трудноће (први триместар), ако жена планира да настави трудноћу, питање почетка терапије је изузетно тешко због вероватноће ембриотоксичних и тератогених ефеката, али уз високо вирусно оптерећење, одлагање прописивања антиретровирусне терапије погоршаће прогнозу болести код мајке и повећати ризик од инфекције фетуса. Стога је у таквим случајевима препоручљиво понудити жени да прекине трудноћу.

Индикације за антиретровирусну терапију се одређују узимајући у обзир:

• фазе ХИВ инфекције;
• Ниво CD4 лимфоцита;
• број копија вируса;
• период трудноће.

Ако је период трудноће до 10 недеља, лечење треба започети:

• у стадијуму IIA, IIB и IIB са вирусним оптерећењем изнад 100.000 копија у 1 ml;
• у стадијумима III и IVA са бројем CD4 ћелија мањим од 100 у 1 μl, вирусним оптерећењем изнад 100.000 копија у 1 ml;
• у стадијуму IVB, без обзира на број CD4 ћелија и ниво вирусног оптерећења.

Ако се лечење спроводи у првих 14 недеља трудноће, пожељнији су режими који укључују диданозин и фосфазид - лекови који су најмање опасни за фетус током овог периода.

Од инхибитора протеазе, нелфинавир је пожељнији. Теоретски, сви тренутно познати инхибитори протеазе могу повећати ризик од дијабетеса или барем хипергликемије код трудница. Стога, труднице које примају инхибиторе протеазе треба упутити у вези са симптомима хипергликемије. Праћење шећера у крви треба вршити најмање једном у 2 недеље.

Ако дође до трудноће док је лечење већ у току, препоручује се да се оно настави ако је ХИВ инфекција у стадијумима IIB, IIB, IVB и IVB.

У овом случају, потребно је узети у обзир ризик за фетус и прилагодити режиме лечења. Жени се мора објаснити велика вероватноћа тератогених ефеката лекова који се користе у раним фазама ембриогенезе. Најбољом опцијом у овој ситуацији треба сматрати прекид трудноће.

Приликом наставка претходно прописане терапије, препоручује се замена зидовудина или ставудина фосфазидом, а залцитабина или ламивудина диданозином.

Интензитет терапије се одређује на основу расположивих клиничких, имунолошких и вирусолошких индикација и података о специфичним ефектима лекова на организам труднице и фетуса.

У повољнијим фазама болести, ако је ниво CD4 лимфоцита најмање 200 у 1 μl, лечење треба прекинути пре краја 13. недеље трудноће. Међутим, ако болест напредује током овог периода, лечење треба наставити.

Важно је имати на уму да у случају планиране трудноће, употребу антиретровирусних лекова треба прекинути пре него што почне плодни менструални циклус жене како би се избегли ембриотоксични ефекти. Прекид лекова након изостанка менструације је мање ефикасан, јер су процеси ране ембриогенезе већ завршени.

Хемопрофилакса преноса ХИВ-а са мајке на дете

Да би се смањио ризик од преноса ХИВ-а са мајке на дете током порођаја, развијено је неколико режима хемопрофилаксе:

1. Режим зидовудина: хемопрофилакса почиње у 28. недељи трудноће. Ако је ХИВ инфекција код труднице откривена у каснијој фази, хемопрофилакса почиње што је раније могуће (од тренутка дијагнозе):
   • зидовудин орално 200 мг 3 пута дневно током целог трајања трудноће;
   • у случају нетолеранције - фосфазид 200 мг 3 пута дневно током целог трајања трудноће.
2. Шема са невирапином: таблета од 0,02 г једном на почетку порођаја (ако је пацијенткиња примала зидовудин током трудноће, не прекида се до краја порођаја).

Шема са интравенском применом зидовудина: у облику раствора за интравенску примену, прописује се на почетку порођаја. У року од 1 сата, примењује се брзином од 0,002 г / кг, затим (ако је потребно) - брзином од 0,001 г / (кг × х) до краја порођаја.

Режим лечења невирапином је једноставнији за употребу и јефтинији. Поред тога, додавање новог лека, невирапина, помаже у превазилажењу резистенције на зидовудин, која се може развити уз продужену употребу током трудноће. Интравенски режим зидовудина се препоручује првенствено код пацијената који нису примали лек током трудноће, као и код пацијената који су претходно примали невирапин.

Поред тога, предлажу се такозване резервне шеме. Оне се препоручују ако је из неког разлога немогуће користити једну од главних шема.

Орални зидовудин: 0,3 г на почетку порођаја, затим 0,3 г свака 3 сата до порођаја.

Фосфазидски режим: 0,6 г орално на почетку порођаја, затим 0,4 г свака 4 сата. Ако је пацијенткиња примала зидовудин током трудноће, треба га прекинути.

Процена ефикасности лечења

Критеријум за ефикасност хемопрофилаксије је спречавање инфекције код детета.

Хемопрофилакса може смањити вероватноћу да се дете зарази за 3-4 пута. Међутим, тренутно је немогуће потпуно заштитити дете од преноса ХИВ-а.

Приликом спровођења хемопрофилаксије, неопходни су контролни прегледи, чија је сврха:

• процени колико добро се трудница придржава режима узимања лекова;
• проценити безбедност (идентификовати нежељене ефекте хемотерапијских лекова);
• проценити ток ХИВ инфекције;
• идентификовати индикације за прописивање антиретровирусне терапије.

Први заказани преглед се обавља након 2 недеље, други - након 4 недеље од почетка хемопрофилаксије, затим сваке 4 недеље. Сви прегледи укључују саветовање пацијента и физички преглед. На сваком контролном прегледу потребно је спровести анализу крви како би се одредио ниво хемоглобина, црвених крвних зрнаца, тромбоцита и броја леукоцита. На крају 4., 8., 12. и 20. недеље терапије, као и 4 недеље пре очекиваног датума порођаја, одређује се ниво CD4 лимфоцита.

Након 4 и 12 недеља хемопрофилаксије и 4 недеље пре очекиваног датума порођаја, одређује се вирусно оптерећење. Ако је ниво CD4 лимфоцита испод 300 у 1 мл или је вирусно оптерећење веће од 30.000 копија у 1 мл, препоручује се понављање ових студија након 2 недеље и, ако се добију исти резултати, започињање антиретровирусне терапије високог интензитета. Такође треба започети према клиничким индикацијама ако пацијент развије секундарне болести повезане са ХИВ инфекцијом.

Нежељени ефекти лечења

Безбедност већине антиретровирусних лекова за фетус није доказана током првих 13 недеља трудноће.

Одсуство токсичних ефеката на фетус у експериментима на животињама је доказано за диданозин, зидовудин, ламивудин, невирапин, нелфинавир и саквинавир, али клиничка испитивања нису спроведена.

Експерименталне студије на животињама су показале да индинавир и ефавиренц могу потенцијално бити опасни за фетус у првом тромесечју трудноће. Ефавиренц је најтоксичнији за фетус.

Најчешће озбиљне компликације терапије зидовудином су анемија, гранулоцитопенија и (ређе) тромбоцитопенија.

Због израженог токсичног дејства на фетус, женама које планирају да наставе трудноћу не треба прописивати режиме лечења који садрже ефавиренц и индинавир. Ако се лечење већ спроводи овим лековима, треба их заменити аналозима.

Прогноза

До данас не постоји могућност потпуног излечења пацијената са ХИВ инфекцијом. Просечно трајање болести од тренутка ХИВ-1 инфекције до смрти је 11-13 година. Неки пацијенти, посебно они који воде асоцијални начин живота, умиру много раније, док неке особе живе 15 или више година од тренутка инфекције.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]