Деменција код Алцхајмерове болести - Лечење

До данас је ФДА одобрила четири инхибитора ацетилхолинестеразе - такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин - за благу до умерену Алцхајмерову болест, и антагонист NMDA глутаматних рецептора мемантин за тешку деменцију.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Такрин

Такрин (9-амино-1,2,3,4-тетрахидроакридин) је био први инхибитор холинестеразе одобрен за употребу код Алцхајмерове болести. То је централно делујући, некомпетитивни, реверзибилни инхибитор ацетилхолинестеразе. Иако је лек синтетисан 1945. године, његова способност да инхибира ацетилхолинестеразу није препозната све до 1953. Такрин успорава прогресију симптома код неких пацијената са Алцхајмеровом болешћу, али је потребно неколико месеци титрације да би се постигла терапијска доза. Употреба такрина код Алцхајмерове болести је ограничена потребом за дозирањем четири пута дневно и честим праћењем нивоа лека у серуму, као и ризиком од хепатотоксичности и гастроинтестиналних нежељених ефеката.

Фармакокинетика

Такрин се добро апсорбује из црева, али његова биорасположивост може да се смањи за 30-40% када се узима са храном. Концентрација лека у плазми достиже врхунац 1-2 сата након оралне примене. Концентрације у стању равнотеже се постижу 24-36 сати након почетка редовне примене. Волумен дистрибуције такрина је 300 Л/кг, а полуживот је од 2 до 3 сата. Лек се метаболише у јетри помоћу изоензима CYP1A2 HCYP2D6. Подлеже хидроксиловању и коњугацији да би се формирао 1-хидрокситакрин. Пошто се само веома мала количина такрина излучује путем бубрега, није потребно прилагођавање дозе код пацијената са оштећеном функцијом бубрега.

Фармакодинамика

На основу фармаколошког дејства такрина, може се претпоставити да је његов терапеутски ефекат повезан са повећањем концентрације ацетилхолина у мозгу. Однос између концентрације такрина у плазми и унете дозе лека је нелинеаран. Концентрације такрина у плазми су двоструко веће код жена него код мушкараца, вероватно због ниже активности CYP1A2. Пошто компоненте дуванског дима индукују CYP1A2, ниво такрина у серуму код пушача је за трећину нижи него код непушача. Клиренс такрина није под утицајем старости.

Клиничка испитивања

Важно је напоменути значајну варијабилност у методолошкој исправности различитих клиничких испитивања која су процењивала ефикасност такрина код Алцхајмерове болести. Прве студије су показале обећавајуће резултате, али нису биле контролисане. Резултати накнадних студија током 1980-их били су помешани због методолошких недостатака, укључујући неадекватне дозе или недовољно трајање лечења. Тек након што су две добро осмишљене студије од 12 и 30 недеља показале ефикасност такрина, лек је одобрен за употребу.

Проблеми повезани са употребом лека

Да би се постигао терапеутски ефекат, дневна доза такрина треба да буде најмање 80 мг, а обично већа од 120 мг. Минимални период титрације потребан за достизање дозе од 120 мг/дан треба да буде најмање 12 недеља. Уколико се појаве гастроинтестинални нежељени ефекти или повећана активност трансаминаза, период титрације се може продужити. Употребу такрина треба прекинути ако активност јетрених трансаминаза пређе горњу границу нормале за 5 пута. Међутим, лек се може наставити након нормализације нивоа трансаминаза, јер у овом случају значајан број пацијената може постићи дозу већу од почетне дозе уз спорију титрацију. Током клиничких испитивања нису забележени смртни исходи услед хепатитиса. Такрин треба користити са опрезом код суправентрикуларних срчаних аритмија и чира на желуцу, јер лек појачава парасимпатичку активност.

Нежељени ефекти

Најчешће, такрин изазива нежељене ефекте из гастроинтестиналног тракта. То укључује диспепсију, мучнину, повраћање, дијареју, анорексију и бол у стомаку. Приликом узимања лека, потребно је редовно пратити активност трансаминаза ради благовременог откривања патологије јетре, али она често остаје асимптоматска. Иако је учесталост многих нежељених ефеката код пацијената који су узимали такрин била слична њиховој учесталости у контролној групи која је узимала плацебо, повлачење из студије је значајно чешће примећено у групи која је примала тестирани лек.

Интеракције лекова

Када се такрин комбинује са теофилином или циметидином, серумска концентрација оба лека се повећава јер се метаболишу ензимом CYP1A2. Такрин инхибира активност бутилхолинестеразе, ензима који обезбеђује разградњу сукцинилхолина, због чега се ефекат мишићних релаксанса може продужити.

[ 4 ]

Дозирање

Такрин треба прописивати само након темељног физичког прегледа и одређивања активности јетрених трансаминаза. Лечење се започиње дозом од 10 мг 4 пута дневно, а затим се повећава сваких 6 недеља за 10 мг до дозе од 40 мг 4 пута дневно. Титрација може бити ограничена гастроинтестиналним нежељеним ефектима, повишеним нивоима трансаминаза или другим нежељеним догађајима. Толеранција се може побољшати узимањем лека са храном, али се биорасположивост смањује за 30-40%. Ако се нивои трансаминаза повећају, дозу не треба поново повећавати и може бити потребно смањење дозе. Ако се такрин прекине дуже од 4 недеље, лечење се наставља дозом од 10 мг 4 пута дневно.

Праћење јетре и поновна примена

Ако пацијент добро толерише такрин, без значајног повећања нивоа јетрених трансаминаза (нивои аланин аминотрансферазе (АЛТ) не прелазе горњу границу нормале за више од 2 пута), препоручује се одређивање активности АЛТ једном на сваке 2 недеље током 16 недеља, затим једном месечно током 2 месеца, а потом једном на свака 3 месеца. Ако ниво АЛТ прелази горњу границу нормале за 2-3 пута, препоручује се спровођење ове студије недељно. Ако ниво АЛТ прелази горњу границу нормале за 3-5 пута, онда дозу такрина треба смањити на 40 мг дневно и пратити активност ензима недељно. Када се ниво АЛТ нормализује, може се наставити са титрацијом дозе, док активност трансаминаза треба одређивати једном на сваке 2 недеље. Ако ниво АЛТ прелази горњу границу нормале за 5 пута, лек треба прекинути и наставити праћење због могућих знакова токсичног хепатитиса. Уколико се развије жутица (са нивоима укупног билирубина који обично прелазе 3 мг/дл) или симптоми преосетљивости (нпр. грозница), лечење такрином треба трајно прекинути без даљег поновног започињања. У студијама хепатотоксичног дејства такрина, 88% пацијената је било у стању да настави лечење леком, а у 72% случајева постигнута је већа доза од оне при којој је лек морао бити прекинут.

Приликом поновног увођења такрина, нивое серумских ензима треба мерити недељно. Када се активност трансаминаза врати у нормалу, такрин се наставља у дози од 10 мг 4 пута дневно. Након 6 недеља, доза се може повећати ако нема озбиљних нежељених ефеката и ако нивои трансаминаза не прелазе три или више пута горњу границу нормале. Када се нивои трансаминаза врате у нормалу, лечење се може наставити чак и ако су нивои АЛТ били до 10 пута већи од горње границе нормале. Међутим, у случајевима преосетљивости на такрин, која се манифестује еозинофилијом или грануломатозним хепатитисом, поновна примена лека није дозвољена.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Терапијско дејство такрина

Такрин може продужити преживљавање код пацијената са Алцхајмеровом болешћу и смањити потребу за институционализацијом. Двогодишње праћење 90% од 663 пацијента у 30-недељном клиничком испитивању такрина показало је да су они који су узимали више од 80 мг такрина дневно имали мање шансе да умру или буду институционализовани него они који су узимали ниже дозе лека (однос шанси > 2,7). Иако недостатак контролне групе отежава генерализацију резултата, однос доза-одговор их чини обећавајућим.

[ 9 ], [ 10 ]

Доненесил

Донепезил хидрохлорид (2,3-дихидро-5,6-деметокси-2[[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]метил]-1H-инден-1-монохидрохлорид) је други инхибитор ацетилхолинестеразе одобрен у Сједињеним Државама за употребу код Алцхајмерове болести. Његове предности у односу на такрин укључују могућност примене једном дневно, одсуство значајне хепатотоксичности и потребу за редовним праћењем активности серумских ензима. Поред тога, нема потребе за дуготрајним титрацијом дозе, а лечење се може одмах започети терапијском дозом. Ин витро, донепезил је релативно селективан у блокирању ацетилхолинестеразе и има мањи ефекат на бутилхолинестеразу.

Фармакокинетика

Када се узима орално, биорасположивост донепезила достиже 100% и на њу не утиче унос хране. Концентрација лека у плазми достиже врхунац 3-4 сата након оралне примене са запремином дистрибуције у стабилном стању од 12 Л/кг. Донепезил се везује за протеине плазме 96%, углавном за албумин (75%) и кисело алфа1-гликопротеин (21%). Стабилни нивои у плазми се постижу након 15 дана, док је могуће повећање концентрације донепезила од 4-7 пута. Период полуелиминације је 70 сати. Донепезил се метаболише у јетри ензимима CYP3D4 и CYP2D6 и подлеже глукуронидацији. Као резултат тога, формирају се два активна метаболита, два неактивна метаболита и многи мали метаболити - сви се излучују урином. Према подацима произвођача, код болести јетре (нпр. непрогресивна алкохолна цироза), клиренс лека из јетре је смањен за 20% у поређењу са здравим особама. Код болести бубрега, клиренс донепезила се не мења.

Фармакодинамика

Донепезил је некомпетитивни, реверзибилни инхибитор хидролизе ацетилхолина. Стога, он углавном повећава синаптичку концентрацију овог неуротрансмитера у мозгу. Донепезил је активнији инхибитор ацетилхолинестеразе од такрина и 1250 пута ефикаснији у блокирању ацетилхолинестеразе него бутилхолинестеразе. Постоји линеарна корелација између оралне дозе (1-10 мг/дан) и концентрације лека у плазми.

Клиничка испитивања

Ефикасност у успоравању прогресије симптома Алцхајмерове болести је доказана у неколико клиничких испитивања. У 12-недељној, двоструко слепој, плацебо контролисаној студији код пацијената са вероватном дијагнозом Алцхајмерове болести, донепезил 5 мг/дан је изазвао значајно побољшање ADAS-Cog (Скала за процену Алцхајмерове болести/Когнитивна подскала) у поређењу са плацебом. Није примећен значајан ефекат са нижим дозама (1 мг и 3 мг дневно). У другој 12-недељној, двоструко слепој, плацебо контролисаној студији, донепезил 5 мг и 10 мг су изазвали значајно побољшање ADAS-Cog у поређењу са плацебом. Разлике између група са 5 мг и 10 мг нису биле статистички значајне. На контролном прегледу након 3-недељног периода испирања, није откривен терапеутски ефекат донепезила. До краја 12. недеље, пацијенти који су узимали донепезил такође су показали статистички значајно (у поређењу са плацебо групом) побољшање на CIВIC-Plus скали, која омогућава процену клиничког утиска лекара на основу резултата разговора са пацијентом и његовим/њеним неговатељем.

Ефикасност донепезила је такође демонстрирана у 30-недељној студији која је процењивала стање пацијената коришћењем ADAS и CIВIC-Plus скала. Првих 24 недеље студије укључивале су активну терапију и биле су организоване према двоструко слепом, плацебо контролисаном принципу; последњих 6 недеља био је период испирања организован према слепом, плацебо контролисаном принципу. Пацијенти су насумично распоређени у три групе, од којих је једна примала донепезил у дози од 5 мг/дан, друга - 10 мг/дан (након недељу дана узимања 5 мг/дан), а трећа - плацебо. До краја 24 недеље, примећено је статистички значајно (у поређењу са плацебом) побољшање према ADAS-Cog и CIВIC-Plus скалама у обе групе пацијената који су узимали донепезил. Није било значајних разлика између пацијената који су узимали 5 мг и 10 мг донепезила. Међутим, до краја 6-недељног периода слепог испирања није било значајних разлика у ADAS-Cog између пацијената који су узимали донепезил и плацебо. Ово је указивало да донепезил не утиче на ток болести. Нису спроведене директне упоредне студије такрина и донепезила, али је највећи степен побољшања ADAS-Cog са донепезилом био нижи него са такрином.

Проблеми повезани са употребом лека

Донепезил нема хепатотоксични ефекат. Пошто донепезил појачава активност парасимпатичког система, потребан је опрез приликом прописивања лека пацијентима са суправентрикуларном срчаном аритмијом, укључујући синдром болесног синуса. Због парасимпатомиметичког дејства, донепезил може изазвати гастроинтестиналну дисфункцију и повећати киселост желудачног сока. Током лечења донепезилом, пацијенте који узимају нестероидне антиинфламаторне лекове (НСАИЛ) и имају историју пептичког улкуса треба пажљиво пратити због ризика од гастроинтестиналног крварења. Приликом узимања 10 мг дневно, мучнина, дијареја и повраћање се чешће примећују него при узимању 5 мг дневно.

Нежељени ефекти

Најчешћи нежељени ефекти донепезила укључују дијареју, мучнину, несаницу, повраћање, грчеве, умор и анорексију (Табела 9.6). Обично су благи и нестају уз континуирано лечење. Нежељени ефекти су чешћи код жена и старијих особа. Мучнина, дијареја и повраћање су најчешћи нежељени ефекти донепезила који доводе до прекида лечења. У једној од цитираних студија, пацијенти који су узимали 10 мг дневно (након недељу дана узимања 5 мг дневно) имали су већу вероватноћу да прекину лечење него они који су узимали 5 мг дневно. У отвореној фази студије, када је доза повећана на 10 мг дневно након 6 недеља, ови нежељени ефекти су били ређи него код брже титрације; њихова инциденца је била иста као код пацијената који су узимали 5 мг дневно.

Интеракције лекова

Студије ин витро показују да се значајан део узетог лека везује за протеине плазме и може да истисне друге лекове (фуросемид, варфарин, дигоксин) из њиховог везивања за протеине. Међутим, да ли овај феномен има клинички значај остаје нејасно. Ово питање је веома важно, јер многи пацијенти са Алцхајмеровом болешћу узимају неколико лекова истовремено. Иако произвођач извештава да везивање донепезила за албумин није под утицајем фуросемида, варфарина или дигоксина, остаје нејасно како се ефекат донепезила мења код пацијената са нутритивним дефицитом или кахексијом. Произвођач такође извештава да донепезил нема значајан фармакокинетички ефекат на дејство варфарина, теофилина, циметидина, дигоксина, иако нису дати подаци који би то потврдили. Због блокаде бутилхолинестеразе, ефекат сукцинилхолина може бити појачан. Лекови који инхибирају CYP2D6 или CYP3A4 могу инхибирати метаболизам донепезила, што резултира повећаним нивоима оба једињења у серуму. Насупрот томе, индуктори CYP2D6 или CYP3A4 могу повећати елиминацију донепезила.

Дозирање и примена

Донепезил је доступан у облику таблета које садрже 5 мг и 10 мг донепезил хидрохлорида. Препоручује се да се лечење започне дозом од 5 мг једном дневно. Да би се минимизирали нежељени ефекти који се јављају током вршних концентрација лека, лек се обично примењује увече, при чему се вршне концентрације у плазми јављају током спавања. Резултати клиничких испитивања не дозвољавају да се да дефинитиван одговор на питање да ли је препоручљиво повећати дозу донепезила са 5 на 10 мг дневно. Иако нису пронађене статистички значајне разлике у ефикасности ове две дозе, примећен је тренд ка већој ефикасности дозе од 10 мг/дан у поређењу са дозом од 5 мг/дан. Пацијент и лекар треба заједно да одлуче да ли је прикладно повећати дозу на 10 мг/дан. Полуживот је 70 сати, али је овај индикатор одређен код младих људи, а сличне студије нису спроведене код старијих особа. Пошто фармакокинетске и фармакодинамске промене код старијих пацијената могу довести до повећања периода полуелиминације лека, пожељно је користити дозу од 5 мг/дан код пацијената ове старосне категорије. Искуство показује да повећање дозе са 5 мг на 10 мг дневно треба спровести најраније након 4-6 недеља, пажљиво пратећи терапијске и могуће нежељене ефекте.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Галантамин

Конкурентни реверзибилни инхибитор ацетилхолинестеразе који не утиче на бутирилхолинестеразу. Поред тога, због алостеричног ефекта, способан је да повећа осетљивост никотинских холинергичких рецептора. Мултицентрична испитивања спроведена у Сједињеним Државама и Европи показала су да лек у дозама од 16 мг/дан и 24 мг/дан побољшава ADAS резултате који одражавају стање говора, памћења и моторичких функција. Нежељени ефекти су примећени код 13% пацијената који узимају 16 мг/дан и код 17% пацијената који узимају 24 мг/дан. Тренутно је употреба лека код Алцхајмерове болести одобрена од стране FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Ривастигмин

„Псеудо-иреверзибилни“ карбаматни инхибитор холинестеразе са селективним дејством у хипокампусу и можданој кори. У 26-недељној, двоструко слепој, плацебо контролисаној студији, лек је био ефикаснији од плацеба, пружајући благотворно дејство на памћење и друге когнитивне функције, као и на свакодневне активности пацијента. Веће дозе (6-12 мг/дан) имале су значајнији ефекат од нижих доза (1-4 мг). Потоње се нису разликовале по ефикасности од плацеба у једној студији. Лечење се обично започиње дозом од 1,5 мг два пута дневно, затим, узимајући у обзир ефекат, може се сукцесивно повећавати на 3 мг два пута дневно, 4,5 мг два пута дневно, 6 мг два пута дневно. Интервал између повећања дозе треба да буде најмање 2-4 недеље. Нежељени ефекти (укључујући губитак тежине) јављају се код приближно половине пацијената који узимају високе дозе лека, а у 25% случајева захтевају његов прекид.

Мемантин је дериват амантадина, некомпетитивни антагонист NMDA рецептора ниског афинитета и модулатор глутаматергичке трансмисије. Двоструко слепе, плацебо контролисане студије су показале да код пацијената са Алцхајмеровом болешћу са умереном до тешком деменцијом, лечење мемантином успорава прогресију когнитивног оштећења, повећава мотивацију, моторичку активност и независност у свакодневном животу и смањује оптерећење неговатеља. Почетна доза мемантина је 5 мг/дан, која се повећава на 10 мг/дан после недељу дана и на 20 мг/дан после 2-3 недеље ако је ефекат недовољан. Накнадно, доза се може повећати на 30 мг/дан ако је потребно.

Експериментални фармаколошки приступи лечењу Алцхајмерове болести

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Инхибитори холинестеразе

Физостигмин је краткотрајни, реверзибилни инхибитор холинестеразе који захтева често дозирање. Његова употреба је ограничена честим периферним холинергичким ефектима као што су мучнина и повраћање. Развијена је дуготрајна орална формулација физостигмина која је показала своју ефикасност у клиничким испитивањима фазе III, али се више не користи због честих нежељених ефеката.

Ептастигмин је дугоделујући облик физостигмина (хептилфизостигмин) који је показао извесну корист код Алцхајмерове болести, иако је крива доза-одговор била обрнутог облика слова U. Због честих гастроинтестиналних нежељених ефеката и пријављеног случаја агранулоцитозе, лек се не препоручује за употребу код Алцхајмерове болести.

Метрифонат је иреверзибилни инхибитор ацетилхолинестеразе, сличан по хемијској структури отровним гасовима. Метрифонат блокира ацетилхолинестеразу у много већој мери од бутилхолинестеразе. Тренутно се користи за лечење шистосомијазе. Ин виво, лек се претвара у дихлорвос, дугоделујући органски инхибитор холинестеразе. Студије на животињама и рана клиничка испитивања показала су обећавајуће резултате, али због токсичности, лек тренутно није одобрен за употребу код Алцхајмерове болести.

[ 27 ], [ 28 ]

Агонисти мускаринских рецептора

До данас је идентификовано пет врста мускаринских рецептора (М1–М5) који су укључени у контролу когнитивних и постуралних функција. Ови рецептори су спрегнути са Г-протеином и налазе се у мозгу и аутономном нервном систему. М1 рецептори су најчешћи у областима мозга одговорним за памћење и учење и нису погођени прогресијом Алцхајмерове болести. М4 рецептори су од посебног интереса јер се њихова густина у можданој кори повећава код Алцхајмерове болести. Када се системски примењују, агонисти мускаринских рецептора нису у стању да имитирају нормалну пулсну стимулацију рецептора, што је вероватно разлог њихове смањене осетљивости (десензитизације). Међутим, према неким подацима, тоничка стимулација рецептора може бити важна у процесима пажње и одржавања будности. Клиничке студије агониста мускаринских рецептора показале су да могу имати позитиван ефекат. Могуће је да ови лекови буду кориснији у касној фази болести, када је број пресинаптичких холинергичких неурона значајно смањен, или у комбинацији са инхибиторима холинестеразе.

Миламелин. Неспецифични парцијални агонист мускаринских рецептора који побољшава когнитивне функције у лабораторијском моделу. Лек добро подносе и здраве особе и пацијенти са Алцхајмеровом болешћу. Иако је доза миламелина потребна за стимулацију централних холинергичких система нижа од дозе која обезбеђује активацију периферног холинергичког система, могући су нежељени ефекти попут мучнине, повраћања и болних грчева у стомаку приликом употребе лека. Тренутно је у току мултицентрична студија о миламелину код Алцхајмерове болести.

Ксаномелин. Делимични агонист М1 и М4 рецептора. Студије су показале генерално задовољавајућу подношљивост лека, али у неким случајевима лек је морао бити прекинут због нежељених ефеката из гастроинтестиналног тракта и артеријске хипотензије. Испитивање фазе III показало је известан позитиван ефекат ксаномелина на „некогнитивне“ симптоме. Такође је проучаван трансдермални облик лека.

Никотин

Никотински ацетилхолински рецептори такође играју важну улогу у когнитивним функцијама. Везивањем за пресинаптичке рецепторе, никотин олакшава ослобађање ацетилхолина и других неуротрансмитера укључених у учење и памћење. На основу тога, може се претпоставити да агонисти никотинских рецептора могу бити ефикасни код Алцхајмерове болести.

Патоморфолошке студије и функционално неуроимаџинг су откриле смањење броја никотинских рецептора код пацијената са Алцхајмеровом болешћу. Када се никотин преписује пацијентима са Алцхајмеровом болешћу, смањује се број грешака у интрузији. При лечењу никотином, примећује се његов нежељени ефекат на афективни статус. Никотин се може примењивати трансдермално или интравенозно. Може се претпоставити да ће се, како болест напредује, ефикасност никотина смањивати - паралелно са смањењем броја и осетљивости никотинских рецептора.

Механизми неуронске смрти. Перспективе лечења Алцхајмерове болести повезане су са развојем лекова који могу утицати на механизме оштећења и смрти неурона.

Други агенси који утичу на пренос глутамата

Као што је поменуто, повећана глутаматергичка трансмисија може подстаћи апоптозу и ћелијску смрт. Из тог разлога, анирацетам и ампакини могу бити корисни код Алцхајмерове болести.

Анирацетам је дериват пиролидина који утиче на метаботропне и АМПА-сензитивне глутаматне рецепторе. Позитивна модулација ових рецептора може олакшати холинергичку трансмисију. Код лабораторијских животиња и људи са експериментално изазваним когнитивним оштећењем, анирацетам је побољшао перформансе на тестовима. Способност анирацетама да позитивно утиче на когнитивне функције такође је показана у неким клиничким студијама, али ове резултате нису потврдили други аутори. Приликом узимања лека примећени су конфузија, умор, анксиозност, немир, несаница и неки други нежељени ефекти, али они нису захтевали прекид узимања лека. Лек није имао значајан утицај на функцију јетре.

Ампакини. Смањење броја глутаматних АМПА рецептора који се налазе у мозгу пацијената са Алцхајмеровом болешћу може довести до поремећаја хомеостазе калцијума и оштећења неурона. Ампакини могу повећати активност АМПА рецептора и олакшати процесе учења и памћења побољшавањем дугорочне потенцијације. Плацебо-контролисана клиничка испитивања фазе II ампакина спроведена код здравих одраслих мушкараца открила су способност лекова да побољшају тренутно сећање. Тренутно се проучава безбедност и ефикасност ампакина CX-516.

Средства за смањење оксидативног стреса

Оксидација слободних радикала може бити узрок оштећења неурона код Алцхајмерове болести и других неуродегенеративних болести. Штавише, слободни радикали могу посредовати у токсичном дејству бета-амилоида код Алцхајмерове болести (Pike, Cotman, 1996). Сходно томе, антиоксидативни лекови могу бити ефикасни код Алцхајмерове болести.

Витамин Е и селегилин. Витамин Е и селегилин имају антиоксидативне ефекте. Двогодишња, двоструко слепа, плацебо контролисана студија показала је да код пацијената са умереном до тешком Алцхајмеровом болешћу (мерено Клиничком скалом за процену деменције), витамин Е (2000 ИЈ/дан) и селегилин (10 мг/дан), сами и у комбинацији, одлажу неке од догађаја који су служили као референтне вредности за процену ефикасности: смрт, смештај у дом за старе и губитак функција самопомоћи. Међутим, није примећено појачање ефекта са комбинацијом селегилина и витамина Е. Ни лек ни комбинација нису побољшали когнитивну функцију у поређењу са почетним нивоом или плацебом.

Идебенон. Идебенон је хемијски сличан убихинону, међупроизводу оксидативне фосфорилације. У двоструко слепој, плацебо контролисаној студији, идебенон у дозама до 360 мг/дан имао је позитиван ефекат код пацијената са Алцхајмеровом болешћу. Пацијенти који су узимали идебенон показали су повољније ADAS резултате (укључујући когнитивну подскалу ADAS-Cog) и виши Clinical Global Impression скор након 6 и 12 месеци лечења у односу на пацијенте који су узимали плацебо. Клиничка испитивања фазе III идебенона су тренутно у току у Сједињеним Државама.

Екстракти биљке гинкго билоба, који вероватно поседују антиоксидативну и антихолестеразну активност, широко су тестирани код Алцхајмерове болести. Неколико студија је показало да могу имати умерен позитиван ефекат на неке когнитивне функције, али имају релативно мали утицај на опште стање. Потребна су даља истраживања ефикасности ових лекова. Блокатори калцијумових канала. Пошто поремећај хомеостазе калцијума може бити један од механизама оштећења и смрти неурона, спроведена су клиничка испитивања блокатора калцијумових канала (антагониста калцијума) код Алцхајмерове болести.

Нимодипин. Пријављено је да нимодипин побољшава учење и памћење код људи и лабораторијских животиња, иако ове резултате нису потврдили други аутори. Могуће је да су неурони селективно осетљиви на дату дозу нимодипина, у зависности од оптималног нивоа калцијума у ћелијама. Тако је у једној студији код пацијената са Алцхајмеровом болешћу, перформансе памћења (али не и друге когнитивне функције) побољшане када се нимодипин узимао у релативно ниској дози (90 мг/дан), док се при вишој дози (180 мг/дан) ефекат лека није разликовао од ефекта плацеба.

Фактор раста нерава

Фактор раста нерава (НГФ) је супстанца неопходна за преживљавање, регенерацију и функционисање холинергичких неурона. НГФ се транспортује неуронима у ретроградном смеру и везује се за рецепторе у предњем базалном региону мозга, хипокампусу и можданој кори. То доводи до повећања синтезе ацетилхолина због повећане производње ацетилхолин трансферазе, ензима који обезбеђује синтезу овог неуротрансмитера. Неуропротективна својства НГФ-а су откривена код примата у експерименту са оштећењем неурона. У једној од клиничких студија, код 3 пацијента који су примали НГФ интравентрикуларно примећено је повећање церебралног протока крви, побољшање вербалног памћења и повећање густине никотинских рецептора. Очигледно је да НГФ регулише стање никотинских рецептора и способан је да побољша метаболизам глукозе у мозгу. Међутим, пошто није у стању да продре кроз крвно-мождану баријеру, његова клиничка употреба је ограничена. Употреба супстанци које могу да продру кроз крвно-мождану баријеру и потенцирају дејство ендогеног НГФ-а може бити ефикасна код Алцхајмерове болести и других неуродегенеративних болести.

Естрогени

Естрогени могу спречити таложење амилоида у мозгу и подстаћи преживљавање и раст холинергичких неурона. Мала плацебо контролисана студија показала је да узимање 17-Р-естрадиола током 5 недеља побољшава пажњу и вербално памћење. Епидемиолошки подаци индиректно потврђују да естрогени могу одложити појаву Алцхајмерове болести. У проспективној студији велике групе жена, од којих је 12,5% узимало естрогене као замену за терапију након менопаузе, примећено је да су жене које узимају естрогене развиле Алцхајмерову болест у каснијем добу него жене које нису узимале хормоне. Релативни ризик од развоја Алцхајмерове болести код жена које нису узимале естрогене након менопаузе био је три пута већи него код жена које су узимале естрогене као замену за терапију, чак и након узимања у обзир етничке припадности, образовања и ALOE генотипа. Додатна потврда позитивног дејства естрогена добијена је у студији пензионисаних жена: примећено је да су жене које су узимале естрогене имале мањи ризик од развоја Алцхајмерове болести него оне које нису примале хормонску замену за терапију. Позитиван резултат је зависио од трајања употребе и дозе естрогена. Код жена са Алцхајмеровом болешћу, током узимања естрогена, примећено је смањење тежине активности спорих таласа у ЕЕГ-у и повећање церебралног протока крви у моторном кортексу и базалном фронталном кортексу, према подацима SPECT-а. Код жена са Алцхајмеровом болешћу, резултати на тесту Мини-Менталног стања (MMSE) су се повећали 3 и 6 недеља након почетка узимања естрогена. Међутим, два недавна двоструко слепа, плацебо контролисана испитивања нису успела да потврде да естроген успорава прогресију Алцхајмерове болести.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Комбиновани третман

Пошто је патогенеза Алцхајмерове болести очигледно мултифакторска, чини се логичним користити комбинацију неколико лекова за њено лечење. Могуће је да ће се у будућности користити комбиновани (мултимодални) приступ за лечење Алцхајмерове болести, сличан оном који се тренутно користи у лечењу артеријске хипертензије, срчаних болести, рака и АИДС-а. Ретроспективна анализа резултата 30-недељног испитивања такрина показала је да је код жена које су истовремено узимале естрогене примећено значајније побољшање функционалних и когнитивних показатеља. Постоје докази о позитивном ефекту комбинације инхибитора холинестеразе и глутаматергичког лека мемантина. Међутим, само проспективна студија комбинација инхибитора холинестеразе са естрогенима, мемантином или другим лековима омогућиће нам да утврдимо њихову ефикасност и препоручимо их као стандардну терапију. Комбинација два или више лекова не доводи увек до повећаног ефекта. На пример, испитивање витамина Е и селегилина показало је да је сваки лек био супериорнији од плацеба на бројним „некогнитивним“ мерама, али није примећена додатна корист када су лекови комбиновани. Комбинована терапија за Алцхајмерову болест подразумева не само комбиновање неколико лекова, већ и комбиновање терапије лековима са психосоцијалним интервенцијама како би се исправили когнитивни и бихевиорални поремећаји који се јављају код Алцхајмерове болести.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]