Гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ) - Патогенеза

Код здравих особа, гастроезофагеални рефлукс може се јавити углавном током дана након оброка (постпрандијално), између оброка (интерпрандијално) и много ређе ноћу (у хоризонталном положају), али у тим случајевима, интраезофагеални pH се смањује на мање од 4,0 током не више од 5% укупног времена праћења pH вредности једњака.

Резултати интраезофагеалног мониторинга pH вредности током дана код здравих добровољаца показали су да нема више од 50 епизода гастроезофагеалног рефлукса са укупним трајањем не дуже од 1 сата. У нормалним условима, pH вредност у доњој трећини једњака је 6,0. Током гастроезофагеалног рефлукса, pH вредност се или смањује на 4,0 - када кисели садржај желуца улази у једњак, или се повећава на 7,0 - када садржај дванаестопалачног црева помешан са жучом и панкреасним соком улази у једњак.

Нормално, следећи заштитни механизми се активирају како би се спречило оштећење слузокоже (СМ) једњака:

1. Антирефлуксна баријерна функција гастроезофагеалног прелаза и доњег езофагеалног сфинктера.
2. Чишћење (клиренс) једњака.
3. Отпорност слузокоже једњака.
4. Благовремено уклањање желудачног садржаја.
5. Контрола функције желуца која ствара киселину.

Поремећаји у координацији прва три механизма су од највећег значаја у развоју рефлуксне болести.

Најчешћи разлози за смањење функције антирефлуксне баријере су следећи:

1. Херније езофагеалног отвора дијафрагме (више од 94% пацијената са рефлуксним езофагитисом има хиаталну хернију).
2. Повећана учесталост спонтаних релаксација.
3. Смањен притисак у доњем езофагеалном сфинктеру.

Деловање антирефлуксног механизма обезбеђују следећи фактори:

• дужина абдоминалног дела једњака;
• Хисов угао (оштар угао где једњак улази у желудац; нормално, његове димензије се крећу од 20 до 90 степени, у зависности од конституције особе);
• ноге дијафрагме;
• Губаревљев набор, формиран од слузне розете кардије.

Морозов-Савинов лигамент (френично-езофагеални лигамент) игра важну улогу у фиксирању једњака у езофагеалном отвору дијафрагме. Он се опире узлазној тракцији срчаног дела, омогућавајући покрете у једњаку током гутања, кашљања и повраћања. Перитонеум такође доприноси фиксацији једњака: са десне стране, абдоминални део једњака држе два перитонеална листа која чине хепатогастрични лигамент, а позади - гастропанкреатични набор перитонеума. Перигастрично масно ткиво, гасни мехур желуца и леви режањ јетре такође доприносе фиксацији једњака. Атрофија мишићних влакана у пределу езофагеалног отвора дијафрагме, а пре свега Морозов-Савинов лигамент, која се јавља са годинама или из других разлога, доводи до проширења езофагеалног отвора дијафрагме, формирања „хернијалног отвора“, повећане покретљивости једњака и предиспонира развој киле езофагеалног отвора дијафрагме.

Хернија езофагеалног отвора дијафрагме (ЕЕД) је хронична рекурентна болест повезана са померањем абдоминалног једњака, кардије, горњег дела желуца, а понекад и цревних петљи кроз езофагеални отвор дијафрагме у грудну дупљу (задњи медијастинум). Први описи ЕЕД припадају француском хирургу Паре Амброазу (1579) и италијанском анатому Г. Моргањију (1769). Учесталост откривања ЕЕД варира од 3% до 33%, а код старијих особа и до 50%. Херније езофагеалног отвора дијафрагме чине 98% свих дијафрагмалних хернија. Важно је напоменути да код 50% пацијената не изазива никакве клиничке манифестације и стога се не дијагностикује.

Постоје конгениталне киле, чије је формирање повезано са неравномерним развојем мишића и отвора дијафрагме, непотпуним спуштањем желуца у трбушну дупљу, облитерацијом ваздушно-цревних џепова, слабошћу везивног ткива у једњаковом и аортном отвору дијафрагме. Већина ГЕРБ-а код одраслих је стечена и формира се као резултат комбинованог дејства различитих фактора, од којих главну улогу игра слабост везивноткивних структура и атрофија мишићних влакана која формирају једњаков отвор дијафрагме, повећан интраабдоминални притисак и узлазна вуча једњака код дискинезије дигестивног тракта и болести једњака.

Према Х. Белману и др. (1972), ГЕРБ је чест симптом генерализоване слабости везивног ткива (мања колагеноза). Претпоставља се да је патогенеза последица недовољне апсорпције аскорбинске киселине и поремећене синтезе колагена. Запажања која указују на честе комбинације ГЕРБ-а са хернијама других локализација: ингвиналним, умбиликалним, линеа алба, проширеним венама доњих екстремитета, дивертикулозом гастроинтестиналног тракта, потврђују ову хипотезу.

Повишен интраабдоминални притисак се примећује код изражене надутости, упорне констипације, трудноће, посебно поновљеног, неконтролисаног повраћања, јаког и упорног кашља (познато је да 50% пацијената са хроничним опструктивним бронхитисом са дугом историјом болести има ГЕРБ), асцитеса, у присуству великих тумора у трбушној дупљи и тешке гојазности. Херније се често формирају након великог физичког напора, посебно код необучених особа. Овај механизам развоја киле примећен је код младих људи. Неки аутори такође придају значај повредама, абдоминалним операцијама, посебно ресекцији желуца, у патогенези формирања киле.

Функционални поремећаји (дискинезија) једњака се често јављају код чира на желуцу и дванаестопалачном цреву, хроничног холециститиса, хроничног панкреатитиса и других болести дигестивног система. Код хипермоторне дискинезије једњака, његове уздужне контракције узрокују повлачење једњака навише и доприносе развоју ГЕРБ-а. Познате су Кастенова тријада (ГЕРБ, хронични холециститис, чир на дванаестопалачном цреву) и Сејнтова тријада (ГЕРБ, хронични холециститис, дивертикулоза дебелог црева). АЛ Гребењев је код пацијената са ГЕРБ-ом пронашао хронични холециститис и холелитијазу у 12% случајева, а чир на дванаестопалачном цреву - у 23%.

Не постоји јединствена класификација ГЕРБ-а. Према класификацији заснованој на анатомским карактеристикама ГЕРБ-а, разликује се клизна (аксијална) кила, коју карактерише чињеница да абдоминални део једњака, кардија и фундални део желуца могу слободно да продру у грудну дупљу кроз проширени езофагеални отвор дијафрагме и да се врате назад у трбушну дупљу. Такође и параезофагеална, код које терминални део једњака и кардије остају испод дијафрагме, а део фундалног дела желуца продире у грудну дупљу и налази се поред торакалног дела једњака. Код мешовите варијанте ГЕРБ-а, примећује се комбинација аксијалних и параезофагеалних кила.

На основу радиолошких налаза, у зависности од величине пролапса (евентрације) желуца у грудну дупљу, И.Л. Тагер и А.А. Липко (1965) разликују три степена ГЕРБ-а.

Код ГЕРБ-а I степена, абдоминални једњак се налази у грудној дупљи изнад дијафрагме, кардија се налази у висини дијафрагме, а желудац је подигнут испод дијафрагме. Прекомерно померање абдоминалног сегмента сматра се почетном хернијом (вертикално померање нормално не прелази 3-4 цм). Код ГЕРБ-а II степена, вестибулум и кардија леже испод дијафрагме, а набори слузокоже желуца су видљиви у дијафрагмалном отвору. Код ГЕРБ-а III степена, део желуца (тело, антрум) пада у грудну дупљу заједно са абдоминалним сегментом једњака и кардијом.

Према клиничким класификацијама ГЕРБ-а (В.Х. Василенко и А.Л. Гребенев, 1978, Б.В. Петровски и Н.Н. Каншин, 1962), разликују се фиксне и нефиксне киле. Према Н.Н. Каншину, фиксација киле у медијастинуму није узрокована адхезивним процесом, већ негативним интраторакалним притиском. Фиксација и величина ГЕРБ-а су обрнуто пропорционалне - што је кила мања, то је већа њена покретљивост и склоност ка расту, и обрнуто, што је кила већа, то је чешће фиксирана и стабилна по величини. Киле се деле у зависности од органа који су укључени у хернијалну кесу (једњак, срчани, фундални, антрални, субтотални и тотални желудачни, цревни, оментални), разликује се конгенитални кратки једњак (грудни део желуца). Поред тога, постоји класификација кила у зависности од компликација које настају као резултат присуства киле, од којих је прва рефлуксни езофагитис. Зачарани круг настаје када ГЕРБ доводи до рефлуксног езофагитиса, а овај други доприноси повећању киле, због механизма вуче, као и скраћивању једњака као резултат цикатрицијалног инфламаторног процеса.

Главна улога у механизму затварања кардије дата је доњем езофагеалном сфинктеру (ДЕС). ДЕС је задебљање глатког мишића које се налази на споју једњака и кардијалног дела желуца, дужине 3-4 цм, са специфичном аутономном моторичком активношћу, сопственом инервацијом и снабдевањем крвљу. Ове карактеристике нам омогућавају да разликујемо доњи езофагеални сфинктер као засебну морфофункционалну формацију. Релаксацију доњег езофагеалног сфинктера стимулише вагусни нерв путем преганглионских холинергичких влакана и постганглионских нехолинергичких и неадренергичких нервних влакана. Симпатички импулси повећавају тонус доњег езофагеалног сфинктера. Поред тога, на миогена својства глатких мишића доњег езофагеалног сфинктера утичу различити хуморални фактори: гастрин, мотилин, хистамин, бомбезин, вазопресин, простагландин F2a _,алфа -адренергички агонисти, бета-адренергички блокатори - повећавају тонус доњег езофагеалног сфинктера, а секретин, глукагон, холецистокинин, неуротензин, гастрични инхибиторни полипептид, прогестерон, простагландин, алфа-адренергички блокатори, бета-адренергички агонисти, допамин - смањују тонус доњег езофагеалног сфинктера. У мировању, мишићна влакна једњака су у стању тоничног сужења, стога је у условима мировања код здраве особе једњак затворен, док се у доњем езофагеалном сфинктеру ствара притисак од 10 до 30 mm Hg (у зависности од фазе дисања). Минимални притисак доњег езофагеалног сфинктера одређује се након јела, максимални ноћу. Током гутања, тонус мишића доњег езофагеалног сфинктера се смањује и након проласка хране у желудац, лумен доњег дела једњака се затвара. Код ГЕРБ-а долази до хипотензије или чак атоније доњег езофагеалног сфинктера, притисак у доњем езофагеалном сфинктеру ретко достиже 10 mm Hg.

Патофизиолошки механизми спонтане (или пролазне) релаксације доњег езофагеалног сфинктера још увек нису у потпуности схваћени. Може бити последица поремећаја холинергичког ефекта или повећања инхибиторног ефекта азот-оксида. Нормално, релаксација доњег езофагеалног сфинктера траје 5-30 секунди. Већина пацијената са ГЕРБ-ом доживљава поновљене епизоде спонтане релаксације доњег езофагеалног сфинктера које се не могу адекватно контролисати. Пролазне релаксације доњег езофагеалног сфинктера могу бити одговор на непотпуно гутање, надимање, па се епизоде рефлукса често јављају након оброка.

Релаксације доњег езофагеалног сфинктера могу бити повезане са гутањем, што се примећује у 5-10% епизода рефлукса, чији је узрок поремећена перисталтика једњака. Треба напоменути да савремени прокинетици нису довољно ефикасни у смањењу броја епизода релаксације доњег езофагеалног сфинктера. У будућности је и даље потребно дешифровати механизме регулације функције доњег езофагеалног сфинктера и увести нове прокинетичке лекове у клиничку праксу.

Узроци који доводе до повећане учесталости епизода спонтаног опуштања (релаксације) доњег езофагеалног сфинктера:

• поремећај перисталтике једњака (езофагеална дискинезија), што доводи до заглађивања езофагогастричног угла, смањења притиска на доњи део једњака у грудима. Ово је често олакшано неуротичним стањем пацијента или болестима као што су системска склеродерма, дијафрагмална хернија;
• брзо, исхитрено и обилно једење, током којег се гута велика количина ваздуха, што доводи до повећања интрагастричног притиска, опуштања доњег езофагеалног сфинктера (превазилажења његовог отпора) и рефлукса садржаја желуца у једњак;
• Ветеризам;
• пептички улкус (посебно са локализацијом улкуса у дуоденуму), са гастроезофагеалним рефлуксом примећеним код 1/2 пацијената;
• дуоденостаза било које етиологије;
• прекомерна конзумација масног меса, ватросталних масти (масти), производа од брашна (тестенине, вермичели, пецива, хлеб), љутих зачина, пржене хране (ове врсте хране доприносе продуженом задржавању хране у желуцу и повећаном интраабдоминалном притиску).

Горе наведени фактори узрокују рефлукс желудачног или дуоденалног рефлуксата који садржи агресивне факторе - хлороводоничну киселину, пепсин, жучне киселине, што узрокује оштећење слузокоже једњака. Такво оштећење се развија при довољно дугом контакту рефлуксата (више од 1 сата дневно) са слузокожом једњака, као и при недовољном функционисању заштитних механизама.

Други фактор у патогенези ГЕРБ-а је смањење клиренса једњака, који се састоји од хемијског - смањење садржаја хидрокарбоната у пљувачки и смањење производње пљувачке као такве, и волуметријског - инхибиција секундарне перисталтике и смањење тонуса зида торакалног једњака.

Једњак се континуирано чисти гутањем пљувачке, јелом и пићем, секретима жлезда субмукозног омотача једњака и гравитацијом. Код ГЕРБ-а долази до дугог контакта (изложености) агресивних фактора желудачног садржаја са слузокожом једњака, смањења активности езофагеалног чишћења и повећања његовог времена (нормално је у просеку 400 сек, код гастроезофагеалне рефлуксне болести 600-800 сек, тј. скоро је двоструко дуже). Ово се јавља као резултат поремећаја мотилитета једњака (езофагеална дискинезија, системска склеродерма и друге болести) и дисфункције пљувачних жлезда (количина и састав пљувачке код здравих особа регулисани су езофагосаливарним рефлексом, који је оштећен код старијих особа и код езофагитиса). Недовољна саливација је могућа код органских и функционалних болести централног нервног система, ендокриних болести (дијабетес мелитус, токсична гушавост, хипотиреоза), склеродерме, Сјогреновог синдрома, болести пљувачних жлезда, током радиотерапије тумора у пределу главе и врата и током лечења антихолинергичким лековима.

Отпорност слузокоже једњака одређена је одбрамбеним системом који се састоји од три главна дела:

• преепителна заштита (пљувачне жлезде, жлезде субмукозе једњака), укључујући муцин, немуцинске протеине, бикарбонате, простагландин Е2 _, епидермални фактор раста;
• епителна заштита - нормална регенерација слузокоже једњака, која се може поделити на структурну (ћелијске мембране, међућелијски спојни комплекси) и функционалну (епителни транспорт Na ⁺ /H ⁺, Na ⁺ -зависни транспорт CI-/HCO3; интрацелуларни и екстрацелуларни пуферски системи; ћелијска пролиферација и диференцијација);
• постепителна заштита (нормалан проток крви и нормална киселинско-базна равнотежа ткива).

На основу наведеног, може се констатовати да се ГЕРБ јавља када постоји неравнотежа између агресивних фактора желудачног садржаја и заштитних фактора са јасном превлашћу агресивних фактора.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]