Патогенеза лимфохистиоцитозе

Наследна природа примарне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе постулирана је већ у раним студијама. Висока учесталост крвних бракова у породицама са хемофагоцитном лимфохистиоцитозом, вишеструки случајеви болести у једној генерацији са здравим родитељима, указивали су на аутозомно рецесивну природу наслеђивања, али тек развојем савремених метода генетске анализе било је могуће делимично дешифровати генезу фамилијарне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе (ФХЛХ).

Први покушаји локализације генетског дефекта направљени су почетком 1990-их на основу анализе повезаности полиморфних маркера повезаних са генима укљученим у регулацију активације Т-лимфоцита и макрофага. Подаци из ових студија омогућили су искључивање гена као што су CTLA-4, интерлеукин (IL)-10 и CD80/86 са листе кандидата. Године 1999, анализа повезаности стотина полиморфних маркера у више од двадесет породица са фамилијарном хемофагоцитном лимфохистиоцитозом идентификовала је два значајна локуса: 9q21.3-22 и 10qHl-22. Локус 9q21.3-22 је мапиран у четири пакистанске породице, али није откривена укљученост овог локуса код пацијената других етничких група, што указује на могући „ефекат оснивача“; кандидатски гени који се налазе у овом региону до данас нису идентификовани. Према индиректним проценама, учесталост хемофагоцитне лимфохистиоцитозе повезане са 9q21.3-22 није већа од 10% свих пацијената. Локус 10q21-22 је идентификован током анализе 17 породица различите етничке припадности. Током почетне анализе, ниједан од гена лоцираних у овом региону није изгледао као очигледан кандидат за водећу улогу у развоју хемофагоцитне лимфохистиоцитозе, међутим, директна анализа секвенце гена перфорина, који се налази у региону 10q21, код пацијената са фамилијарном хемофагоцитном лимфохистиоцитозом повезаном са 10q21-22, открила је бесмислене и мисенс мутације у другом и трећем ексону овог гена. Патогенетска улога мутација перфорина потврђена је одсуством експресије протеина у цитотоксичним ћелијама пацијената са PRF1-HLH и наглим смањењем њихове цитотоксичне активности. Идентификовано је око 20 различитих мутација перфорина, од којих је већина повезана са класичним фенотипом хемофагоцитне лимфохистиоцитозе, али постоје извештаји о развоју PRFl-HLH у доби од 22 и 25 година, што указује на широк спектар клиничких манифестација овог генетског дефекта. Значај изоловања ове мутације повезан је са могућношћу искључивања болести код потенцијалног сродног донора за алогену трансплантацију коштане сржи (описани су и такви трагични случајеви), као и са могућношћу пренаталне дијагнозе. Према различитим проценама, учесталост перфоринских мутација међу пацијентима са хемофагоцитном лимфохистиоцитозом је око 30%. Године 2003, поред мутација у генима перфорин 1 (PRF1), које узрокују варијанту хемофагоцитне лимфохистиоцитозе названу FHL2. Фелдман Ј. и др. Мутације у гену Мunc13-4 (UNC13D) описане су код 10 пацијената са перфорин-позитивним FHL. Испоставило се да локус 17q25 садржи протеин Muncl3-4, члан породице протеина Мunc13, а његов недостатак доводи до кршења егзоцитозе на нивоу цитолитичких гранула. Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, која је последица ове мутације, названа је FHL3. Коначно, сасвим недавно, поред ових мутација,повезана са две варијанте фамилијарне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе - FHL2 и FHL3, цур Штат и др. описали су другу, одговорну за још једну варијанту болести - FHL4. Чињеница је да је током анализе хомозигота у великој блиско сродној курдској породици идентификовано петоро деце са хемофагоцитном лимфохистиоцитозом. Укључени локус је био 6q24, који је дефинисан као „нови FHL локус“. Током скрининга кандидатских гена, научници су идентификовали хомозиготну делецију од 5bp у гену синтаксина 11 (STX11) и успели су да покажу да је протеин синтаксина 11 одсутан у ћелијама мононуклеарне фракције пацијената са хомозиготном делецијом од 5bp. Поред ове породице, хомозиготне STX11 мутације су пронађене у пет других блиско сродних турско-курдских породица. На основу чињенице да су мутације у генима Мunc13-4 и STX11 последњих година идентификоване код неких пацијената са хемофагоцитном лимфохистиоцитозом, аутори сугеришу да су поремећаји у ендо- и гиоцитози, у којима су укључени одговарајући протеини, кључни у патогенези FHL3 и FHU.

Дакле, с обзиром на разноликост гена и мутација укључених у патогенезу примарне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе, треба је сматрати генетски хетерогеном болешћу код које дефект у различитим генима, од којих су неки идентификовани, може довести до формирања сличног клиничког фенотипа. Најхетерогеније клиничке манифестације су код FHL2, јер зависе од природе мутација гена перфорина. Хомогеније су FHL3, које су последица мутација гена hМunc13-4, и FHL4, које су последица недостатка синтаксина-11. Можда ће дешифровање молекуларних механизама развоја примарне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе помоћи да се разуме улога наследних фактора у развоју секундарних хемофагоцитних синдрома. У том смислу, по нашем мишљењу, примарна, посебно фамилијарна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза треба да се сматра прототипом лимфохистиоцитних болести.

Централни елемент патогенезе хемофагоцитне лимфохистиоцитозе је поремећај контроле активације и пролиферације Т-лимфоцита и ткивних макрофага. Физиолошки развој имуног одговора на инфекцију, који у већини случајева „покреће“ развој клинички манифестне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе, ограничава активацију имунокомпетентних ћелија јер се инфективни агенс ефикасно елиминише. Молекуларни механизми негативне регулације имуног одговора су само делимично схваћени и укључују процесе као што су активацијом индукована смрт ефекторских ћелија, клонална анергија и производња имуносупресивних медијатора. Студије пацијената са примарном хемофагоцитном лимфохистиоцитозом указују на важну улогу ћелијске цитотоксичности у негативној регулацији имуног одговора. Неконтролисана активација Т-лимфоцита доводи до хиперпродукције низа цитокина, првенствено Th1 цитокина: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-алфа и, индиректно, до активације макрофагних моноцита и производње проинфламаторних цитокина IL1a, IL-6, TNF-алфа. Лимфохистиоцитна инфилтрација органа и системски ефекат хиперцитокинемије доводе до оштећења органа и карактеристичних клиничких манифестација хемофагоцитне лимфохистиоцитозе. Хиперцитокинемија објашњава такве манифестације хемофагоцитне лимфохистиоцитозе као што су грозница, хипофибриногенемија, хипертриглицеридемија (инхибиција липопротеин липазе), хиперферитинемија, едемски синдром, хемофагоцитоза. Хипоцелуларност коштане сржи је донекле вероватно повезана и са дејством цитокина.

Немогућност НК ћелија да обављају цитотоксичне ефекторске функције је универзални феномен код примарне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе и код неких пацијената је повезана са мутацијом у гену перфорина, главној компоненти цитотоксичних гранула Т и НК ћелија. Код секундарних хемофагоцитних синдрома, може се открити и смањена функција НК ћелија, али овај дефект се не открива код свих пацијената и готово никада није потпун.

Хиперактивација Т-лимфоцита је обавезан налаз код примарне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе. Маркери активације укључују повећање садржаја активираних (CD25+HLA-DR+CD69+) Т-лимфоцита у периферној крви, висок ниво растворљивог IL-2 рецептора и бројних цитокина у серуму.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]