Ексалијеф

Ексалиеф је антиепилептички лек.

Индикације Ексалијеф

Индикован је за елиминацију локалних епилептичних напада (са или без секундарне фазе генерализације) код одраслих (као помоћни лек).

Образац за издавање

Производи се у облику таблета (запремина једне таблете је 800 мг). Један блистер садржи 10 таблета. Једно паковање садржи 2, 3 и 6 или 9 блистер трака.

Фармакодинамика

Тачан механизам деловања есликарбазепин ацетата није познат, али су електрофизиолошки тестови in vitro показали да активна компонента и њени продукти разградње стабилизују инактивиране напонски контролисане натријумове канале. Ово спречава њихову активацију, омогућавајући одржавање периодичне неуронске ексцитабилности.

Есликарбазепин ацетат са својим активним производима распада спречава појаву епилептичних напада у преклиничким моделима, омогућавајући предвиђање антиконвулзивног дејства на људе. Истовремено, његова фармаколошка својства се код људи манифестују углавном кроз активни продукт распада ове супстанце - есликарбазепин.

Фармакокинетика

Активни састојак се метаболише у есликарбазепин. Када се узима орално, концентрација активне супстанце у плазми обично остаје испод вредности квантитативног одређивања. Врхунска концентрација есликарбазепина се примећује 2-3 сата након узимања таблете. Биорасположивост лека се сматра високом, јер је број продуката распада примећених у урину једнак више од 90% узете дозе активног састојка.

Синтеза метаболита са протеинима плазме је прилично ниска (<40%) и не зависи од концентрације супстанце. Ин витро тестирање показује да присуство диазепама са варфарином, фенитоином и дигоксином са толбутамидом има мали утицај на синтезу супстанце са протеинима - исто се примећује и у супротном смеру.

Активна компонента се након првог пролаза кроз јетру интензивно и веома брзо претвара хидролизом у свој главни активни производ распада – есликарбазепин.

Достиже вршну концентрацију у плазми 2-3 сата након узимања лека, а стабилна концентрација се примећује након 4-5 дана узимања таблета једном дневно. Ово одговара ефективном полуживоту од приближно 20-24 сата. Приликом тестирања на здравим добровољцима и одраслима са епилепсијом, привидно полуживот је било 10-20 и 13-20 сати, респективно.

У плазми се примећује мали део следећих производа разградње: окскарбазепин, као и Р-ликарбазепин (имају фармаколошка својства), а поред тога и коњугати активне супстанце са производом разградње, као и Р-ликарбазепин заједно са окскарбазепином и глукуронском киселином.

Активна компонента таблета не утиче на сопствени коефицијент пречишћавања и метаболизам тела.

Експериментално тестирање на свежим људским хепатоцитима показало је да есликарбазепин може слабо индуковати активност UGT1A1 изоенизма, који је укључен у процесе глукуронидације.

Излучивање продуката разградње лека се врши углавном путем бубрега (непромењено и у облику коњугата заједно са глукуронском киселином). Истовремено, есликарбазепин заједно са својим глукуронидом чини више од 90% продуката разградње који се излучују урином (приближно 2/3 се излучује у облику есликарбазепина, а још 1/3 као глукуронид).

Дозирање и администрација

Орална примена, без обзира на унос хране. Лек је помоћни лек током антиконвулзивне терапије. Таблета се може поделити на једнаке половине.

Почетна дневна доза је 400 мг дневно (једнократна доза). Након 1-2 недеље лечења, може се повећати на 800 мг. Узимајући у обзир индивидуални одговор пацијента на терапију, дозвољено је повећање дневне дозе на 1200 мг једнократно.

[ 2 ]

Користите Ексалијеф током трудноће

Нема информација о употреби лека код трудница. Тестови на животињама су показали да лек има репродуктивну токсичност.

Потребно је поново проценити прикладност употребе лека ако се трудноћа планира или је већ наступила током лечења. У овом случају, Ексалиеф треба прописати у минималним ефикасним дозама, а поред тога, ако је могуће, барем у првом тромесечју, треба користити монотерапију.

Пацијенте треба упозорити да употреба лекова повећава ризик од урођених мана код фетуса, а поред тога, треба им пружити могућност да спроведу пренаталне скрининг процедуре.

Контраиндикације

Међу контраиндикацијама лека:

• нетолеранција на активну компоненту лека, као и на друге деривате карбоксамида (као што су карбамазепин или окскарбазепин) или помоћне елементе;
• АВ блок (II или III степен);
• тешка бубрежна инсуфицијенција (нема довољно информација о употреби лекова код ове групе пацијената);
• тешка инсуфицијенција јетре (фармакокинетика активне компоненте Ексалиефа није проучавана код ове групе пацијената);
• деца млађа од 18 година (пошто нема података о ефикасности и безбедности овог лека код горе поменуте групе пацијената).

Треба узимати са опрезом:

• старији пацијенти (65+ година) (пошто нема довољно информација о безбедности употребе лека у овој групи);
• ако постоји низак ниво тироксина у крви;
• код поремећаја срчане проводљивости или у комбинацији са лековима који продужавају PR интервал;
• у случају умерене или благе бубрежне инсуфицијенције (у таквим случајевима, доза се прилагођава према клиренсу креатинина) или инсуфицијенције јетре (у овом случају, потребан је опрез, јер су клинички подаци о овој категорији пацијената ограничени);
• у случају хипонатремије.

Последице Ексалијеф

Нежељени ефекти су углавном били умерени до благи и јављали су се углавном у раним фазама лечења.

Нежељени ефекти обично зависе од дозе лека и повезани су са чињеницом да припада групи карбоксамида. Најчешће, током студија пацијената који пате од епилепсије, примећене су манифестације као што су развој мучнине и јаких главобоља са вртоглавицом, као и осећај поспаности. Поред тога, примећени су следећи симптоми:

• лимфни и хематопоетски системи: анемија се ретко развија, још ређе – тромбоцитопенија или леукопенија;
• Органи имуног система: повремено су се јављали знаци преосетљивости;
• органи ендокриног система: повремено се развија хипотиреоза;
• исхрана и метаболизам: ретко се развија смањење или, напротив, повећање апетита, а поред тога, гојазност, електролитски дисбаланс и хипонатремија. Дехидратација или кахексија се такође ретко јављају;
• ментални поремећаји: повремено се примећују депресија, апатија, нервоза, раздражљивост, агитација. Могућа је несаница, конфузија, плачљивост, нестабилно расположење, развој АДХД-а, као и инхибиција психомоторних реакција, појава психотичних поремећаја и развој стресног стања;
• НС органи: најчешће се јавља осећај поспаности или вртоглавице; главобоље, тремор, поремећаји пажње или моторичке координације су такође прилично чести. Ређе су амнезија или оштећење памћења, поремећај равнотеже, тешка поспаност, дизестезија, седативни ефекат или афазија. Могуће су манифестације као што су летаргија, дистонија, поремећај мириса, неравнотежа аутономног нервног система, церебеларна атаксија или церебеларни синдром. Поред тога, могу се развити нистагмус, поремећаји говора и фазе спавања, гранд мал напади, нервна неуропатија, осећај печења, дизартрија, агеустија и хипоестезија;
• органи вида: најчешће замућен вид или диплопија; ретко - осцилопсија, поремећај вида или повезани покрети очних јабучица, црвенило слузокоже ока, сакадични покрети или бол у очима;
• органи слуха заједно са лавиринтним поремећајима: најчешће се јавља вртоглавица; повремено - губитак слуха, бука или бол у ушима;
• кардиоваскуларни систем: повремено се јавља брадикардија или њен синусни облик, а поред тога, осећај срчаног ритма. Поред тога, повремено се развија хипо- или хипертензија, као и ортостатски колапс;
• респираторни тракт, грудна кост и медијастинум: повремено се развија бол у грудној кости, крварење из носа, а поред тога се развија и дисфонија;
• Гастроинтестинални органи: најчешће повраћање са мучнином и дијарејом; повремено - гастритис, нелагодност или бол у стомаку, надимање, диспептични симптоми, сува уста, као и нелагодност у епигастичном региону. Поред тога, дуоденитис, једноставан гингивитис или његов хипертрофични облик, синдром иритабилног црева, смеђа столица, зубобоља и стоматитис, као и дисфагија и панкреатитис;
• јетра и жучни тракт: повремено се примећује дисфункција јетре;
• поткожна ткива и кожа: најчешће се јављају осипи; ређе се развијају сува кожа, алопеција, оштећење коже или ноктију, а такође и еритем или хиперхидроза;
• везивно и мишићно-скелетно ткиво: повремено се јавља бол у врату или леђима, као и у мишићима;
• бубрези и уринарни систем: ретко - инфективни процес или ноктурија;
• млечне жлезде заједно са репродуктивним системом: повремено се развијају поремећаји менструалног циклуса;
• Опште реакције: најчешће - поремећаји хода и осећај умора; ретко се јављају малаксалост, периферни едем, астенија, хладни екстремитети, осећај малаксалости и језа;
• Инструментални подаци и анализе: повремено долази до смањења/повећања крвног притиска, а такође и до губитка тежине, смањења дијастолног или сапидног крвног притиска. Такође је могуће смањење концентрације натријума или хемоглобина у крви, смањење хематокрита, а такође и концентрације Т3 или Т4. Могу се повећати активност јетрених трансаминаза, концентрација триглицерида и срчана фреквенција.

[ 1 ]

Прекомерна доза

Случајно предозирање леком изазива следеће симптоме - хемиплегију, вртоглавицу и нестабилан ход. Ексалиеф нема специфичан антидот.

У таквим случајевима се претпостављају подршка и елиминисање симптома поремећаја. Ако је потребно, продукти распада активне супстанце лека се ефикасно елиминишу хемодијализом.

Интеракције са другим лековима

Есликарбазепин ацетат се активно претвара у супстанцу есликарбазепин, а излучује се углавном глукуронидацијом. Студије in vitro показују да есликарбазепин делује као слаб индуктор изоензима CYP3A4, а такође и UDP-GT. То нам омогућава да закључимо да је есликарбазепин способан да индукује метаболизам различитих лекова in vivo (метаболише се углавном помоћу изоензима CYP3A4 или путем коњугације преко UDP-GT).

На почетку употребе Ексалиефа, или током периода укидања лека или промене његове дозе, ензими стичу нову активност током 2-3 недеље. Ово кашњење се мора узети у обзир пре и током употребе других лекова којима је потребно прилагођавање дозе када се користе у комбинацији са Ексалиефом.

Есликарбазепин инхибира активност изоензима CYP2C19, што може резултирати могућношћу интеракција зависних од дозе са лековима који се првенствено метаболишу горе поменутим изоензимом.

Када је тестирано на здравим добровољцима, комбинација активне компоненте Ексалиефа (800 мг једном дневно) и карбамазепина (400 мг два пута дневно) довела је до смањења ефикасности активног производа разградње, есликарбазепина (за приближно 32%). Овај ефекат је највероватније последица индукције процеса глукуронидације. Треба напоменути да ефекат карбамазепина заједно са његовим производом разградње, карбамазепин епоксидом, није био појачан. Стога, с обзиром на индивидуални одговор сваког пацијента на терапију, у случају комбиновања лека са карбамазепином, могуће је да ће бити потребно повећати дозу Ексалиефа. Студије су показале да комбинована употреба са карбамазепином повећава ризик од следећих нежељених ефеката код пацијента: диплопија (код приближно 11,4% свих пацијената); поремећај моторне координације (код приближно 6,7% свих пацијената); и вртоглавица (код приближно 30% свих пацијената). Поред тога, могуће је да се појачају и други специфични нежељени ефекти, који могу бити узроковани комбинацијом горе наведених лековитих елемената.

Тестови који су обухватали здраве добровољце показали су да комбинована употреба лека са фенитоином у дневној дози од 1200 мг (једнократна доза) ослабљује ефикасност есликарбазепина (за приближно 31-33%) - овај ефекат се вероватно развија услед индукције процеса глукуронидације. Током овог периода, примећено је и повећање ефекта фенитоина (просечна вредност - приближно 31-35%). Претпоставља се да је овај ефекат узрокован супресијом изоензима CYP2C19. Стога, с обзиром на индивидуални одговор пацијента на процес терапије, може бити потребно повећати дозу Ексалиефа и истовремено смањити дозу фенитоина.

Глукуронидација је главни пут метаболизма есликарбазепина и ламотригина. Као резултат тога, постоји могућност интеракције између ових лекова. Тестови који су обухватали здраве добровољце којима је есликарбазепин ацетат дат једнократно у количини од 1200 мг дневно показали су да је њихова интеракција прилично слаба (долази до смањења ефикасности ламотригина за око 15%) - ово омогућава избегавање прилагођавања дозе. Међутим, због индивидуалне реакције сваког организма, код неких пацијената таква интеракција може изазвати значајне ефекте лека.

У процесу тестирања интеракције топирамата и есликарбазепин ацетата узетих истовремено (у једној дози од 1200 мг) код здравих добровољаца, нису примећене значајне промене у дејству овог другог, али је ефикасност топирамата смањена за 18% (то је вероватно због смањења биодоступности супстанце). У таквим случајевима није потребно прилагођавање дозе.

Анализа фармакокинетичких података добијених током испитивања фазе 3 (код одраслих пацијената са епилепсијом) показала је да комбинација са леветирацетамом или валпроатом не утиче на ефикасност есликарбазепина, али ову информацију не поткрепљују резултати испитивања интеракција између ових лекова.

Примена Ексалиефа (једнократна дневна доза од 1200 мг) код жена које користе оралну контрацепцију доводи до смањења системске изложености левоноргестрелу и етинилестрадиолу (средње вредности, респективно: 37 и 42%). Претпоставља се да је ефекат последица индукције изоензима CYP3A4.

Женама које задржавају свој репродуктивни потенцијал саветује се да користе проверене методе контрацепције током периода узимања лека, као и до краја текућег менструалног циклуса - након његовог отказивања.

Студије на здравим добровољцима о комбинацији лека (једнократна дневна доза од 800 мг) са симвастатином показале су смањење системске изложености потоњег за приближно 50%. Ова реакција је вероватно последица индукције изоензима CYP3A4. Истовремена примена ова два лека може захтевати повећање дозе симвастатина.

Приликом тестирања комбинације Ексалиефа (доза од 1200 мг) са розувастатином код здравих добровољаца, примећено је смањење системске ефикасности овог другог (просечан индикатор је био 36-39%). Није било могуће утврдити узрок ове интеракције, али се претпоставља да је узрок кршење активности преноса розувастатина или комбинација овог фактора са процесом индуковања метаболизма ове супстанце. Због чињенице да веза између активности и ефекта лекова још није утврђена, неопходно је пажљиво пратити одговор пацијента на лечење (на пример, пратити ниво холестерола).

Када је Ексалиф (доза од 1200 мг) комбинован са варфарином, примећено је благо (23%), али статистички значајно смањење ефикасности овог другог. Није откривен ефекат лека на згрушавање крви или фармакокинетичка својства R-варфарина. Пошто се индивидуалне реакције на ову комбинацију лекова код пацијената (у почетним фазама лечења или након завршетка курса) могу разликовати, неопходно је пажљиво пратити индикаторе праћења INR-а.

Током испитивања интеракције код здравих добровољаца између лека (доза од 1200 мг) и дигоксина, није примећен ефекат есликарбазепин ацетата на фармакокинетичке параметре овог другог. Ови подаци указују на то да Ексалиеф не утиче на супстанцу П-гликопротеин.

Пошто је активна компонента Ексалиефа слична по структури трицикличним антидепресантима, постоји теоретска могућност његове интеракције са МАО инхибиторима.

[ 3 ]

Услови складиштења

Лек се чува у стандардним условима за лекове, ван домашаја мале деце. Температура не сме прећи 30°C.

Рок трајања

Ексалиеф је дозвољен за употребу 2 године од датума пуштања лека у промет.