Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза

Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза је група болести које се развијају из обичних макрофага, карактерише их брз, фаталан ток; чији су главни клинички симптоми грозница, масивна спленомегалија, би- или панцитопенија, хипофибриногенемија, хипертриглицеридемија, симптоми оштећења ЦНС-а. Постоје две групе лимфохистиоцитозе - примарна (фамилијарна и спорадична) са аутозомно рецесивним типом наслеђивања и секундарна, повезана са различитим инфекцијама, имунодефицијенцијама, аутоимуним и другим болестима. Друштво за хистиоците класификује примарну хемофагоцитну лимфохистиоцитозу као групу хистиоцитоза из ћелија макрофага.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Епидемиологија

Примарна (фамилијарна и спорадична) хемофагоцитна лимфохистиоцитоза се јавља код различитих етничких група и распрострањена је широм света. Учесталост примарне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе, према Ј. Хентеру, је приближно 1,2 на 1.000.000 деце млађе од 15 година или 1 на 50.000 новорођенчади. Ове бројке су упоредиве са преваленцијом фенилкетонурије или галактоземије код новорођенчади.

Однос оболелих дечака и девојчица који пате од примарне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе је приближно једнак. Код 56-80% деце болест се развија у првој години живота, а код неких од њих се дијагностикује при рођењу, код око 20% деце први клинички знаци болести се јављају након 3 године живота. Постоје подаци о дебију болести у каснијем узрасту: 6, 8, 12, 25 година. Важно је напоменути да се старост оболелих браће и сестара веома често поклапа. У око половини случајева постоји позитивна породична анамнеза - болесна браћа и сестре или крвни брак.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Узроци хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.

Симптоматски комплекс лимфохистиоцитозе први пут су описали 1952. године ЈВФаркуар и АЕКлеро. Аутори су известили о брзо прогресивној, фаталној болести код двоје новорођене браће и сестара. Клиничку слику оба пацијента, у одсуству инфекције, доминирали су грозница, повраћање, дијареја, повећана ексцитабилност и изражена спленомегалија, лабораторијске промене су биле представљене нормохромном анемијом, гранулоцитопенијом и тромбоцитопенијом. У оба случаја, болест је завршена фатално. На обдукцији је откривена значајна хистиоцитна пролиферација у лимфним чворовима, јетри и бубрезима (коштана срж није испитивана) са активном фагоцитозом углавном еритроцита, као и лимфоцита и гранулоцита. Накнадно је слична болест дијагностикована код четвртог детета ове породице. Аутори су овај синдром сврстали у групу хистиоцитоза названу „фамилијарна хемофагоцитна ретикулоза“, истичући његову разлику од Летерер-Сивеове болести у неколико аспеката: фамилијарна природа, одсуство коштаних дефеката и присуство хемофагоцитозе у захваћеним ткивима. Следеће фазе проучавања клиничких и дијагностичких манифестација лимфохистиоцитозе код деце биле су преглед Г. Јанке, објављен 1983. године (123 случаја болести) и стварање Међународног регистра хемофагоцитне лимфохистиоцитозе код деце 1996. године, који је у почетку обухватио 122 деце. Детаљна студија болести код велике групе пацијената омогућила је формулисање дијагностичких критеријума и предлог протокола лечења овог синдрома. До данас је генетска природа хемофагоцитне лимфохистиоцитозе делимично дешифрована, али неки аспекти патогенезе нису довољно проучени ни данас.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Патогенеза

Наследна природа примарне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе постулирана је већ у раним студијама. Висока учесталост крвних бракова у породицама са хемофагоцитном лимфохистиоцитозом, вишеструки случајеви болести у једној генерацији са здравим родитељима, указивали су на аутозомно рецесивну природу наслеђивања, али тек развојем савремених метода генетске анализе било је могуће делимично дешифровати генезу фамилијарне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе (ФХЛХ).

Први покушаји локализације генетског дефекта направљени су почетком 1990-их на основу анализе повезаности полиморфних маркера повезаних са генима укљученим у регулацију активације Т-лимфоцита и макрофага. Подаци из ових студија омогућили су искључивање гена као што су CTLA-4, интерлеукин (IL)-10 и CD80/86 са листе кандидата. Године 1999, анализа повезаности стотина полиморфних маркера у више од двадесет породица са фамилијарном хемофагоцитном лимфохистиоцитозом идентификовала је два значајна локуса: 9q21.3-22 и 10qHl-22. Локус 9q21.3-22 је мапиран у четири пакистанске породице, али није откривена укљученост овог локуса код пацијената других етничких група, што указује на могући „ефекат оснивача“; кандидат гени који се налазе у овом региону до данас нису идентификовани.

Патогенеза лимфохистиоцитозе

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Симптоми хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.

Почетни симптоми лимфохистиоцитозе су бројни и неспецифични: грозница праћена симптомима гастроинтестиналне патологије или вирусне инфекције, прогресивна хепатоспленомегалија, лимфаденопатија, неспецифични осип, жутица, едем, симптоми оштећења ЦНС-а и ретко хеморагични синдром.

Дакле, следећи симптоми су практично обавезни: продужена хектична грозница са спонтаном регресијом код неких пацијената, рефракторна на антибактеријску терапију; брзо повећање слезине, често у комбинацији са увећаном јетром. Све остале манифестације се откривају много ређе, у просеку код трећине пацијената. Међу њима: пролазни макулопапулозни осип, распрострањена лимфацинопатија умерене тежине, у одсуству конгломерата и адхезије лимфних чворова једни за друге и околна ткива; неуролошки симптоми у облику повећане ексцитабилности, повраћања, конвулзија, знакова интракранијалне хипертензије и успореног психомоторног развоја.

Симптоми лимфохистиоцитозе

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Дијагностика хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.

Најважније лабораторијске карактеристике лимфохистиоцитозе су: промене у периферној крвној слици, неки биохемијски параметри и умерена плеоцитоза цереброспиналне течности лимфоцитно-моноцитне природе. Најчешће се откривају анемија и тромбоцитопенија. Анемија је обично нормоцитна, са неадекватном ретикулоцитозом, узрокована интрамедуларним уништењем црвених крвних зрнаца и инхибиторним дејством ТНФ-а. Тромбоцитопенија је дијагностички значајнији елемент, који нам омогућава да проценимо степен активности синдрома и активност лечења. Број леукоцита може да варира, али се најчешће открива леукопенија са нивоом неутрофила мањим од 1 хиљаду по μл; атипични лимфоцити са хипербазофилном цитоплазмом се често откривају у леукоцитарној формули.

Цитопенија периферне крви обично није повезана са хипоцелуларношћу или дисплазијом коштане сржи. Напротив, коштана срж је богата ћелијским елементима, искључујући касне стадијуме болести. Према Г. Јанки, 2/3 од 65 пацијената не показују промене у коштаној сржи или специфичне промене без поремећаја сазревања и хипоцелуларности. Феномен хемофагоцитозе се не открива код свих пацијената и често само поновљена испитивања коштане сржи и других погођених органа омогућавају откривање хемофагоцитних ћелија.

Дијагноза лимфохистиоцитозе

[ 25 ], [ 26 ]

Третман хемофагоцитна лимфохистиоцитоза.

У великој већини случајева, болест је фатална. Један од првих прегледа хемофагоцитне лимфохистиоцитозе показао је да је медијално преживљавање од појаве симптома болести било приближно 6-8 недеља. Пре увођења модерних протокола хемо- и имуносупресивне терапије и BMT/HSCT, медијално преживљавање је било 2-3 месеца.

Према подацима Г. Јанке, представљеним у прегледу литературе 1983. године, 40 од 101 пацијента је умрло током првог месеца болести, још 20 у другом месецу болести, само 12% пацијената је живело више од шест месеци, преживело је само 3 деце.

Први прави терапијски успех код хемофагоцитне лимфохистиоцитозе била је употреба епиподофилотоксина VP16-213 (VP-16) код двоје деце, што је омогућило постизање потпуне ремисије (1980). Међутим, касније се код оба детета развио рецидив са оштећењем ЦНС-а, који се завршио смрћу 6 месеци и 2 године након дијагнозе. На основу чињенице да VP-16 не продире кроз хематоенцефаличну баријеру, А. Фишер и др. су 1985. године спровели комбиновани третман четворо деце са VP-16, стероидима у комбинацији са интратекалним метотрексатом или кранијалним зрачењем. Сва четворо деце су била у ремисији у време објављивања са праћењем од 13-27 месеци.

Лечење лимфохистиоцитозе