Хепатитис Д - узроци и патогенеза

Године 1977, група италијанских истраживача открила је раније непознати антиген у хепатоцитима пацијената са вирусним хепатитисом Б. Претпостављено је да је то 4. антиген вируса Б (по аналогији са већ познатим антигенима HBs, HBc, HBe), и у том смислу је добио име по 4. слову грчке азбуке - делта. Накнадно, експериментална инфекција шимпанзи крвним серумом који садржи делта антиген доказала је да је у питању нови вирус. На предлог СЗО, узрочник вирусног хепатитиса Д назван је вирус хепатитиса делта - HDV. Већина истраживача га не сврстава ни у једну од познатих таксономских категорија, сматрајући га јединим представником новог рода - Делтавирус. Посебности HDV-а повезане су са чињеницом да геном делта честице не садржи делове који кодирају протеине омотача вируса. Ова карактеристика HDV-а, заједно са немогућношћу изазивања инфекције без инфекције другим вирусом (HBV), омогућила је да се класификује као вироид или вирусоид у раним годинама проучавања овог инфективног агенса.

HDV (вирус хепатитиса D) је сферна честица пречника око 36 nm (28 до 39 nm), најмања од познатих животињских вируса. Састоји се од нуклеокапсида (18 nm) изграђеног од приближно 70 подјединица делта антигена (HDAg) и HDV РНК. Спољни омотач формира површински антиген HBV. Спољни омотач HDV-а представља HBsAg.

Постоје два типа HDAg са молекулском тежином од 24 kDa (HDAg-S) и 27 kDa (HDAg-L) са израженим функционалним разликама у виталној активности вируса. Тренутно се сматра да је мали облик - HDAg-S неопходан за репликацију HDV и повећава брзину репликације HDV РНК (трансактиватор вирусне репликације), а велики (HDAg-L) је укључен у склапање вирусне честице и смањује брзину репликације HDV. Поред тога, HDAg-L је укључен у интрацелуларно кретање вирусних протеина. Делта антиген је локализован у језгрима инфицираних хепатоцита, у нуклеолима и, или нуклеоплазми. HDAg има изражену активност везивања за РНК. Специфичност овог везивања одређује одсуство интеракције са другим вирусним и ћелијским РНК. Геном HDV је представљен једноланчаним цикличним молекулом РНК негативне поларности дужине око 1700 нуклеотида.

Интеракција HBV и HDV одређује не само формирање спољашњег омотача HDV уз помоћ HB-Ag, већ и, могуће, друге механизме који још нису у потпуности схваћени. Тренутно нема сумње у способност HDV да инхибира репликацију HBV, што доводи до смањења експресије HBeAg и HBsAg и супресије активности ДНК полимеразе током акутне инфекције - коинфекције.

Постоје три генотипа и неколико подтипова HDV-а. Генотип I је чест у свим регионима света и циркулише углавном у Европи, Русији, Северној Америци, региону Јужног Пацифика и Блиском истоку. Генотип II је чест на Тајвану и Јапанским острвима. Генотип III се налази углавном у Јужној Америци и Централноафричкој Републици. Сви HDV генотипови припадају једном серотипу.

HDV је отпоран на високе температуре, киселине и УВ зрачење на њега не утичу. Вирус се може инактивирати алкалијама и протеазама. Поновљено замрзавање и одмрзавање не утиче на његову активност.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патогенеза хепатитиса Д

Једном када се нађе у телу носиоца HBV-а, делта вирус проналази повољне услове за своју репликацију, јер се одмах окружује љуском HBs антигена, а затим продире у хепатоците због присуства полимеризованог албумина на њиховој површини, који има афинитет према HBsAg-у, који формира спољашњу љуску HDV-а. Екстрахепатична репродукција HDV-а није утврђена.

Делта вирус има и директно цитопатско дејство и имуно-посредовано дејство слично ХБВ. Један од доказа цитопатског дејства је значајна превласт некротичних промена над инфламаторним, откривена током морфолошког прегледа ткива јетре пацијената са вирусним хепатитисом Д. Истовремено, добијени су подаци о одсуству цитопатског дејства ХДВ код тешких имунолошких поремећаја, што указује на присуство имунолошки посредованог механизма оштећења хепатоцита.

Код инфекције делта вирусом, могућа су два типа делта инфекције: коинфекција и суперинфекција. Прва се јавља када HDV уђе у организам здраве особе истовремено са HBV. Суперинфекција се развија код оних који су претходно инфицирани вирусом Б (код пацијената са вирусним хепатитисом Б или носилаца HBsAg) када су додатно инфицирани делта вирусом.

Хепатитис који настаје као резултат коинфекције обично се назива акутни хепатитис мешовите етиологије HBV, HDV или акутни хепатитис Б са делта агенсом, наглашавајући учешће оба вируса у патогенези болести. Производња HDV се одвија истовремено са HBV, али вероватно активна репликација делта вируса прати развој структурних компоненти HBV (HBsAg), а њено трајање је ограничено трајањем HBs антигенемије. Хепатитис мешовите етиологије завршава се након елиминације оба вируса из организма. У случају суперинфекције, развија се акутни вирусни хепатитис делта, који се обично назива акутна делта (супер) инфекција носиоца вирусног хепатитиса Б.

У овом случају, учешће HBV у развоју оштећења јетре је минимално, а све резултујуће патолошке промене и клиничке манифестације узроковане су деловањем делта вируса. За разлику од коинфекције, која обично има акутни самоограничавајући ток, суперинфекцију карактерише тежак прогресивни ток до појаве масивне некрозе јетре или брзог развоја цирозе. То је због чињенице да се код хроничне HBV инфекције (код носилаца HBsAg, пацијената са вирусним хепатитисом Б), HBsAg стално формира у јетри у великим количинама, а HDV проналази веома повољне услове за репликацију и спровођење свог штетног дејства. Већина истраживача не налази никакве специфичне патоморфолошке знаке својствене хепатитису делта. Код коинфекције постоје промене сличне онима код „чистог“ акутног хепатитиса Б, али је некротични процес у хепатоцитима обично израженији. Хронични вирусни хепатитис Д карактеришу значајне инфламаторне и некротичне промене у лобулама са израженим перипорталним хепатитисом, висока активност процеса у јетри (преовлађује хронични активни хепатитис умерене и тешке активности), брзо нарушавање архитектуре јетре и могућност појаве морфолошких знакова цирозе јетре у раним стадијумима болести (од 2 до 5 година).