Дијагноза лимфохистиоцитозе

Најважније лабораторијске карактеристике лимфохистиоцитозе су: промене у периферној крвној слици, неки биохемијски параметри и умерена плеоцитоза цереброспиналне течности лимфоцитно-моноцитне природе. Најчешће се откривају анемија и тромбоцитопенија. Анемија је обично нормоцитна, са неадекватном ретикулоцитозом, узрокована интрамедуларним уништењем црвених крвних зрнаца и инхибиторним дејством ТНФ-а. Тромбоцитопенија је дијагностички значајнији елемент, који нам омогућава да проценимо степен активности синдрома и активност лечења. Број леукоцита може да варира, али се најчешће открива леукопенија са нивоом неутрофила мањим од 1 хиљаду по μл; атипични лимфоцити са хипербазофилном цитоплазмом се често откривају у леукоцитарној формули.

Цитопенија периферне крви обично није повезана са хипоцелуларношћу или дисплазијом коштане сржи. Напротив, коштана срж је богата ћелијским елементима, искључујући касне стадијуме болести. Према Г. Јанки, 2/3 од 65 пацијената не показују промене у коштаној сржи или специфичне промене без поремећаја сазревања и хипоцелуларности. Феномен хемофагоцитозе се не открива код свих пацијената и често само поновљена испитивања коштане сржи и других погођених органа омогућавају откривање хемофагоцитних ћелија.

Промене у биохемијском саставу крви су разноврсније. Доминантни међу њима су индикатори који карактеришу поремећаје метаболизма липида и функције јетре. Тако, поремећаји метаболизма липида, откривени код 90-100% пацијената, индиковани су хиперлипидемијом услед повећања нивоа триглицерида, повећања фракције прелипопротеина веома ниске густине типа IV или V и смањења липопротеина високе густине, што је вероватно повезано са супресијом синтезе липопротеин липазе ТМФ-а, која је неопходна за спровођење липидне хидролизе триглицерида. Повишен ниво триглицерида је поуздан критеријум за активност болести.

Учесталост хипертрансаминасемије (5-10 пута већа од норме) и хипербилирубинемије (до 20 пута већа од норме), која се повећава како болест напредује, открива се код 30-90% деце. Често су присутне уобичајене промене карактеристичне за различите инфламаторне процесе, као што су повећани нивои феритина, лактат дехидрогеназе (ЛДХ), хипонатремија и хипопротеинемија/хипоалбуминемија.

Од параметара хемостазног система, дијагностички значајно је смањење нивоа фибриногена, откривено у раним стадијумима болести код 74-83% деце. Хипофибриногенемија је претпостављено повезана са повећаном производњом активатора плазмагена од стране макрофага. Истовремено, абнормалности у параметрима коагулограма које омогућавају сумњу на ДИК синдром или недостатак фактора протромбинског комплекса обично се не откривају. Хеморагични синдром код хемофагоцитне лимфохистиоцитозе узрокован је тромбоцитопенијом и хипофибриногенемијом.

Имунолошки поремећаји су представљени смањењем активности ћелијске цитотоксичности, првенствено због смањења активности NK ћелија. Током ремисије, њихова функција се може делимично нормализовати, али се потпуно обнавља тек након BMT-а. У активној фази болести, у крви се одређује повећан број активираних лимфоцита (CD25+HLA-DR+) и цитокина (IFNy, TNF, растворљиви рецептори IL-2, 1L-J, C-6).

Патоморфолошке промене

Морфолошки супстрат лимфохистиоцитозе је дифузна лимфохистиоцитна инфилтрација са хемофагоцитозом, углавном у коштаној сржи, слезини, лимфним чворовима, централном нервном систему, јетри и тимусу.

Хистиоцити носе маркере зрелих обичних макрофага и немају цитолошке знаке малигнитета или повећане митотске активности. Хемофагоцитоза је главни, али неспецифичан патоморфолошки знак хемофагоцитне лимфохистиоцитозе. Хистопатолошка процена је отежана код 30-50% пацијената због одсуства хемофагоцитозе у раним фазама болести или њеног нестанка под утицајем терапије. Неки аутори повезују степен лимфохистиоцитне инфилтрације и присуство хемофагоцитозе са старошћу пацијента и трајањем болести.

По правилу, с обзиром на присуство цитопеније и спленомегалије, које су обавезни знаци хемофагоцитне лимфохистиоцитозе, коштана срж се благовремено испитује. Приликом почетног прегледа коштане сржи, хемофагоцитоза се открива само код 30-50% пацијената. Трепанобиопсија је обавезна у случају негативних резултата пункције коштане сржи, али су и њене дијагностичке могућности ограничене. У „узнапредовалим“ стадијумима болести, ћелијска својина коштане сржи је приметно смањена, што се може погрешно протумачити у корист регенеративних болести крви или узети као споредни ефекат хемотерапије.

Хемофагоцитоза се такође ретко детектује у лимфним чворовима, са изузетком касних стадијума болести. Дијагностичке могућности морфолошког прегледа јетре су прилично ограничене: хемофагоцитоза се ретко детектује, пролиферација Купферових ћелија је умерена, али општа хистолошка слика, која подсећа на хронични перзистентни хепатитис, у присуству других манифестација болести, може постати важан додатни критеријум за хемофагоцитну лимфохистиоцитозу. Хемофагоцитна активност се скоро увек детектује у слезини, али због техничких потешкоћа, биопсија слезине се изводи изузетно ретко.

Са прилично живописним и честим неуролошким симптомима, његова морфолошка основа је обично представљена лимфохистиоцитном инфилтрацијом можданих овојница и мождане материје. Сама по себи, лишена је било каквих специфичних знакова. Хемофагоцитоза није увек изражена; у посебно тешким случајевима, детектују се вишеструки жаришта некрозе мождане материје без изражене васкуларне оклузије.

У другим органима, слика хемофагоцитозе се ретко детектује.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Дијагностика

Као што је горе приказано, изузетно је тешко објективизовати претпостављену дијагнозу хемофагоцитне лимфохистиоцитозе. Тешкоћа дијагнозе повезана је са недостатком специфичних клиничких и лабораторијских симптома. Успостављање дијагнозе захтева скрупулозну свеобухватну процену свих анамнестичких, клиничких, лабораторијских и морфолошких података.

С обзиром на недостатак патогномоничних знакова болести, Међународно друштво за проучавање хистиоцитних болести предложило је следеће дијагностичке критеријуме (1991).

Дијагностички критеријуми за хемофагоцитну лимфохистиоцитозу, 1991.

Клинички критеријуми:

1. Грозница дуже од 7 дана > 38,5 степени.
2. Спленомегалија 3 или више цм испод ребарне ивице.

Лабораторијски критеријуми:

1. 1. Цитопенија периферне крви са оштећењем најмање 2 клице у одсуству хипоцелуларности или мијелодиспластичних промена у коштаној сржи: (хемоглобин мањи од 90 г/л, тромбоцити мањи од 100 x 10 ⁹ /л, неутрофили мањи од 1,0 x 10 ⁹ /л).
2. 2. Хипертриглециридемија и/или хипофибриногенемија (триглециридемија > 2,0 ммол/л; фибриноген < 1,5 г/л).

Хистопатолошки критеријуми:

1. Хемофагоцитоза у коштаној сржи, слезини или лимфним чворовима.
2. Нема знакова малигнитета.

Напомена: Дијагноза фамилијарне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе се поставља само у присуству породичне анамнезе или у крвним браковима.

Коментари: присуство мононуклеарне плеоцитозе у цереброспиналној течности, хистолошка слика у јетри хроничног перзистентног типа хепатитиса и смањена активност природних убица могу се користити као додатни критеријуми. Остали клинички и лабораторијски знаци, који у комбинацији са другим симптомима могу указивати у корист дијагнозе хемофагоцитне лимфохистиоцитозе, су следећи: неуролошки симптоми менингоенцефалитисног типа, лимфаденопатија, жутица, осип, повећани ензими јетре, хиперферитинемија, хипопротеинемија, хипонатремија. Ако се не пронађу манифестације хемофагоцитозе, потребно је наставити потрагу за морфолошком потврдом. Акумулирано искуство показује да ако пункција и/или трепаногена биопсија коштане сржи нису дијагностичке, потребно је извршити пункциону биопсију другог органа (слезине или лимфног чвора), а поновљена испитивања коштане сржи су оправдана ради потврде дијагнозе.

Према овим дијагностичким критеријумима, потребно је 5 критеријума за дијагнозу примарне хемофагоцитне лимфохистиоцитозе: грозница, цитопенија (у 2 од 3 реда), спленомегалија, хипертриглицеридемија и/или хипофибриногенемија и хемофагоцитоза. Потребна је позитивна породична анамнеза или крвни брак да би се потврдио породични облик болести.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Диференцијална дијагностика

Спектар болести које се разликују од хемофагоцитне лимфохистиоцитозе је прилично широк. То су вирусне инфекције, бактеријске инфекције, лајшманијаза; болести крви - хемолитичка и апластична анемија, мијелодиспластични синдром, комбиноване имунодефицијенције. Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза се може јавити и под маском тешких лезија ЦНС-а.

У диференцијалној дијагнози са хистиоцитозом и другим типовима, највише пажње треба посветити варијанти хистиоцитозе Лангерхансових ћелија, која се јавља код мултисистемских лезија. И хемофагоцитна лимфохистиоцитоза и мултисистемска варијанта хемофагоцитне лимфохистиоцитозе погађају одојчад и малу децу, али увек нема породичне анамнезе са хемофагоцитном лимфохистиоцитозом. Од клиничких разлика, најкарактеристичније су коштане лезије код хемофагоцитне лимфохистиоцитозе, које се никада не налазе код хемофагоцитне лимфохистиоцитозе, и карактеристичан осип (сличан себореји), који се такође не јавља код лимфохистиоцитозе. Оштећење ЦНС-а, које се јавља у 80% случајева код хемофагоцитне лимфохистиоцитозе, изузетно је ретко код хемофагоцитне лимфохистиоцитозе. Једна од најпоузданијих разлика између PHHLH и LCH су морфолошке и имунохистохемијске карактеристике. У инфилтрату код хемофагоцитне лимфохистиоцитозе постоји моноклонска пролиферација CL, нема примеса лимфоцита и хистиоцита, као ни знакова лимфоидне атрофије и хемофагоцитозе. Ћелије садрже CDla антиген, S-100 протеин, Бренбек грануле.

[ 14 ], [ 15 ]