Диваре

Диваре је лек који се користи код деменције; инхибира активност холинестеразе.

Индикације Диваре

Користи се за елиминисање симптома Алцхајмерове болести, која се јавља у умереном или благом облику.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Образац за издавање

Лек се издаје у облику таблета, у количини од 14 комада унутар ћелијске плоче. У паковању - 1 или 2 такве плоче.

Фармакодинамика

Супстанца је инхибитор са реверзибилним селективним својствима у односу на активност ацетилхолинестеразе (кључног типа холинестеразе унутар мозга). Успоравањем дејства холинестеразе унутар мозга, компонента донепезил спречава процесе разградње елемента ацетилхолина, који преноси импулсе нервног узбуђења до ЦНС-а. Супстанца донепезил много снажније успорава ацетилхолинестеразу (више од 1000 пута) него псеудохолинестеразе, које се налазе унутар структура углавном ван ЦНС-а.

Једнократном употребом донепезила у дозама од 5 или 10 мг, тежина супресије дејства ацетилхолинестеразе одражава се на зидовима еритроцита и једнака је 63,6% и 77,3%, респективно.

Успоравање ацетилхолинестеразе унутар еритроцита под утицајем лекова корелира са променама индикатора ADAS-cog скале.

[ 5 ], [ 6 ]

Фармакокинетика

Вредности Cmax у плазми се бележе након 3-4 сата од тренутка примене лека. Вредности у плазми и нивои AUC повећавају се пропорционално повећању дозе. Полуживот је приближно 70 сати, због чега се, уз поновљену примену лека једном дневно, постепено одређују његове равнотежне вредности (то се дешава током 3 недеље од почетка лечења). Равнотежне вредности донепезила у крвној плазми, као и његова фармакодинамика, незнатно се мењају током дана. Храна не утиче на апсорпцију лека.

Интраплазматска синтеза донепезила са протеинима је 95%. Активност дистрибуције компоненти унутар различитих ткива је слабо проучена. Теоретски, супстанца са својим метаболичким производима може остати у телу до 10 дана.

Лек се излучује непромењен урином; супстанца се трансформише под утицајем система хемопротеина П450, током чега се формирају многи метаболички производи, од којих неки нису могли бити идентификовани.

Једна доза од 5 мг лека обележеног са 14C даје следеће резултате:

• непромењени активни састојак у крвној плазми – 30% порције;
• 6-О-десметил донепезил чини 11% (ово је једини метаболички производ са активношћу сличном донепезилу);
• донепезил-цис-Н-оксид – једнако 9%;
• 5-О-десметилдонепезил – једнако 7%;
• глукуронски конјугат компоненте 5-О-десметилдонепезил – чини 3%.

Око 57% примењене дозе се региструје у урину (17% у непромењеном стању), а додатних 14,5% у фецесу. Ова чињеница показује да су почетни путеви излучивања лека трансформација и излучивање урином. Подаци о ентерореналној рециркулацији активне супстанце или њених метаболичких продуката су одсутни. Смањење плазма параметара донепезила се јавља са полуживотом од приближно 70 сати.

[ 7 ], [ 8 ]

Дозирање и администрација

Терапија почиње дозом од 5 мг дневно (једнократна примена). Ова доза треба да се користи најмање 1 месец - како би се осигурао што ранији клинички одговор на терапију евалуације и добио равнотежни индикатор донепезила. Након спровођења клиничке евалуације терапије дозом од 5 мг дневно, током првог месеца доза лека се може повећати на 10 мг дневно (једнократна примена).

Не треба конзумирати више од 10 мг супстанце дневно. Порције веће од 10 мг дневно нису проучаване у клиничким испитивањима. Лек се користи ноћу, пре спавања.

Лечење одржавања се наставља све док је лек ефикасан. Стога, клинички утицај Дивара мора се стално преиспитати. У одсуству доказа о дејству лека, треба размотрити могућност прекида узимања лека. Немогуће је предвидети лични одговор на донепезил.

Након прекида узимања лека, примећује се постепено смањење позитивног ефекта донепезила.

[ 16 ]

Користите Диваре током трудноће

Диваре не треба прописивати трудницама.

Нема података о томе да ли донепезил хидрохлорид прелази у мајчино млеко; испитивања која су укључивала дојиље нису спроведена. Стога, дојење треба прекинути током употребе лека.

Контраиндикације

Контраиндикована је употреба лека у случају нетолеранције повезане са донепезилом, дериватима пиперидина или другим помоћним компонентама лека.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Последице Диваре

Употреба лека може довести до појаве неких нежељених ефеката:

• паразитске или заразне лезије: често се појављује ринитис или обична прехлада;
• метаболички или алиментарни поремећаји: често се јавља анорексија;
• ментални поремећаји: често се развија осећај узнемирености** или анксиозности, агресивно понашање** или халуцинације;
• проблеми са функционисањем нервног система: често се јављају вртоглавица, синкопа* или несаница. Понекад се јављају конвулзије* или епилептични напади. Повремено се развијају екстрапирамидални симптоми. НМС се јавља спорадично;
• срчана дисфункција: понекад се јавља брадикардија. Повремено се примећује синоатријални или AV блок;
• Гастроинтестинални поремећаји: углавном дијареја или мучнина. Често се јављају и абдоминалне тегобе, повраћање или диспепсија. Понекад се примећују чиреви или крварење у гастроинтестиналном тракту;
• поремећаји билијарног тракта и јетре: повремено се јавља дисфункција јетре (то укључује хепатитис***);
• лезије поткожних слојева и епидермиса: често се јавља свраб или осип;
• проблеми са функцијом везивног ткива и мишићно-скелетног система: често се примећују грчеви у мишићима;
• поремећаји у функционисању уринарног тракта и бубрега: често се јавља уринарна инконтиненција;
• системски поремећаји: углавном се примећују главобоље. Бол и повећан умор се такође јављају прилично често;
• промене у резултатима тестова: понекад се серумске вредности мишићне ЦПК благо повећавају;
• интоксикација, траума и компликације разних процедура: често се развија траума.

*пацијенти се прегледају на нападе или синкопу, узимајући у обзир ризик од развоја срчаног блока или продужених синусних пауза.

Познато је да осећај узбуђења, халуцинације и агресивно понашање нестају када се доза смањи или се лек прекине.

***У случају дисфункције јетре која се не може објаснити очигледним факторима, потребно је проценити питање прекида употребе донепезила.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Прекомерна доза

Тровање средствима која инхибирају активност холинестеразе може изазвати холинергичку кризу, коју карактеришу повраћање, хиперхидроза, јака мучнина, хиперсаливација, респираторна депресија, снижен крвни притисак, а такође и брадикардија, конвулзије или колапс. Може се појачати мишићна слабост; ако дође до поремећаја респираторних мишића, могућ је фатални исход.

Као и код сваке интоксикације, треба спровести системске потпорне процедуре. У таквим случајевима, терцијарни антихолинергички агенси (нпр. атропин) се користе као антидот. Атропин сулфат треба примењивати интравенозно, титрирајући дозу док се не добије резултат: почетна доза је 1-2 мг, са накнадним променама узимајући у обзир клинички одговор.

Постоје подаци о атипичним манифестацијама повезаним са индикаторима крвног притиска и срчане фреквенције када се користе други холиномиметики заједно са кватернарним антихолинергичким елементима (на пример, гликопиролат).

Нема информација да ли се донепезил хидрохлорид или његови метаболички продукти могу излучити дијализом (перитонеалном, као и хемодијализом, као и хемофилтрацијом).

[ 17 ]

Интеракције са другим лековима

Донепезил хидрохлорид са својим метаболичким производима успорава метаболичке процесе варфарина, дигоксина и теофилина циметидином.

Ин витро тестови показују да се процеси метаболизма донепезила одвијају помоћу ензима 3А4 хемопротеина П450, као и елемента 2Д6 (мање интензивно).

Тестирање интеракције лекова in vitro показало је да кинидин и кетоконазол (који инхибирају активност 2D6 и CYP3A4, респективно) инхибирају процесе метаболизма лекова. Стога, ови и други лекови који инхибирају активност CYP3A4 (нпр. еритромицин и итраконазол), као и супстанце које инхибирају активност CYP2D6 (нпр. флуоксетин), способни су да инхибирају процесе метаболизма донепезила.

У тестовима са добровољцима, кетоконазолна компонента је повећала средње вредности донепезила за приближно 30%.

Средства која индукују ензиме (фенитоин са рифампицином, алкохолна пића и карбамазепин) могу смањити Дивареов индекс. Пошто нема информација о јачини индукујућег или инхибиторног ефекта, такве лекове треба комбиновати веома пажљиво.

Донепезил може да интерагује са лековима који имају антихолинергички ефекат.

Истовремено, постоји могућност међусобног појачавања ефекта када се лек користи у комбинацији са лековима као што су сукцинилхолин и друге супстанце које блокирају неуромускуларну активност, као и холиномиметици или β-блокатори који могу утицати на проводљивост унутар срца.

Комбинација лека са другим холиномиметицима и кватернарним антихолинергичким лековима (нпр. гликопиролатом) понекад доводи до атипичних промена срчане фреквенције и крвног притиска.

[ 18 ]

Услови складиштења

Диваре се мора чувати на месту ван домашаја мале деце.

[ 19 ]

Рок трајања

Диваре се може користити у року од 24 месеца од датума производње терапеутског производа.

[ 20 ]

Пријава за децу

Лек се не може користити у педијатрији.

[ 21 ]

Аналоги

Аналоги лека су Алзамед, Сервонекс, Аризил и Алзепил са Арицептом, као и Алмер, Донерум, Арипезил са Јасналом, Паликсид-Рихтер и Доенза-Сановел.