Деменција код Алцхајмерове болести - Шта се дешава?

Макроскопске промене код Алцхајмерове болести укључују дифузну атрофију мозга са смањењем запремине конволуција и проширењем сулкуса. Патохистолошки преглед пацијената са Алцхајмеровом болешћу открива сенилне плакове, неурофибриларне сплетове и смањење броја неурона. Сличне промене су могуће и код нормалног старења мозга, али Алцхајмерову болест карактерише њихова квантитативна експресија и локализација, које имају дијагностички значај.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Холинергички системи

Код Алцхајмерове болести, функционисање холинергичких система у мозгу је поремећено. Утврђена је негативна корелација између постморталне активности ацетилхолин трансферазе (ензима одговорног за синтезу ацетилхолина) и тежине деменције одређене помоћу посебних скала непосредно пре смрти. Селективна смрт холинергичких неурона је примећена код Алцхајмерове болести. Негативан ефекат антихолинергичких лекова на перформансе тестова памћења је утврђен и код лабораторијских животиња и код људи. Истовремено, примена лекова који појачавају холинергичку активност довела је до побољшања перформанси тестова код лабораторијских животиња и људи са структурним променама у мозгу или изложених антихолинергичким лековима. Улогу ослабљене активности холинергичког система у патогенези Алцхајмерове болести потврђују и позитивни резултати клиничких испитивања инхибитора холинестеразе, ензима који обезбеђује метаболичку разградњу ацетилхолина.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Адренергички системи

Неурохемијске промене код Алцхајмерове болести су сложене. Промене у холинергичкој активности могу бити појачане дисфункцијом других неуротрансмитерских система. Клонидин, као агонист пресинаптичких алфа2-адренергичких рецептора, може пореметити функцију фронталног кортекса. Антагонисти алфа2-адренергичких рецептора (нпр. идазоксан) повећавају ослобађање норепинефрина блокирањем пресинаптичких рецептора. Студије на животињама су показале да инхибитори холинестеразе побољшавају способност учења, а блокада пресинаптичких алфа2-адренергичких рецептора може појачати овај ефекат. Стога је примећено повећање способности учења код лабораторијских животиња којима је дата субпрагова доза инхибитора ацетилхолинестеразе у комбинацији са антагонистима алфа2-адренергичких рецептора. Клиничка испитивања ове комбинације лекова су тренутно у току.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Механизми неуронске смрти

Ексцитаторне аминокиселине

Ексцитаторне аминокиселине (ЕАА) могу играти важну улогу у патогенези Алцхајмерове болести. Утврђено је да апоптоза (програмирана ћелијска смрт) може бити резултат повећане активности глутаматергичких система мозга. Високе концентрације глутамата и аспартата су откривене у хипокампусу, кортико-кортикалним и кортико-стријаталним пројекцијама. Активација глутаматних рецептора доводи до дугорочне потенцијације, што може бити основа за формирање трагова памћења. Хиперстимулација ових рецептора може изазвати неуротоксични ефекат. Идентификована су три типа јонотропних ЕАА рецептора: NMDA, AMPA и икаинат. NMDA рецептори, који играју важну улогу у процесима памћења и учења, могу бити стимулисани глутаматом и аспартатом, док је сам NMDA хемијски аналог глутаминске киселине. Ефекат глутаматне стимулације NMDA рецептора је алостерички модулиран рецепторским местима која интерагују са полиамином и глицином. Калцијумски канал повезан са NMDA рецептором је блокиран магнезијумовим јонима на начин зависан од напона. Антагонисти NMDA рецептора, који делују тек након активације рецептора, такође имају место везивања унутар јонског канала. Неуропротективна својства антагониста и NMDA и AMPA рецептора су доказана код лабораторијских животиња.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Оксидативни стрес

Оксидација са стварањем слободних радикала може бити одговорна, барем делимично, за оштећење неурона код Алцхајмерове болести и других неуродегенеративних болести. Претпоставља се да је токсични ефекат Б-амилоида код Алцхајмерове болести посредован слободним радикалима. Лекови који уклањају слободне радикале и други лекови који инхибирају оксидативно оштећење неурона (нпр. имуносупресанти који инхибирају транскрипцију фактора укључених у неуродегенеративни процес) могу играти улогу у лечењу Алцхајмерове болести у будућности.

Калцијум

Калцијум је хемијски преносилац сигнала који игра виталну улогу у функцији неурона. Штавише, оштећење неурона може бити узроковано поремећајем хомеостазе калцијума. У студијама спроведеним на лабораторијским животињама и људима, показано је да нимодипин (али не и други блокатори калцијумових канала) побољшава памћење и учење.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Упала

Укљученост инфламаторних механизама у патогенезу Алцхајмерове болести доказују епидемиолошки подаци, откривање инфламаторних фактора у подручјима неуродегенерације, као и подаци добијени in vitro и на лабораторијским животињама. Тако је утврђено да је Алцхајмерова болест ређа код пацијената који дуго узимају нестероидне антиинфламаторне лекове (НСАИЛ), као и код оних који се лече од реуматоидног артритиса. Проспективна студија у Балтимору (САД) открила је мањи ризик од развоја Алцхајмерове болести код особа које узимају НСАИЛ дуже од 2 године у поређењу са контролном групом усклађене старости, а што су дуже узимали НСАИЛ, то је ризик од болести био мањи. Поред тога, код дискордантних парова близанаца са ризиком од Алцхајмерове болести, употреба НСАИЛ смањила је ризик од развоја болести и одложила тренутак њене манифестације.

Међу маркерима инфламаторног процеса у областима неуродегенерације код Алцхајмерове болести, детектовани су интерлеукини IL-1 и IL-6, активирана микроглија, Clq (рана компонента каскаде комплемента) и реактанти акутне фазе. Студије на културама ткива in vitro и на лабораторијским животињама потврђују концепт да инфламаторни фактори могу учествовати у патогенези Алцхајмерове болести. На пример, у трансгеном моделу миша, показано је да је повећана производња IL-6 повезана са развојем неуродегенерације, а токсичност β-амилоида је појачана помоћу Clq, који са њим интерагује и промовише његову агрегацију. У различитим ћелијским културама, IL-2 повећава производњу протеина прекурсора амилоида и појачава токсични ефекат β-амилоида 1-42.

Метаболизам амилоидних протеина

Према хипотези о амилоидној каскади коју је предложио Селко, формирање амилоида је почетна фаза у патогенези Алцхајмерове болести. Неуритске плакове које садрже амилоид присутне су код Алцхајмерове болести у оним деловима мозга који су укључени у процесе памћења, а густина ових плакова је пропорционална тежини когнитивног оштећења. Штавише, генетске мутације које леже у основи Алцхајмерове болести повезане су са повећаном производњом и таложењем амилоида. Поред тога, пацијенти са Дауновим синдромом који развију Алцхајмерову болест до 50. године имају амилоидне наслаге у мозгу у раном добу - много пре развоја других патоморфолошких промена карактеристичних за Алцхајмерову болест. Ин витро, бета-амилоид оштећује неуроне, активира микроглију и инфламаторне процесе, а блокада формирања β-амилоида спречава токсични ефекат. Трансгени мишеви којима је дат мутантни људски ген за протеин прекурсор амилоида развијају многе патолошке карактеристике Алцхајмерове болести. Са фармаколошке перспективе, почетни корак амилоидне каскаде је потенцијална мета за терапијску интервенцију код Алцхајмерове болести.

Метаболизам тау протеина

Неурофибриларни сплетови су још један карактеристичан хистопатолошки маркер Алцхајмерове болести, али се налазе и код бројних других неуродегенеративних болести. Сплетови се састоје од упарених филамената насталих као резултат патолошке агрегације тау протеина. Претежно се налазе у аксонима. Патолошка фосфорилација тау протеина може пореметити стабилност система микротубула и учествовати у формирању сплетова. Фосфориловани тау протеин се детектује у хипокампусу, паријеталном и фронталном кортексу, односно у оним областима које су погођене Алцхајмеровом болешћу. Лекови који утичу на метаболизам тау протеина могу заштитити неуроне од уништења повезаног са формирањем сплетова.

Генетика и молекуларна биологија

Неки случајеви Алцхајмерове болести повезани су са мутацијама у генима који кодирају пресенилин-1, пресенилин-2 и протеин прекурсор амилоида. Други генотипови, као што је APOE-e4, повезани су са повећаним ризиком од развоја Алцхајмерове болести. Постоје три алела гена аполипопротеина Е (APOE), који се налазе на хромозому 19: APOE-e2, APOE-e3 и APOE-e4. Алел APOE-e4 се са повећаном учесталошћу налази код старијих особа смештених у домовима за старе. У неким студијама, присуство алела APOE-e4 међу пацијентима са касним почетком Алцхајмерове болести било је повезано са повећаним ризиком од развоја болести, ранијом старошћу при смрти и тежим током болести, али ове податке нису потврдили други истраживачи.