Дијагноза цистичне фиброзе

Тренутно се дијагноза цистичне фиброзе заснива на следећим критеријумима које је предложио ди Санл'Ањезе.

• хронични бронхопулмонални процес;
• карактеристични цревни синдром;
• повећан садржај електролита у зноју;
• породична историја (имати браћу и сестре са цистичном фиброзом).

Довољна је комбинација било која 2 знака. Развијени су и предложени за примену нови критеријуми за дијагнозу цистичне фиброзе, укључујући 2 блока:

• један од карактеристичних клиничких симптома, или случај цистичне фиброзе у породици, или позитиван резултат неонаталног скрининга за имунореактивни трипсин;
• повишена концентрација хлорида у зноју (>60 mmol/L), или 2 идентификоване мутације, или вредност назалне потенцијалне разлике у опсегу од -40 до -90 mV.

Дијагноза се сматра потврђеном ако је испуњен барем један критеријум из сваког блока.

За дијагностиковање цистичне фиброзе користи се низ метода, које се разликују по садржају информација и интензитету рада. То укључује одређивање концентрације натријума и хлора у зноју, копролошко испитивање, ДНК дијагностику, мерење назалне потенцијалне разлике, одређивање активности еластазе-1 у фецесу.

Основа за дијагнозу цистичне фиброзе, по правилу, су типичне клиничке манифестације болести у комбинацији са високим садржајем натријум хлорида у секрету знојних жлезда.

Анамнеза

Велики значај се придаје породичној анамнези за дијагнозу цистичне фиброзе, током чијег прикупљања је потребно разјаснити присуство:

• утврђена дијагноза или симптоми цистичне фиброзе код браће и сестара;
• сличне клиничке манифестације код блиских рођака;
• смрти деце у првој години живота.

Физички преглед

Детаљним прегледом пацијената може се открити убрзано дисање, повећање антеропостериорне величине грудног коша и благо, али упорно повлачење доњих међуребарних мишића. Аускултацијом се могу открити суви и влажни фино и крупно мехурасти хрипови. Често се патолошке промене не могу открити током аускултације плућа.

Лабораторијска истраживања

Тест знојења

Тест зноја је најспецифичнији дијагностички тест за цистичну фиброзу. Према стандардној методи, узорак зноја се узима након претходне јонтофорезе са пилокарпином на подручју коже које се испитује. Концентрација натријум хлорида у секрету знојних жлезда нормално не прелази 40 ммол/л. Резултат теста зноја се сматра позитивним ако концентрација натријум хлорида у узорку прелази 60 ммол/л. Тест зноја треба поновити ако први тест зноја:

• позитивно;
• сумњиво;
• негативне, али клиничке манифестације нам омогућавају да са високим степеном вероватноће претпоставимо присуство цистичне фиброзе.

Да би се поставила коначна дијагноза, потребно је добити позитивне резултате из 2-3 теста знојења. Лажно негативни резултати теста знојења најчешће су повезани са:

• спровођење теста знојења код новорођенчади;
• техничке грешке које је направило медицинско особље током теста - непажња при сакупљању и транспорту зноја, чишћењу коже, мерењу и одређивању концентрације електролита (најчешће се такве грешке јављају у лабораторијама које ретко спроводе анализу теста зноја);
• узимање узорака зноја од пацијената са хипопротеинемијским едемом или хипопротеинемијом (код пацијената са цистичном фиброзом, тест зноја постаје позитиван након што се едем повукао);
• спровођење теста док је пацијент лечен клоксацилином.

Копролошки преглед

Инсуфицијенција егзокрине функције панкреаса, изражена у изузетно ниској активности или потпуном одсуству панкреасних ензима (липазе, амилазе и трипсина) у дуоденуму, карактеристична је за апсолутну већину пацијената са цистичном фиброзом. У овом случају, током једноставног копролошког прегледа, могуће је открити изражену стеатореју (до детекције капи неутралне масти у столици).

„Златним стандардом“ за одређивање степена егзокрине панкреасне инсуфицијенције код цистичне фиброзе, независно од супституционе терапије панкреасним ензимима, сматра се одређивање концентрације еластазе-1 у фецесу. Нормално, садржај овог ензима прелази 500 μг/г узорка. Специфичност ове методе је 100%, осетљивост за одређивање степена егзокрине панкреасне инсуфицијенције код пацијената са цистичном фиброзом је 93%, а за дијагностиковање цистичне фиброзе - 87%. Смањење концентрације еластазе-1 служи као индикација за именовање супституционе ензимске терапије код пацијената са цистичном фиброзом и може помоћи у одабиру дозе ензима.

Инструментално истраживање

Рендген грудног коша

Приликом анализе рендгенских снимака грудног коша могуће је открити збијање бронхијалних зидова, као и различите степене збијања или повећане прозрачности плућног ткива. Поред тога, могуће је открити знаке ателектазе сегмената и режњева плућа, а оштећење горњег режња десног режња један је од важних критеријума за дијагностиковање цистичне фиброзе.

Проучавање спољашње респираторне функције

ФВД је један од главних критеријума за тежину оштећења респираторног система. Код пацијената са цистичном фиброзом, користи се и као рани објективни критеријум за процену ефикасности лечења. Код деце старије од 5-8 година, ФВД тестирање има знатно већу дијагностичку вредност. ФВД тестирање нам омогућава да утврдимо одговор бронхија на бронходилататоре и идентификујемо пацијенте код којих би примена ових лекова била прикладна.

Деца са цистичном фиброзом понекад развијају бронхијалну хиперреактивност. Како хронични инфективни и инфламаторни процес у бронхопулмоналном систему напредује, форсирани експираторни волумен у 1 с, витални капацитет плућа и форсирани витални капацитет плућа се смањују. Уништавање плућног паренхима и повећање рестриктивних поремећаја доводе до наглог смањења ових индикатора у каснијим стадијумима болести.

Мерење назалне потенцијалне разлике

Ово је информативна метода додатне дијагностике цистичне фиброзе код деце старије од 6-7 година и одраслих. Циљ јој је идентификовање главног дефекта који узрокује развој цистичне фиброзе. Суштина методе је мерење разлике у биоелектричном потенцијалу носне слузокоже и коже подлактице. Индикатори потенцијалне разлике код здравих особа варирају од -5 до -40 mV, код пацијената са цистичном фиброзом - од -40 до -90 mV.

Генетска анализа

Спровођење генетских тестова за све познате мутације (већ је откривено више од 1.000 мутација које узрокују цистичну фиброзу) је непрактично јер је сваки тест прескуп. Поред тога, искључењем 10 најчешћих мутација у датом региону, вероватноћа цистичне фиброзе код датог пацијента је значајно смањена.

Пренатална дијагноза

Вероватноћа поновног рођења детета са цистичном фиброзом је прилично висока - 25%. ДНК дијагностика омогућава откривање ове болести већ у интраутериној фази. Одлуку о наставку или прекиду трудноће доноси породица, међутим, пре трудноће, ДНК дијагностика треба да се спроведе за све њене чланове (дете са цистичном фиброзом, као и оба родитеља) и да се обави консултација са генетичарем. Са сваком новом трудноћом, породица треба да контактира пренаталну дијагностичку службу најкасније до осме недеље трудноће. Да би се дијагностиковала цистична фиброза код фетуса, може се спровести генетско (у 8-12 недеља трудноће) или биохемијско (у 18-20 недеља трудноће) истраживање. Негативни резултати теста омогућавају у 96-100% случајева да се гарантује рођење здравог детета.

Неонатална дијагностика

Неонатални период код пацијената са цистичном фиброзом често протиче асимптоматски (чак и ако се касније развије тешко) или је клиничка слика толико замагљена да не дозвољава лекару да посумња на ову болест.

Седамдесетих година прошлог века, научници су открили да је концентрација имунореактивног трипсина у крвној плазми пацијената са цистичном фиброзом повишена. Ово откриће је омогућило развој и спровођење програма за масовни скрининг новорођенчади на цистичну фиброзу.

У првој фази скрининга одређује се концентрација имунореактивног трипсина у осушеној капи крви новорођенчета. Тест, који се спроводи током прве недеље живота испитаника, веома је осетљив (85-90%), али није специфичан. Стога се поновљени тест, који омогућава искључивање лажно позитивног резултата првог, спроводи у 3-4. недељи живота испитаника. „Златни стандард“ доживотне дијагностике цистичне фиброзе - тест знојења - користи се као главна фаза неонаталног скрининга у огромној већини протокола.

Нажалост, упркос значајном напретку у лечењу и дијагностици цистичне фиброзе, када се клиничка слика болести развије у првој години живота, само трећина свих пацијената добије благовремену дијагнозу.

Протокол скрининга за цистичну фиброзу укључује четири корака, при чему су само прва три обавезна:

• прво одређивање концентрације имунореактивног трипсина;
• поновљено одређивање концентрације имунореактивног трипсина;
• спровођење теста знојења;
• ДНК дијагностика.

Два система која мере електричну проводљивост зноја успешно се користе за спровођење теста зноја. Систем за сакупљање и анализу зноја Macrodact у комбинацији са анализатором зноја Sweat-Chek компаније Vescor (САД) омогућава спровођење теста зноја ван лабораторије; време сакупљања зноја је 30 минута; успешно се користи код деце од првих месеци живота. Уређај Nanodact је развио Vescor посебно за преглед новорођенчади. Због минималне количине течности зноја потребне за тест, само 3-6 µl, овај уређај је неопходан приликом прегледа новорођенчади као дела масовног скрининга.

Уколико је резултат теста зноја позитиван (мање од 40 ммол/л применом класичне Гибсон-Кукове методе и/или 60 ммол/л применом анализатора зноја), дете се посматра у месту становања током прве године живота са дијагнозом неонаталне хипертрипсиногенемије како би се искључили случајеви потпуне дијагнозе. Уколико су резултати теста зноја гранични (40-60 ммол/л применом Гибсон-Кукове методе и 60-80 ммол/л применом анализатора зноја), тест зноја треба поновити 2-3 пута. Поред тога, ради потврде дијагнозе у таквим случајевима, препоручљиво је спровести ДНК дијагностику. Уколико је резултат теста зноја позитиван, као и ако се открију мутације у гену регулатора трансмембранске проводљивости цистичне фиброзе (са граничним резултатом теста зноја), детету се дијагностикује цистична фиброза. У сумњивим случајевима треба користити додатне методе испитивања (анализа столице на панкреасну еластазу-1, микроскопски копролошки преглед, ЦТ или рендгенски снимак грудног коша, култура бриса грла).

За правилно праћење стања пацијената са цистичном фиброзом, укључујући и оне без симптома болести, неопходно је редовно посматрање од стране специјалиста Центра за цистичну фиброзу. Новорођенчад млађу од 3 месеца треба прегледати сваке 2 недеље, док дете не напуни 6 месеци - једном месечно, до краја детињства - једном на 2 месеца, у старијем узрасту - квартално. Редовни прегледи омогућавају динамичку процену повећања телесне тежине и праћење брзине физичког развоја, уз неопходну учесталост лабораторијских тестова:

• копролошки - најмање једном месечно током прве године живота детета;
• одређивање концентрације панкреасне еластазе-1 у фецесу - једном на сваких 6 месеци са почетно нормалним резултатима;
• микроскопски преглед размаза из орофаринкса - једном у 3 месеца;
• клинички тест крви - једном у 3 месеца.

Уколико се у плућима развије хронични инфективни и запаљенски процес, неопходан је детаљнији преглед (рендгенски снимак или ЦТ грудног коша, липидограм столице, биохемијски тест крви, протеинограм итд.).

Диференцијална дијагноза цистичне фиброзе

Цистична фиброза мора се разликовати од других болести код којих тест знојења може бити позитиван:

• псеудохипоалдостеронизам;
• конгенитална дисфункција надбубрежног кортекса;
• надбубрежна инсуфицијенција;
• хипотиреоза;
• хипопаратиреоидизам;
• нефрогени дијабетес инсипидус;
• Моријаков синдром;
• кахексија;
• нервна анорексија;
• гликогеноза типа II;
• недостатак глукоза-6-фосфатазе;
• атопијски дерматитис;
• ектодермална дисплазија;
• СИДА;
• Даунов синдром;
• Клајнфелтеров синдром;
• породични холестатски синдром;
• фукозидоза;
• мукополисахаридоза;
• хронични панкреатитис;
• хипогамаглобулинемија;
• целијакија.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]