Генетски скрининг

Генетско тестирање може се користити када постоји ризик од појаве одређеног генетског поремећаја у породици. Такво тестирање је прихватљиво само када је генетски образац наслеђивања поремећаја добро схваћен, ефикасна терапија је могућа и када се користе поуздане, валидне, високо осетљиве, специфичне и безопасне методе тестирања. Преваленција у датој генерацији мора бити довољно висока да оправда труд уложен у тестирање.

Генетско тестирање може бити усмерено на идентификацију хетерозигота који носе ген за рецесивни поремећај, али га не испољавају (нпр. Теј-Саксова болест код ашкенаских Јевреја, анемија српастих ћелија код црнаца, таласемија код неколико етничких група). Ако хетерозиготни пар такође има хетерозигота, пар је у ризику да има оболело дете.

Тестирање може бити неопходно пре него што се појаве симптоми ако постоји породична историја већег наследног поремећаја који се манифестује касније у животу (нпр. Хантингтонова болест, рак дојке). Тестирање одређује ризик од развоја поремећаја, тако да особа може касније предузети превентивне мере. Ако тест покаже да је особа носилац поремећаја, она такође може доносити одлуке о томе да има потомство.

Пренатално тестирање може такође да укључује амниоцентезу, узимање биопсије хорионских ресица, тестирање крви из пупчане врпце, тестирање мајчине крви, тестирање мајчиног серума или инкарцерацију фетуса. Уобичајени разлози за пренатално тестирање укључују старост мајке (преко 35 година); породичну историју поремећаја који се може дијагностиковати пренаталним тестирањем; абнормалне резултате тестирања мајчиног серума; и одређене симптоме који се јављају током трудноће.

Скрининг новорођенчади омогућава употребу профилаксе (посебна дијета или терапија замене) за фенилпирувичну олигофренију, галактозни дијабетес и хипотиреоидизам.

Креирање породичне генеалогије. Генетско саветовање широко користи креирање породичне генеалогије (породичног стабла). У овом случају, конвенционални симболи се користе за означавање чланова породице и пружање потребних информација о њиховом здрављу. Неки породични поремећаји са идентичним фенотиповима имају неколико модела наслеђивања.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Абнормалности митохондријалне ДНК

Митохондрија садржи јединствени округли хромозом који носи информације о 13 протеина, разним РНК и неколико регулаторних ензима. Међутим, информације о више од 90% митохондријалних протеина садржане су у нуклеарним генима. Свака ћелија садржи неколико стотина митохондрија у својој цитоплазми.

Митохондријални поремећаји могу бити последица митохондријалних абнормалности или абнормалности нуклеарне ДНК (нпр. поремећаји, дупликације, мутације). Ткива високе енергије (нпр. мишићи, срце, мозак) су посебно изложена ризику од дисфункције услед митохондријалних абнормалности. Различите врсте дисфункције ткива корелирају са специфичним абнормалностима митохондријалне ДНК.

Митохондријалне абнормалности се примећују код многих уобичајених поремећаја, као што су неки облици Паркинсонове болести (која може изазвати широко распрострањене мутације митохондријалне делеције у ћелијама базалних ганглија) и многе друге врсте мишићних поремећаја.

Абнормалности митохондријалне ДНК одређене су мајчиним наслеђем. Читава митохондрија се наслеђује из цитоплазме јајне ћелије, тако да су сви потомци оболеле мајке у ризику од наслеђивања поремећаја, али не постоји ризик од наслеђивања поремећаја од оболелог оца. Разноликост клиничких манифестација је правило, што се делимично може објаснити варијабилношћу комбинација наслеђених мутација и нормалног митохондријалног генома (хетероплазме) ћелија и ткива.

Митохондријални поремећаји

Кршење	Опис
Хронична прогресивна спољашња офталмоплегија	Прогресивна парализа екстраокуларних мишића, обично претходи билатералном, симетричном, прогресивном спуштању, које почиње месецима или годинама пре парализе
Кернс-Сејров синдром	Мултисистемска варијанта хроничне прогресивне спољашње офталмоплегије која такође узрокује срчани блок, дегенерацију пигмента мрежњаче и дегенерацију ЦНС-а
Леберова наследна оптичка неуропатија	Повремени, али често разарајући билатерални губитак вида који се најчешће јавља у адолесценцији због мутације у једној тачки у митохондријалној ДНК.
Мерфов синдром	Миоклонични напад, храпава црвена влакна, деменција, атаксија и миопатија
Синдром меласе	Митохондријална енцефаломиопатија, лактатна ацидоза и напади слични можданом удару
Пирсонов синдром	Сидеробластична анемија, панкреасна инсуфицијенција и прогресивна болест јетре која почиње у првим месецима живота и често се завршава смрћу детета

Дефекти једног гена

Генетски поремећаји који су узроковани дефектом само једног гена („Менделов поремећај“) су најједноставнији за анализу и до данас најдетаљније проучени. Наука је описала многе специфичне поремећаје ове врсте. Дефекти једног гена могу бити аутозомни или X-везани, доминантни или рецесивни.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Аутосомно доминантна особина

Само један аутозомни алел гена је потребан да би се изразила аутозомно доминантна особина; то значи да су погођени и хетерозигот и хомозигот абнормалног гена.

Генерално, овде важе следећа правила:

• Болесна особа има болесног родитеља.
• Хетерозиготни оболели родитељ и здрав родитељ имају, у просеку, исти број оболеле и здраве деце, што значи да је ризик од развоја болести 50% за свако дете.
• Здрава деца болесног родитеља не преносе ту особину на своје потомство.
• Мушкарци и жене су подједнако изложени ризику од развоја болести.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Аутозомно рецесивна особина

Аутозомно рецесивна особина захтева две копије абнормалног алела да би се изразила. У неким генерацијама, проценат хетерозигота (носилаца) је висок због ефекта иницијатора (тј. групу је започело неколико људи, од којих је једна била носилац) или зато што носиоци имају селективну предност (нпр. хетерозиготност за анемију српастих ћелија штити од маларије).

Генерално, примењују се следећа правила наслеђивања:

• Ако здрави родитељи имају болесно дете, оба родитеља су хетерозиготна и, у просеку, једно од четворо њихове деце биће болесно, једно од двоје ће бити хетерозиготно, а једно од четворо ће бити здраво.
• Сва деца оболелог родитеља и генотипски нормалне особе су фенотипски нормални хетерозиготи.
• У просеку, 1/2 деце болесне особе и једног хетерозиготног носиоца је заражено, 1/3 је хетерозиготно.
• Сва деца двоје болесних родитеља ће се разболети.
• Мушкарци и жене су подједнако изложени ризику од инфекције.
• Хетерозиготни носиоци су фенотипски нормални, али су носиоци особине. Ако је особина узрокована дефектом у одређеном протеину (као што је ензим), хетерозиготна особа обично има ограничену количину тог протеина. Ако је поремећај познат, молекуларно-генетске технике могу идентификовати хетерозиготне, фенотипски нормалне особе.

Рођаци имају већу вероватноћу да наследе исти мутирани алел, због чега бракови између блиских сродника (крвни бракови) повећавају вероватноћу рађања болесне деце. У пару родитељ-дете или брат-сестра, ризик од рађања болесног детета се повећава због присуства 50% истих гена.

[ 13 ], [ 14 ]

X-везано доминантно

Доминантне особине повезане са X хромозомом носе се на X хромозому. Већина их је веома ретка. Мушкарци су обично теже погођени, али су и жене које носе само један абнормални алел такође погођене, али мање тешко.

Генерално, примењују се следећа правила наслеђивања:

• Болестан човек преноси ту особину на све своје ћерке, али не и на синове; међутим, ако се болестан човек ожени болесном женом, могу имати болесног сина.
• Хетерозиготне жене које погађају болест преносе ову особину на половину своје деце, без обзира на пол.
• Погођене хомозиготне женке преносе ову особину на сву своју децу.
• Двоструко више болесних жена него мушкараца носи ову особину, осим ако није изазвала смрт код мушкараца.

X-везано доминантно наслеђивање може бити тешко разликовати од аутозомно доминантног наслеђивања без употребе молекуларних тестова. Ово захтева велике родослове са посебном пажњом на децу оболелих родитеља, јер преношење особине са мушкарца на мушкарца искључује X-везу (мушкарци преносе само Y хромозоме својим синовима). Неки X-везани доминантни поремећаји узрокују смртност код мушкараца.

X-повезани рецесивни ген

X-повезане рецесивне особине се носе на X хромозому.

Генерално, примењују се следећа правила наслеђивања:

• Скоро сви пацијенти су мушког пола.
• Хетерозиготне женке су обично фенотипски нормалне, али као носиоци могу пренети абнормалност на своју децу (међутим, особина може представљати нову мутацију у телу мушкарца).
• Болестан човек никада не преноси ову особину на своје синове.
• Све ћерке болесног човека су носиоци те особине.
• Жена носилац преноси ђавола на половину својих синова.
• Ова особина се не преноси на ћерке мајке носиоца (осим ако нису наследиле особину - као што је слепило за боје - од оца), али половина њих су носиоци.

Погођена женка обично мора бити власница абнормалног гена на оба X хромозома (хомозиготна) да би се особина изразила, тј. мора имати погођеног оца и мајку са мутацијом на хетерозиготни или хомозиготни начин.

Повремено, ген је донекле експресован код жена које су хетерозиготне за X-везане мутације, али такве жене ретко су толико озбиљно погођене као мушкарци који имају само један пар гена (хемизиготне). Хетерозиготне жене могу бити погођене ако постоји структурно хромозомско преуређење (нпр. транслокација X-аутозома, недостајући или уништени X хромозом) или искривљена X-инактивација. Потоња се јавља рано у развоју и обично укључује случајну, али уравнотежену инактивацију X хромозома наслеђеног од оца или мајке. Међутим, понекад се већина инактивације јавља у X хромозому наслеђеном од једног родитеља; овај феномен се назива искривљена X-инактивација.

Кодоминација

Код кодоминантног наслеђивања, фенотип хетерозигота се разликује од фенотипа оба хомозигота. Сваки алел на генетском локусу обично има посебан ефекат. На пример, кодоминација се препознаје код антигена крвне групе (нпр. AB, MN), леукоцитних антигена (нпр. DR4, DR3), серумских протеина са различитим електрофоретским покретљивостима (нпр. албумин, тактилни глобулин) и ензимских процеса (нпр. параоксоназа).

[ 15 ], [ 16 ]

Мултифакторско наслеђивање

Многе особине (као што је висина) су распоређене дуж параболичне криве (нормална дистрибуција); ова дистрибуција је у складу са полигенском дефиницијом особине. Свака особина се додаје или одузима од особине, независно од других гена. У овој дистрибуцији, врло мало људи је на екстремима, а већина је у средини, јер људи не наслеђују више фактора који сви делују у истом смеру. Различити фактори околине који убрзавају или успоравају крајњи резултат доприносе нормалној дистрибуцији.

Многи релативно чести конгенитални поремећаји и породичне болести резултат су мултифакторског наслеђивања. Код оболеле особе, поремећај је збир генетских и фактора околине. Ризик од развоја ове особине је знатно већи код рођака првог степена (који деле 50% гена оболеле особе) него код даљих рођака, који ће вероватно наследити само неколико абнормалних гена.

Уобичајени поремећаји узроковани вишеструким факторима укључују хипертензију, атеросклерозу, дијабетес, рак, болести кичмене мождине и артритис. Може се дијагностиковати много специфичних гена. Генетски фактори предиспозиције, укључујући породичну историју, биохемијске и молекуларне параметре, могу помоћи у идентификацији људи који су у ризику од развоја болести како би се могле предузети превентивне мере.

Неконвенционално наслеђивање

Мозаицизам. Мозаицизам је присуство две или више ћелијских линија које се разликују по генотипу или фенотипу, али потичу из исте зиготе. Вероватноћа мутације је велика током деобе ћелија код било ког великог вишећелијског организма. Сваки пут када се ћелија подели, процењује се да се у геному дешавају четири или пет промена. Дакле, сваки велики вишећелијски организам има субклонове ћелија са мало другачијим генетским саставом. Ове соматске мутације – мутације које се јављају током митотске деобе ћелија – можда неће резултирати јасно дефинисаном особином или болешћу, али се могу класификовати као поремећаји који доводе до неравномерних промена. На пример, Мекјун-Олбрајтов синдром изазива неравномерне диспластичне промене у костима, абнормалности ендокриних жлезда, неравномерне пигментне промене и, веома ретко, срчане или хепатичне абнормалности. Ако би се таква мутација догодила у свим ћелијама, изазвала би рану смрт, али мозаици (химере) преживљавају јер нормална ткива подржавају абнормална ткива. Понекад родитељ са једним генским поремећајем изгледа да има благи облик болести, али је заправо мозаик. Потомство може бити теже погођено ако наследи ембрионалну ћелију са мутацијом у алелу и стога има абнормалност у свакој ћелији. Хромозомски мозаицизам се јавља код неких ембриона и може се открити у плаценти узимањем узорка хорионских ресица. Већина ембриона и фетуса са хромозомским абнормалностима спонтано се бави побачајем. Међутим, присуство нормалних ћелија у раној фази развоја може подржати неке хромозомске абнормалности, омогућавајући да се беба роди жива.

Геномски импринтинг. Геномски импринтинг је диференцијална експресија генетског материјала у зависности од тога да ли је наслеђен од мајке или оца. Разлика у експресији је резултат диференцијалне активације гена. Геномски импринтинг зависи од ткива и развојног стадијума. Биалелна, или бипарентална, експресија алела може се јавити у неким ткивима, док се експресија алела наслеђеног од једног родитеља јавља у другим ткивима. У зависности од тога да ли је генетска експресија наслеђена мајчински или патернално, може доћи до новог синдрома ако је ген геномски импринтиран. Посебну пажњу треба посветити геномском импринтингу ако су поремећаји или болести преношени кроз генерације.

Унипарентална дисомија. Унипарентална дисомија се јавља када се два хромозома из једног пара наслеђују само од једног родитеља. Ово је изузетно ретко и сматра се да је последица тризомског бекства. То значи да је зигот првобитно имао три хромозома, али је један изгубљен, што је резултирало дисомијом о којој је реч у једној трећини случајева. Ефекти импринтинга могу се јавити јер нема информација о другом родитељу. Такође, ако постоје копије истог хромозома (изодизомија) које садрже абнормални алел за аутозомно рецесивни поремећај, погођене особе су у ризику од добијања поремећаја иако га носи само један родитељ.

Поремећаји триплетних (тринуклеотидних) понављања. Нуклеотидни триплет се јавља често и понекад има много понављања. Дешава се да се број триплета у гену повећава из генерације у генерацију (нормалан ген има релативно мало триплетних понављања). Када се ген преноси са једне генерације на другу, или понекад као резултат деобе ћелија у телу, триплетно понављање може да расте и повећава се, спречавајући ген да нормално функционише. Ово повећање се може открити молекуларним тестирањем, ова врста генетске промене није честа, али се јавља код неких поремећаја (нпр. дистрофична миотонија, ментална ретардација фрагилног X хромозома), посебно оних који укључују централни нервни систем (нпр. Хантингтонова болест).

Антиципација. Антиципација се јавља када болест има фазу раног почетка и израженија је у свакој наредној генерацији. Антиципација се може јавити када је родитељ мозаик (химера), а дете има потпуну мутацију у свим ћелијама. Такође се може манифестовати у триплетној понављајућој експанзији ако се број понављања, а самим тим и тежина оштећења фенотипа, повећава са сваким наредним потомством.