Дијагноза одложеног пубертета

Утврђује се присуство стигми наследних и конгениталних синдрома и карактеристике пубертета оба родитеља и непосредних сродника (I и II степен сродства). Породичну анамнезу треба прикупити током разговора са рођацима пацијента, првенствено са мајком. Процењују се карактеристике интраутериног развоја, ток неонаталног периода, стопе раста и психосоматски развој; утврђују се услови живота и нутритивне карактеристике девојчице од тренутка рођења, подаци о физичком, психолошком и емоционалном стресу; наводе се старост и природа операција, ток и лечење болести које је претрпела по годинама живота. Посебну пажњу треба посветити информацијама о присуству неплодности и ендокриних болести код рођака, као и заразних и соматских болести код детета у првој години живота, болести централног нервног система, трауматских повреда мозга, јер присуство ових стања и болести код девојчица значајно повећава вероватноћу неповољне прогнозе за обнављање функције репродуктивног система. Већина девојчица са породичним одложеним пубертетом има историју касне менархе код мајке и других блиских женских сродника и одложени и успорени раст сексуалне длаке или развој спољашњих гениталија код очева. Код пацијената са Калмановим синдромом треба разјаснити присуство рођака са смањеном олфакторном функцијом или потпуном аносмијом.

Мајке девојчица са дисгенезијом гонада често указују на изложеност штетним хемикалијама и физичким факторима током трудноће, високо или често излагање зрачењу (рендгенско, ултрависокофреквентно, ласерско и ултразвучно зрачење), метаболичке и хормонске поремећаје, интоксикацију услед употребе ембриотоксичних лекова и наркотичних супстанци, акутне заразне болести, посебно вирусне природе.

До пубертета, развој детета са XY гонадном дисгенезијом се не разликује од развоја његових вршњака. Током адолесценције, упркос благовременом полном расту длака, нема развоја млечних жлезда, а менархе се не јавља.

Физички преглед

Укључује општи преглед, мерење висине и телесне тежине. Истовремено се бележе карактеристике расподеле и степена развоја поткожног масног ткива, висина и телесна тежина се упоређују са регионалним старосним стандардима; бележе се знаци наследних синдрома, ожиљци након операција, укључујући и на лобањи.

Фазе пубертета код девојчица се процењују узимајући у обзир степен развоја млечних жлезда и раста гениталних (стидних) длака (Танерови критеријуми из 1969. са модерним амандманима).

Приликом прегледа спољашњих гениталија, поред стидне линије длака, процењују се облик и величина клиториса, великих и малих усана, структурне карактеристике химена и спољашњег отвора уретре. Пажња се обраћа на боју коже усана, боју слузокоже предворја вагине и природу исцедка из гениталног тракта. Преглед зидова вагине и грлића материце (вагиноскопија) треба спроводити помоћу посебних цеви или дечјих огледала различитих величина са осветљењем. Да би се смањила вероватноћа дијагностичких грешака, треба обавити ректоабдоминални преглед након клистирања дан пре прегледа.

Лабораторијска истраживања

Одређивање нивоа хормона у крви.

• Одређивање нивоа ФСХ, ЛХ, естрадиола и дехидроепиандростерон сулфата (и, ако је индиковано, тестостерона, кортизола, 17-хидроксипрогестерона, прегненолона, прогестерона, соматотропина, пролактина, ТСХ, слободног тироксина, антитела на тироидну пероксидазу) омогућава разјашњење хормонских поремећаја који леже у основи кашњења пубертета. Код конституционалног кашњења пубертета и хипогонадотропног хипогонадизма, примећује се смањење концентрације ЛХ и ФСХ. Код примарног оштећења гонада код девојчица узраста 11-12 година, ниво гонадотропних хормона је вишеструко већи од горње границе норме за жене репродуктивног доба. Код свих пацијенткиња са одложеним пубертетом, ниво естрадиола одговара препубертетским вредностима (мање од 60 пмол/л). Садржај дехидроепиандростерон сулфата код девојчица са хипергонадотропним хипогонадизмом одговара узрасту; код хипогонадотропног хипогонадизма, укључујући функционални хипогонадизам, његов ниво је испод старосне норме.

• Тест са агонистима (аналозима) ГнРХ (код пацијената са коштаном старошћу мањом од 11 година, није информативан). Студија се спроводи ујутру након пуног ноћног сна. Пошто је секреција гонадотропина пулсирајућа, почетне вредности ЛХ и ФСХ треба одредити два пута - 15 минута пре и непосредно пре примене гонадотропин-ослобађајућег хормона. Базална концентрација се израчунава као аритметичка средина два мерења. Дневни лек који садржи аналог ГнРХ се брзо примењује интравенозно једном у дози од 25-50 μг/м2 ⁽ обично 100 μг) са узорковањем венске крви на почетку, 30, 45, 60 и 90 минута. Почетни ниво гонадотропина се упоређује са било које три највише стимулисане вредности. Максимално повећање нивоа ЛХ се обично одређује 30 минута након примене лека, а ФСХ - 60-90 минута. Повећање нивоа гонадотропина (исто важи и за ЛХ и ФСХ) на вредности изнад 5 ИУ/Л указује на довољну резерву и функционални капацитет хипофизе код пацијената са функционалном незрелошћу и болестима хипоталамуса. Повећање нивоа ФСХ на 10 ИУ/Л или више и његова превласт изнад нивоа ЛХ може указивати на скору менарху (у години прегледа). Насупрот томе, превласт стимулисаног нивоа ЛХ над садржајем ФСХ је чест знак парцијалних ензимских дефекта у синтези полних стероида код пацијената са одложеним пубертетом. Одсуство динамике или незнатно повећање стимулисаног нивоа гонадотропина (испод пубертетских вредности од 5 ИУ/Л) указује на смањен резервни капацитет хипофизе код пацијената са конгениталним или органским хипопитуитаризмом. Негативан тест не дозвољава разликовање патологија хипоталамуса и хипофизе. Хиперреактивно (30 пута или више) повећање нивоа ЛХ као одговор на увођење ГнРХ указује на неповољну прогнозу за ресторативни нехормонски третман девојчица са одложеним пубертетом. Истовремено, хиперсекреција гонадотропних хормона као одговор на увођење агониста (аналога) ГнРХ (повећање нивоа ЛХ и ФСХ на 50 ИУ/л или више), укључујући и код пацијената са почетно препуберталним нивоом гонадотропина, карактеристична је за одложени пубертет услед конгениталне или стечене инсуфицијенције јајника.
• Одређивање нивоа естрадиола у венској крви 4 сата и 5-7 дана након примене аналога GnRH. Поуздан пораст естрадиола утврђен је код девојчица са функционалним кашњењем пубертета и конгениталним дефектима GnRH рецептора.
• Одређивање нивоа ЛХ сваких 20-30 минута ноћу или његово укупно дневно излучивање урином. Повећана ноћна секреција ЛХ код пацијената са серумским гонадотропинима на препубертетском нивоу омогућава дијагностиковање конституционалне варијанте ППД, и одсуство разлика између ноћних и дневних нивоа ЛХ - хипогонадотропни хипогонадизам.
• Цитогенетско тестирање (одређивање кариотипа) се врши ради благовременог откривања Y хромозома или његових фрагмената код пацијената са хипергонадотропним кашњењем пубертета. Молекуларно генетско тестирање открива мутације у SRY гену код приближно 20% пацијената.
• Одређивање аутоантитела на оваријалне антигене у случајевима сумње на аутоимуну природу оваријалне инсуфицијенције.

Инструменталне методе

• Ехографија карличних органа код девојчица са функционалним одложеним пубертетом омогућава процену степена развоја материце и јајника, укључујући откривање повећања пречника цистичних фоликула као одговор на тест са агонистима GnRH. Код конституционалног облика одложеног пубертета, материца и гонаде су добро визуализоване, имају препубертетске величине, а код већине пацијената, у јајницима се откривају појединачни фоликули. Код хипогонадотропног хипогонадизму, материца и јајници су изразито неразвијени, а код хипергонадотропног хипогонадизму, уместо јајника или тестиса, налазе се врпце којима недостаје фоликуларни апарат, чија антеропостериорна величина не прелази 1 цм (у одсуству тумора у гонади).
• Ултразвук штитне жлезде и унутрашњих органа (по индикацијама) код пацијената са хроничним соматским и ендокриним болестима.
• Ултразвук млечних жлезда. Слика одговара периоду релативног одмора, типичном за девојчице пре пубертета.
• Рентгенски снимак леве шаке и зглоба ради одређивања коштане старости и прогнозе раста. Код конституционалног кашњења пубертета, коштана старост, раст и пубертет се међусобно подударају. Код изолованог гонадотропног или гонадног кашњења пубертета, коштана старост значајно заостаје за календарском старошћу, не прелазећи 11,5-12 година до времена физиолошког завршетка пубертета.
• МРИ мозга омогућава разјашњење стања хипоталамо-хипофизне регије у хипогонадотропном облику одложеног пубертета. Скенирање хипофизе и хипоталамуса малим кораком, укључујући допуњено контрастирањем васкуларне мреже, омогућава откривање тумора пречника већег од 5 мм, конгениталне и стечене хипоплазије или аплазије хипофизе и хипоталамуса, церебралних васкуларних аномалија, ектопије неурохипофизе, одсуства или тешке неразвијености олфакторних сијалица код пацијената са Калмановим синдромом.
• Рентгенски снимак лобање је поуздана информативна метода за дијагностиковање тумора хипоталамо-хипофизне регије који деформишу sella turcica (проширење улаза, уништавање леђа, повећање величине, проређивање и деформација контуре зидова и дна).
• Дензитометрија (рендгенска апсорпциометрија) је индикована код свих девојчица са одложеним пубертетом ради ране дијагнозе недостатка минералне густине костију.
• Офталмоскопија има дијагностичку вредност за дијагнозу специфичног пигментозног ретинитиса код пацијената са Лоренс-Мун-Барде-Бидл синдромом, дефекта у виду боја и ретиналног колобома код пацијената са Калмановим синдромом, ретинопатије код пацијената са одложеним пубертетом услед дијабетес мелитуса, хроничне инсуфицијенције јетре и бубрега, и одређивања видних поља - за процену степена оштећења оптичке хијазме туморима мозга.
• Тестирање слуха ако се сумња на изоловани недостатак гонадотропина или Турнеров синдром са минималним клиничким манифестацијама.
• Олфакторно тестирање за сумњу на Калманов синдром код пацијената са хипогонадотропним хипогонадизмом.

Диференцијална дијагностика

Уставни облик ЗПС-а

Родитељи девојчица са одложеним пубертетом имају сличне стопе пубертета и раста (двоструко чешће него мајка). Пацијенткиње имају заостајање у расту и телесној тежини од 3. до 6. месеца живота, што доводи до умереног кашњења у физичком развоју у узрасту од 2-3 године. У време прегледа, висина девојчица, по правилу, одговара показатељима 3-25. перцентила здравих вршњака. Смањење односа горњих и доњих делова тела могуће је због дужег раста доњих удова са спором осификацијом епифиза цевастих костију. Стопа линеарног раста код овог облика одложеног пубертета је најмање 3,7 цм/г. Пубертетски скок раста је мање изражен и јавља се у узрасту од 14 до 18 година. Телесна тежина пацијенткиња одговара старосним стандардима, али фигура остаје инфантилна због слабе акумулације поткожне масти на куковима и задњици. Биолошка старост заостаје за хронолошком старошћу за 1,6-4 године. Нема соматских аномалија, развој свих органа и система заостаје за једнак број година (ретардација). Карактеристична одлика конституционалног облика одложеног пубертета је подударност физичког (висина) и полног (млечне жлезде и стидне длаке) сазревања са нивоом биолошке зрелости (коштана доб) и исто толико заостајање ових параметара од календарског узраста. Приликом гинеколошког прегледа утврђује се недовољан развој великих и малих усана, танка слузокожа вулве, вагине и грлића материце и неразвијеност материце.

Хипогонадотропни хипогонадизам

• У клиничкој слици, знаци значајног кашњења у пубертету комбиновани су са симптомима хромозомских болести, неуролошким симптомима (код опсежних, посттрауматских и постинфламаторних болести централног нервног система), карактеристичним променама менталног статуса (анорексија нервоза и булимија), специфичним знацима ендокриних и тешких хроничних соматских болести.
• Девојчице са Калмановим синдромом имају физички развој који се не разликује од регионалних узрасних норми. Изражен је одложени пубертет. Најчешћи симптом синдрома је аносмија или хипосмија. Могући су губитак слуха, церебрална атаксија, нистагмус, епилепсија, као и развојни дефекти (расцеп усне или тврдог непца, непарни максиларни секутић, аплазија или хипоплазија очног живца и бубрега, скраћивање метакарпалних костију).
• Пацијенти са Прадер-Вилијевим синдромом показују знаке као што су неонатална мишићна хипотонија, напади летаргије, хиперфагија, патуљасти раст, смањена величина руку и ногу и скраћени прсти, булимија и морбидна гојазност, умерена ментална ретардација, изражена тврдоглавост и досада од раног детињства. Девојчице имају карактеристичне црте лица (очи у облику бадема, близу постављене очи, уско лице, троугласта уста).
• Код Лоренс-Мун-Барде-Бидловог синдрома, најзначајнији симптом, поред патуљастог развоја и ране гојазности, јесте пигментоза ретинитис и колобом мрежњаче. Остали симптоми болести укључују спастичну параплегију новорођенчади, полидактилију, цистичну дисплазију бубрега, менталну ретардацију и дијабетес мелитус.
• Девојчице са Раселовим синдромом имају изражено кашњење у физичком развоју (патуљастост) и одсуство пубертета, асиметрију у развоју скелета, укључујући кости лица лобање, карактеристично троугласто лице због неразвијености доње вилице (хипогнатија) и пигментне мрље боје кафе на кожи тела.
• Хенд-Шилер-Кристијан синдром, узрокован вишеструком ектопијом и пролиферацијом хистиоцита у мозгу, укључујући хипоталамус, дршку и задњи режањ хипофизе, на кожи, у унутрашњим органима и костима, манифестује се као успоравање раста и одложени пубертет, дијабетес инсипидус и симптоми оштећења одговарајућих органа и ткива. Код инфилтрације орбите примећује се егзофталмос, виличних костију - губитак зуба, темпоралних и мамиларних костију - хронични отитис медија и губитак слуха, костију удова и ребара - еозинофилни грануломи и преломи, у унутрашњим органима се примећују симптоми вишеструког раста тумора.
• Присуство конгениталне мутације гена GnRH рецептора може се претпоставити код девојчица које немају друге узроке одложеног пубертета, али чији је преглед открио изражене манифестације дефицита естрогених ефеката. Нормални или умерено смањени нивои LH и FSH (обично испод 5 IU/L) са садржајем других хипофизних хормона у границама нормале и одсуством развојних аномалија.
• За разлику од конституционалног кашњења пубертета, знаци хипогонадотропног хипогонадизма не нестају са годинама.

Хипергонадотропни хипогонадизам

• Код Тарнеровог синдрома и његових варијанти, пацијенти са такозваним типичним обликом гонадне дисгенезе, који имају структурне абнормалности једног X хромозома (X моносомија), посебно његовог кратког крака, највише су оптерећени патолошким знацима. При рођењу, ова деца имају ниску телесну тежину и лимфедем руку и ногу (Боневи-Улрихов синдром). Стопе раста до 3 године су релативно стабилне и благо се разликују од норме, али коштана старост код пацијената узраста од 3 године заостаје за 1 годину. Накнадно, успоравање стопе раста напредује, а коштана старост додатно заостаје. Пубертетски скок раста помера се на 15-16 година и не прелази 3 цм. Типичне спољашње манифестације Тарнеровог синдрома: несразмерно велика штитна жлезда грудног коша са широко размакнутим брадавицама неразвијених млечних жлезда; валгусна девијација лактова и колена; вишеструки родни белези или витилиго; хипоплазија терминалних фаланги четвртог и петог прста и ноктију; кратак „сфинга врат“ са птеригоидним наборима коже који се протежу од ушију до раменог наставка („ластави“ врат); деформација ушних шкољки и ниска линија косе на врату. Црте лица су измењене као резултат страбизма, монголоидног облика очију (епикантус), спуштања горњег капка (птоза), деформације зуба, неразвијености доње вилице (микро- и ретрогнатија) и готског непца. Пацијенти са Тарнеровим синдромом често имају отитис и губитак слуха, слепило за боје, конгениталне срчане мане, дефекте аорте (коарктација и стеноза отвора) и уринарних органа (потковичасти бубрег, ретрокавални положај уретера, њихова дупликација, унилатерална бубрежна аплазија). Такође се примећују хипотиреоза, аутоимуни тироидитис и дијабетес мелитус. Код латентних облика, већина стигми није евидентна. Међутим, пажљивим прегледом чак и пацијената нормалне висине открива се неправилан облик ушних шкољки, готско или високо непце, низак раст длака на врату и хипоплазија терминалних фаланги четвртог и петог прста на рукама и ногама. Структура спољашњих и унутрашњих гениталија је женска, али су велике и мале усне, вагина и материца изразито неразвијене. Неразвијене полне жлезде у облику ехо-негативних нити налазе се на граници улаза у малу карлицу. Око 25% девојчица са Тарнеровим синдромом има спонтани пубертет и менарху, што је последица очувања довољног броја ооцита у тренутку рођења. У пубертетском периоду, пацијенткиње које менструирају карактерише крварење из материце.
• „Чисти“ облик гонадне дисгенезе манифестује се израженим сексуалним инфантилизмом у одсуству развојних аномалија мишићног, скелетног и других система. Пацијенти обично имају нормалан раст и женски фенотип као код кариотипа 46.XX. Коштана старост пацијената са „чистим“ обликом гонадне дисгенезе заостаје за календарском старошћу, али је ово заостајање мање изражено него код Тарнеровог синдрома.
• 46. XY дисгенезу гонада треба разликовати од централног облика одложеног пубертета, чистог облика гонадне дисгенезе са женским сетом полних хромозома и других облика XY промене пола. Пацијенти са XY дисгенезом разликују се од централних облика одложеног пубертета по високом садржају гонадотропних хормона у крви, мањим величинама гонада (према подацима ехографског прегледа) и одсуству фоликуларног апарата у њима, великом заостајању биолошке старости у односу на календарску старост (за 3 године или више) и одсуству патологије ЦНС-а. Пацијенти са XY дисгенезом разликују се од „чистог“ облика гонадне дисгенезе, који није праћен променом пола, по негативном полном хроматину и присуству Y хромозома у кариотипу. Такви пацијенти могу имати вирилизацију спољашњих гениталија. Пацијенти са XY дисгенезом разликују се од пацијената са лажним мушким хермафродитизмом, код којих су и гонадни и хормонски пол мушки, по присуству деривата Милерових канала, локацији дисгенетских полних жлезда у трбушној дупљи и хипергонадотропинемији на позадини ниског нивоа естрадиола и тестостерона.

Индикације за консултације са другим специјалистима

Консултације са генетичарем за хипергонадотропни облик одложеног пубертета ради генеалошких и цитогенетских истраживања.

За пацијенте са одложеним пубертетом, консултација са ендокринологом је неопходна ради разјашњења дијагнозе, карактеристика тока и терапије дијабетес мелитуса, синдрома хиперкортицизма, патологије штитне жлезде, гојазности, као и ради разјашњења узрока ниског раста и одлучивања о могућности терапије рекомбинантним хормоном раста.

За пацијенте са хипогонадотропним хипогонадизмом, индикована је консултација са неурохирургом како би се одлучило о хируршком лечењу ако се у мозгу открију лезије које заузимају простор.

Консултације са специјализованим педијатрима узимајући у обзир системске болести које су узроковале одложени пубертет.

Консултације са психотерапеутом за лечење нервне и психогене анорексије и булимије.

Консултације са психологом ради побољшања психосоцијалне адаптације девојчица са одложеним пубертетом.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]