Фарморубицин

Полусинтетички аналог доксорубицина, добијен епимеризацијом његовог молекула, цитостатик са антибактеријским дејством, користи се за лечење малигних неоплазми различите генезе и локализације. Активни састојак (епициклин хидрохлорид) припада серији антрациклина. Као и сви лекови који се користе за заустављање раста тумора, има цитотоксична својства и захтева пажљиво праћење лечења од стране искусног онколога.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Индикације Фарморубицин

Интравенозно за малигне неоплазме:

• локализовано у пределу лица и врата;
• дојке, плућа, јајници и простата;
• лимфа и крв - лимфогрануломатоза, леукемија, лимфом и мијелом;
• мека ткива и кости – меланом и саркоми;
• органи укључени у процес варења: једњак, желудац, доњи део црева, панкреас.

Интраартеријски - малигни тумор јетре (хепатоцелуларни карцином).

Инстилације су неинвазивне малигне (ин ситу) неоплазме бешике.

[ 5 ]

Образац за издавање

Производи се у облику црвеног лиофилизованог праха или густе порозне масе, упаковане у провидне стаклене бочице од 0,01 или 0,05 г активног састојка (епирубицин хидрохлорид), са укљученим растварачем - водом за ињекције у ампулама од пет милилитара.

[ 6 ], [ 7 ]

Фармакодинамика

Лек спречава деобу и развој туморских ћелија. Дејство Фарморубицина је у томе што се његова активна компонента уграђује између две спирале молекула ДНК ћелије рака, формирајући дефект на овом месту, чиме спречава њену репликацију. Поред тога, епирубицин хидрохлорид је у стању да инхибира ензимску активност топоизомеразе II, која катализује неколико процеса репликације ДНК (транскрипцију гена, хромозомску сегрегацију). Формирање јаке везе активне компоненте са ДНК ћелије рака мења њену структуру, функције, смањује активност матрикса и, на крају, ремети производњу нуклеинских киселина, а пролиферација малигних туморских ћелија се зауставља.

Формирање слободних радикала током активације епирубицина ћелијским микрозомима такође доприноси смрти ћелија рака, на тим местима се формирају раздвајања (једнострука и двострука) ДНК спирале. Међутим, токсични ефекат антрациклина на срчани мишић повезан је са овом способношћу. Ипак, кардиотоксичност епирубицина је мање изражена него код његовог претходника доксорубицина.

Фармакокинетика

Активни састојак лека, примењен интравенозно, продире у органе и ткива добром брзином, без превазилажења крвно-мождане баријере. Веза са серумским албуминима је 77% без обзира на ниво епирубицина у крви. Његов метаболизам (оксидација) се одвија у јетри, промена серумског нивоа епирубицинола (метаболички производ) се одвија пропорционално резидуалној густини непромењене активне супстанце. Полуживот циркулације активне супстанце у крви је око 40 сати. Његова дистрибуција у ткивима тела је широка и уједначена, што доказује висок коефицијент пречишћавања (0,9 л/мин). Излучује се углавном кроз жучне канале, око 10% напушта тело кроз бубреге.

[ 8 ], [ 9 ]

Дозирање и администрација

Овај лек се може прописати самостално или у комбинацији са другим лековима који инхибирају процесе ћелијске пролиферације; његова доза зависи од изабраног терапијског режима, пратећи посебне препоруке.

Раствор се припрема на следећи начин: растварач (физиолошки раствор или стерилна вода за ињекције) се додаје садржају бочице брзином од 10 мг епирубицина/5 мл растварача, затим се бочица мућка док се сува супстанца потпуно не раствори.

Интравенске инфузије. За монотерапију, одраслим пацијентима се препоручује дозирање лека по циклусу брзином од 60-90 мг по квадратном метру телесне површине. Циклус инфузије се спроводи једном на сваких 21-28 дана. Доза израчуната за циклус може се применити као једна инфузија или поделити на делове и убризгати млазом или кап по кап два или три дана заредом.

Када се користи у комбинацији са лековима сличног дејства, доза Фарморубицина се сходно томе смањује.

Ако је потребно користити велике дозе, потреба за леком по циклусу се израчунава на 90-120 мг по квадратном метру телесне површине и примењује се једном, поштујући интервал између инфузија од три до четири недеље.

Поновљене инфузије Фарморубицина се спроводе само у одсуству симптома који указују на токсични ефекат претходног курса, при чему се посебна пажња посвећује нормализацији крвне слике и нестанку диспептичних поремећаја.

Код пацијената са бубрежном дисфункцијом, са нивоом креатинина у плазми већим од 5 мг/дл, доза лека се смањује.

Код пацијената са дисфункцијом јетре са густином серумског билирубина од 1,2 до 3,0 мг/дл и/или вредношћу АСТ два до четири пута већом од горње границе норме, доза инфузије по циклусу се преполовљује у поређењу са стандардном дозом; са вредношћу билирубина већом од 3,0 мг/дл или вредношћу АСТ више од четири пута већом од горње границе норме, доза инфузије по циклусу треба да буде 1/4 стандардне дозе.

За особе са историјом лечења цитостатицима у високим дозама, као и са туморском инфилтрацијом коштане сржи, препоручује се смањење дозе или продужење временског интервала између циклуса.

Дозирање лека за почетну терапију код старијих пацијената се спроводи према општим стандардима.

Вероватноћа стварања тромба и случајног продирања лека у оближња ткива може се смањити убризгавањем у цев инфузионог система током капајуће инфузије раствора - декстрозе (5%) или физиолошког. Трајање поступка зависи од дозе Фарморубицина, запремине инфузираног раствора и креће се од три минута до 1/3 сата.

Интравезикалне инфузије. Терапеутски режими за лечење неинвазивних тумора бешике укључују осам недељних интравезикалних инфузија Фарморубицина. За то се користе бочице од 50 мг, чији се садржај раствара у 25-50 мл физиолошког раствора. Симптоми локалне интоксикације манифестују се хемијским циститисом, чији су знаци одсуство, кашњење или, обрнуто, често и обилно мокрење, ноћна енуреза или честа потреба за мокрењем ноћу, све ово може бити праћено болом, пецкањем и другим нелагодностима изнад пубиса, микроскопском или макроскопском хематуријом. Присуство симптома интоксикације Фарморубицином требало би да мотивише смањење дозе на 30 мг.

Ако је малигнитет неоплазме неодређен (ин ситу) и пацијент добро подноси лек, доза се може повећати на 80 мг.

Да би се спречила рецидив, пацијентима који су прошли трансуретрално уклањање површинског тумора бешике обично се дају четири интравезикалне инфузије од 50 мг епирубицина (једна недељно), након чега следе слични третмани месечно до краја године (укупно 11 третмана).

Лек се убризгава у бешику помоћу катетера. Пре поступка, требало би да покушате да не пијете ништа пола дана како бисте избегли разблаживање убризганог раствора урином. Течност се оставља унутра 60 минута. Током овог времена, пацијент се периодично окреће са једне на другу страну како би раствор равномерно испрао све делове слузокоже. Након поступка, пацијент треба да уринира.

Увођење у главну хепатичну артерију. Сврха ове методе је да обезбеди интензивно дејство лека директно на месту тумора рака, уз истовремено смањење његовог системског токсичног дејства. Ова врста инфузије се препоручује за дијагнозу примарног хепатоцелуларног малигнитета. За ову процедуру, доза епирубицина по циклусу је 60-90 мг по квадратном метру површине тела пацијента, временски интервал између инфузија се одржава од три недеље до три месеца. Дозирање од 40-60 мг по квадратном метру је могуће, поступци се спроводе сваке четири недеље како би се осигурао и истовремено смањио општи токсични ефекат.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Користите Фарморубицин током трудноће

Овај лек се може прописати жени која носи дете само у виталним индикацијама. Лабораторијске студије на животињама дозвољавају могућност његовог тератогеног дејства на фетус. Студије које укључују ову категорију пацијената нису спроведене. Стога, ако је потребно прописати курс Фарморубицина током периода трудноће или ако се трудноћа открије током лечења, жена мора бити обавештена о могућности негативних последица по развој фетуса.

Пацијентима у репродуктивном добу треба снажно саветовати да користе поуздану контрацепцију током лечења леком.

Терапија фармарубицином може довести до изостанка менструације код жена и ране менопаузе.

Студије о продору епирубицин хидрохлорида у мајчино млеко нису спроведене, међутим, познато је да се лекови ове серије налазе у мајчином млеку. Стога, да би се спречио негативан утицај лека на одојче, дојење се прекида пре почетка терапије Фармарубицином.

Употреба овог лека може довести до појаве хромозомских дефеката у мушким репродуктивним ћелијама (сперматозооидима), тако да мушкарци морају користити поуздану заштиту током лечења. А ако је потребно, донирати своју сперму за складиштење пре почетка лечења, јер иреверзибилна неплодност може бити последица терапије Фарморубицином.

Контраиндикације

Опште: Позната алергија на антрациклине и антрацендионе. Трудноћа и дојење.

За интравенске инфузије:

• значајно смањење нивоа леукоцита и тромбоцита у крви (мијелосупресија);
• тешки облици срчаних и бубрежних органских лезија и функционалних поремећаја;
• поремећај срчаног ритма;
• историја недавног инфаркта миокарда;
• скорашњи курс терапије високим дозама лекова који припадају групи антрациклина или антрацендиона.

За интравезикалну инфузију:

• неоплазме које су прорасле у слузницу бешике;
• заразне и запаљенске болести уринарних органа.

Последице Фарморубицин

Поремећаји хематопоезе: смањење квантитативних показатеља крвних зрнаца - леукоцита, тромбоцита, хемоглобина, неутрофила (обично привремено и реверзибилно, минимум се примећује десет или две недеље након примене Фармарубицина; до краја треће недеље индикатор се враћа у нормалу).

Манифестације токсичности срчаног мишића:

• акутни (рани) манифестује се повећањем срчане фреквенције и срчаног ритма, ови симптоми могу бити праћени неспецифичним променама на електрокардиограму у СТ сегменту и Т таласу, може се приметити спор пулс, блок гране снопа или атриовентрикуларни блок (ови симптоми обично не најављују развој одложених озбиљнијих манифестација кардиотоксичности, немају клинички значај и не указују на прекид лечења);
• одложено или касно се манифестује као смањење систолног волумена крви током контракције леве коморе; могућа је упала перикарда или миокарда; тромбоемболија, укључујући плућну артерију, која може довести до смрти пацијента; ови знаци се могу јавити независно или бити праћени симптомима конгестивне срчане инсуфицијенције (краткоћа даха, галопски ритам, плућни или доњи екстремитетски едем, увећање срца и јетре, смањено излучивање урина, абдоминална водена плућа, ексудативни плеуритис) - најтежи нежељени ефекат узимања Фарморубицина, ограничавајући потребну запремину дозе за акумулацију лека.

Поремећаји варења: губитак апетита, запаљење десни, хиперпигментација усне слузокоже, мучнина, повраћање, колитис, дијареја, запаљење једњака, бол у стомаку (сечење и пецкање), ерозивна гастропатија, гастродуоденално крварење.

Тестови јетре: повећани нивои АЛТ и АСТ, као и концентрација билирубина.

Поремећаји уринарног тракта: црвени урин се примећује у прва два дана након примене лека; вишак мокраћне киселине у урину.

Очи: запаљење спољашње љуске и/или рожњаче.

Ендокрини поремећаји: валови врућине, одсуство менструације, које се обично враћа након завршетка терапије, међутим, постоји ризик од ране менопаузе; смањена запремина ејакулата, одсуство сперматозоида у њему (понекад након прилично дугог периода након курса терапије, ови индикатори се могу вратити).

Кожа: губитак косе, уртикарија, свраб, хиперемија, повећана пигментација коже, сензибилизација на ултраљубичасто зрачење, фотоалергија.

Опште: слабост, умор, астенично стање, грозница, фебрилно стање, акутна лимфоцитна или мијелоидозна леукемија, анафилакса.

Локални ефекти: дуж венског суда у који је раствор убризган може се приметити трака еритематозног осипа; временом се у истом суду могу развити упале, склеротичне промене или тромби (посебно након поновљене инфузије). Ако Фарморубицин уђе поред венског крвотока, истиче из вене на кожу - постоји велика вероватноћа развоја локалне реакције погођених ткива, све до њихових некротичних промена.

Уношење лека у артерију је преплављено негативним последицама у облику опште интоксикације и, поред тога, улцерације слузокоже дигестивног тракта (желуца и дванаестопалачног црева), хипотетички као резултат повратног тока у желудачну артерију и/или склерозирајућег упала жучних канала, што се манифестује њиховим стриктурама.

[ 10 ]

Прекомерна доза

Тешки мијелосупресивни симптоми, углавном снажно смањење квантитативних индекса леукоцита и тромбоцита; инфламаторно-ерозивне лезије у целом дигестивном тракту од усне дупље до црева; акутне манифестације токсичних ефеката на миокард.

Терапеутске мере су усклађене са симптомима који су се појавили (противотров за Фарморубицин није познат).

[ 14 ]

Интеракције са другим лековима

Комбинација са другим лековима који инхибирају ћелијску пролиферацију појачава њихово међусобно дејство и повећава интоксикацију лековима, посебно у погледу манифестације мијелосупресије и мукозитиса.

Комбинација са лековима токсичним за срчани мишић, као и са блокаторима калцијумових канала, захтева пажљиво праћење срчане функције током целог лечења.

Не препоручује се истовремена употреба са циметидином, јер ова комбинација смањује брзину елиминације Фарморубицина из организма.

Овај лек се не сме мешати са другим лековима, нити са алкалним растворима (да би се избегла хидролиза активног састојка).

[ 15 ]

Услови складиштења

Не захтева посебне услове складиштења. Припремљени раствор се чува највише два дана на хладном (4-10℃) и тамном месту или на собној температури - највише један дан.

[ 16 ]

Рок трајања

Рок трајања је назначен на паковању (не више од 4 године).

[ 17 ]