Биполарни афективни поремећај - лечење

Лечење биполарног поремећаја се углавном спроводи стабилизаторима расположења, као што су литијум, карбамазепин или валпроинска киселина.

Али понекад прибегавају релативно новим лековима: оланзапину, рисперидону, ламотригину, габапентину, антагонистима калцијума. У лечењу се разликује неколико периода: период „акутне“ стабилизације, који подразумева заустављање маничне епизоде, понекад уз помоћ неколико лекова; период стабилизације и период дуготрајне превентивне терапије како би се спречиле нове епизоде.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Препарати литијума

Литијум има дугу историју медицинске употребе и испробаван је са различитим степеном успеха за широк спектар стања. Почетком 1900-их, литијум је често био укључен у популарне лекове који се издају без рецепта и који су „свеобухватни“. Препарати који садрже литијум препоручивани су за стања која се крећу од обичне малаксалости до свих врста „дисфункција нервног система“. Литијум се такође користио за лечење гихта, а 1940-их је чак коришћен и као замена за со. Кејд је 1949. године успешно користио литијум за лечење стања које је назвао „психотична агитација“. Ово откриће је могло револуционисати лечење биполарног поремећаја, који у то време практично није имао лечење. Међутим, тек 1970. године ФДА је одобрила литијум за употребу у лечењу акутне маније. Бројне двоструко слепе, плацебо контролисане студије показале су да је литијум ефикасан код 70-80% пацијената са акутном манијом. Међутим, у новијим студијама се показало да је литијум мање ефикасан, што се може објаснити већим уделом пацијената који су отпорни на терапију или имају мешовиту манију, код којих је монотерапија литијумом мање успешна. Ипак, литијум остаје најпроучаванији лек из групе нормотимичких средстава.

Литијум се користи код биполарног афективног поремећаја и као превентивна мера. Како су показале плацебо контролисане студије, уз дуготрајну терапију препаратима литијума, број и интензитет афективних епизода смањили су се код приближно 70% пацијената. Приближно 50% пацијената који нагло прекину узимање литијума у превентивне сврхе доживљавају рецидив у року од 5 месеци. Уз постепеније укидање литијума, стопа рецидива се смањује са 94% (током периода од 5 година) на 53%.

Неке индивидуалне карактеристике пацијената нам омогућавају да предвидимо ефекат литијума. На пример, код класичне („чисте“) маније, ефикасност литијума је знатно већа него код мешовите или дисфоричне маније. С друге стране, литијум је мање ефикасан у присуству кратких (брзих) циклуса. Препарати литијума изазивају побољшање код 60% пацијената са биполарним афективним поремећајем који немају кратке циклусе, а само код 18-25% пацијената са таквим циклусима. Истовремена злоупотреба психотропних супстанци предвиђа ниску ефикасност литијума, али ако су лекови у прошлости били неуспешни, то не значи да ће нови покушај њихове употребе бити неефикасан.

Иако литијум има један од најнижих терапијских индекса међу другим психотропним лековима, успешно га користе многи пацијенти са биполарним поремећајем. Терапеутска концентрација литијума у плазми је обично 0,6-1,2 mEq/L, мада млађим пацијентима понекад требају веће концентрације, а старијим пацијентима - ниже. Најчешћи нежељени ефекти литијума укључују жеђ, полиурију, губитак памћења, тремор, повећање телесне тежине, поспаност, умор и дијареју. Следећи нежељени ефекти су најчешћи разлог за прекид узимања лека (у опадајућем редоследу учесталости): губитак памћења, повећање телесне тежине, тремор и губитак координације, полиурија, поспаност и умор. Тремор изазван литијумом може се погоршати кофеином, на шта треба скренути пажњу пацијенту. Тремор се обично добро ублажава бета-блокаторима. Литијум може изазвати гастроинтестиналне нежељене ефекте (као што су мучнина или течна столица) и може погоршати псоријазу или акне. Поред тога, литијум често изазива бенигну гранулоцитозу. Функција штитне жлезде може бити оштећена током лечења литијумом, са клинички евидентним хипотиреоидизмом који се развија у 5% случајева и повишеним нивоима ТСХ у 30%. Повећани титри антитироидних аутоантитела примећени су код 15-30% пацијената. Хиперпаратиреоидизам се такође може развити током лечења литијумом, али много ређе него хипотиреоидизам.

Литијум смањује реапсорпцију воде у дисталним тубулама и сабирним каналићима, што доводи до оштећења концентрационе функције бубрега и развоја полиурије. То, заузврат, узрокује полидипсију и (ако пацијенти пију газирана пића или сокове који садрже шећер) повећање телесне тежине. Међутим, не постоје убедљиви докази да литијум у терапијским дозама изазива иреверзибилну бубрежну дисфункцију.

Утицај литијума на срце резултира спљоштењем и инверзијом Т таласа, брадикардијом и продужењем периода реполаризације синусног чвора. Пошто тренутно постоје други нормотимични агенси који изазивају мање нежељених ефеката из кардиоваскуларног система, пацијенти са синусном брадикардијом или слабошћу синусног чвора треба да се уздрже од употребе препарата литијума или да их користе са изузетним опрезом.

Поред стандардних препарата литијума (нпр. ескалит, литонат, литотабс), тренутно се производе облици дозирања са контролисаним ослобађањем (нпр. ескалит ЦР) или спорим ослобађањем (литобид). Ови препарати садрже литијум карбонат. Међутим, литијум цитрат се производи и у облику сирупа (цибалит С). У овом случају, 300 мг литијум карбоната или 5 мл литијум цитрата садрже 8 mEq литијума. Литијум се потпуно апсорбује када се узима орално, његова максимална концентрација у плазми се постиже након 1-1,5 сати (када се користи стандардни препарат) или након 4-4,5 сати (када се користе облици са контролисаним и спорим ослобађањем). Литијум се излучује углавном путем бубрега. Период полуелиминације је 18-24 сата.

Нестероидни антиинфламаторни лекови могу повећати концентрацију литијума у плазми, са изузетком аспирина и сулиндака. Диуретици и инхибитори ангиотензин-конвертујућег ензима такође могу повећати концентрацију литијума у серуму повећавајући бубрежно излучивање натријума и тиме смањујући излучивање литијума.

Употреба литијумских препарата код акутне маније

Литијум се и даље широко користи за лечење маније, али пошто је потребно 5 до 10 дана да би његово дејство постало ефикасно, често је потребна додатна терапија. ЕКГ, тестови бубрежне функције и тестови функције штитне жлезде су неопходни пре него што се пропише литијум. Жене са нормалном репродуктивном функцијом такође треба да ураде тест на трудноћу, јер је литијум тератоген. Терапија литијумом се обично започиње дозом од 600 до 1.200 мг/дан, подељеном у неколико доза. Терапеутски нивои литијума у плазми (0,8 до 1,2 mEq/L) постижу се код већине пацијената дозом од 1.200 до 1.800 мг/дан. Нивои литијума се мере сваких 4 до 5 дана током титрације. Развијене су различите методе за одређивање дозе литијума потребне за постизање терапеутских нивоа у серуму. Према једној од њих, концентрација литијума у серуму се мери 24 сата након почетка терапије, према другој - након 12, 24 и 36 сати. Према трећем, потребно је узети два узорка крви, узорак урина 4 сата након почетка терапије и проценити клиренс креатинина. Упркос разноврсности метода, многи клиничари и даље емпиријски бирају дозу, узимајући у обзир терапијске и нежељене ефекте. Концентрација лека у серуму се обично процењује 12 сати након последње дозе. Ако стање пацијента остане стабилно на позадини дуготрајне терапије литијумом, онда се концентрација литијума, као и функције бубрега и штитне жлезде, обично проверавају једном на сваких 6-12 месеци. 1 таблета ескалита, литоната, литотаба и литобида садржи 300 мг лека, једна таблета ескалита CR - 450 мг; 5 мл течног лека цибалит-С је еквивалентно 300 мг литијум карбоната.

Токсични ефекат литијума може се јавити при концентрацијама које се обично сматрају терапеутским, посебно код старијих пацијената. Први знаци интоксикације су атаксија, тремор и дизартрија. Повећане концентрације литијума могу изазвати озбиљније последице: промене или депресију свести, укључујући кому, фасцикулацију, миоклонус; могућа је и смрт. Фактори ризика за интоксикацију који доприносе повећању концентрације литијума у серуму укључују узимање велике дозе, смањен клиренс (са оштећењем бубрега, интеракцијом са другим лековима, исхраном са ниским садржајем соли) и смањење волумена дистрибуције (дехидратација). Фактори који повећавају осетљивост организма на токсични ефекат литијума укључују старост, соматске или неуролошке болести. У случају благих токсичних ефеката, лечење се састоји у прекиду узимања лека и обезбеђивању довољне хидратације. У тежим случајевима, користи се форсирана диуреза за уклањање литијума, а у случајевима опасним по живот, хемодијализа. Ако се сумња на предозирање литијума, његов ниво у плазми треба одредити најмање два пута у интервалима од најмање 4 сата, а друго мерење треба да буде ниже од првог. Међутим, приликом узимања антихолинергичког лека, због инхибиције гастроинтестиналног мотилитета, апсорпција литијума може бити успорена, па концентрација достиже свој врхунац са извесним закашњењем.

Раније се веровало да узимање литијума током трудноће значајно повећава ризик од развоја Ебштајнове аномалије код фетуса. Међутим, недавне студије су показале да је овај ризик мањи него што се раније мислило. Пре прописивања било ког психотропног лека током трудноће, треба пажљиво одмерити могуће користи и ризике. Треба напоменути да литијум током трудноће изгледа безбеднији за фетус од карбамазепина или валпроинске киселине. Доза литијума се обично повећава током трудноће због повећаног волумена дистрибуције. Пошто је порођај праћен значајним флуктуацијама у запремини течности, неопходна су одговарајућа прилагођавања дозе. Многи лекари прописују профилактичку терапију литијумом трудницама са биполарним поремећајем непосредно пре планираног порођаја, јер је ризик од рецидива висок у постпорођајном периоду.

Валпроинска киселина

Бројни антиепилептички лекови су се показали ефикасним у лечењу биполарног поремећаја, укључујући валпроичну киселину (Депакот), карбамазепин (Тегретол), ламотригин (Ламиктал), габапентин (Неуронтин) и клоназепам. Валпроинска киселина је тренутно одобрена од стране ФДА за употребу у лечењу акутне маније код биполарног поремећаја. Пре него што је Меније открио њена антиепилептичка својства, валпроинска киселина се користила као растварач за лекове. Три године касније, 1966. године, Ламберт је први објавио њену ефикасност код биполарног поремећаја. Најчешће коришћени лек у Сједињеним Државама за лечење биполарног поремећаја је дивалпроекс натријум (Депакот), који садржи натријум валпроат и валпроичну киселину у односу 1:1. Лек је затворен у ентеричној облози. Валпроинска киселина је такође доступна у чистом облику (депакин), али овај лек чешће изазива нежељене ефекте из гастроинтестиналног тракта него дивалпроекс натријум.

Валпроинска киселина се скоро потпуно апсорбује након оралне примене. Вршне концентрације се достижу 1-4 сата након узимања валпроинске киселине и око 3-4 сата након узимања дивалпроекс натријума. Приликом употребе капсула дивалпроекс натријума са малим честицама затвореним у љусци („прскалице“), концентрација достиже свој врхунац око 1,5 сат касније. Унос хране такође одлаже апсорпцију валпроинске киселине. При серумској концентрацији од 40 μг/мл, 90% валпроинске киселине се везује за протеине плазме, док се при концентрацији од 130 μг/мл само 82% супстанце везује за протеине плазме. Везивање валпроинске киселине за протеине је смањено код особа са хроничном болешћу јетре, болешћу бубрега и код старијих особа. Неки лекови (нпр. аспирин) могу истиснути валпроичну киселину из везивања за протеине. Пошто се лек првенствено метаболише у јетри, код оштећења јетре, елиминација валпроинске киселине је ограничена, што захтева смањење дозе. Полуживот валпроинске киселине се креће од 6 до 16 сати. Терапеутски ефекат валпроинске киселине повезан је са различитим механизмима, укључујући повећану ГАБАергичку трансмисију, промене јонске струје у натријумовим или калијумовим каналима неуронских мембрана, смањену циркулацију допамина и смањену јонску струју кроз канале повезане са глутаматним НМДА рецепторима.

Контролисане студије су показале да је валпроинска киселина супериорнија у односу на плацебо и неинфериорнија у односу на литијум код акутне маније. Тронедељна, двоструко слепа, плацебо контролисана студија показала је ефикасност валпроинске киселине код пацијената са акутном манијом који или нису реаговали на литијум или су га лоше толерисали. Слични резултати су добијени у другој двоструко слепој, плацебо контролисаној студији која је упоређивала ефикасност валпроинске киселине и литијума. У овој студији, хоспитализованим пацијентима са маничним поремећајем (према Истраживачким дијагностичким критеријумима) прописан је плацебо, валпроинска киселина (почетна доза 250 мг, затим је повећана на 2500 мг/дан) или литијум карбонат. 7., 14. и 21. дана студије, просечна доза валпроинске киселине била је 1116, 1683 и 2006 мг/дан, респективно, а доза литијума била је 1312, 1869 и 1984 мг/дан. Резултати су показали да је валпроинска киселина била супериорнија у односу на плацебо и једнака литијуму у погледу ефикасности.

Да би се постигао бржи ефекат код акутне маније, лечење се може започети са учитавајућом (засићеном) дозом од 20 мг/кг. Мала отворена студија је приметила да је ова техника довела до значајног побољшања код 53% пацијената са добром подношљивошћу. Овом техником, ефекат се јавља једнако брзо као и код халоперидола. Брз одговор омогућава употребу истог лека и за акутно лечење и за профилаксу.

Проспективне плацебо-контролисане студије ефикасности валпроинске киселине у профилактичком лечењу биполарног поремећаја још увек нису спроведене. Резултати отворених студија указују да је валпроат ефикасан у дуготрајном лечењу и да смањује број и интензитет афективних епизода. У проспективној отвореној студији која је обухватила 101 пацијента са биполарним поремећајем типа I или II који су имали кратке циклусе, валпроинска киселина је била ефикасна у 87% случајева, како у лечењу акутних маничних и мешовитих стања, тако и у профилактичкој терапији. Као и многи други нормотимични агенси, валпроинска киселина је ефикаснија у спречавању маничних и мешовитих епизода него депресивних епизода. Према резултатима четири отворене студије, само 58 од 195 (30%) пацијената са депресивном епизодом је доживело значајно побољшање током терапије валпроичном киселином.

Валпроинска киселина има предности у односу на литијум у лечењу пацијената са кратким циклусима, мешовитом или дисфоричном манијом и секундарном манијом. Остаје нејасно да ли постоји разлика у ефикасности између валпроинске киселине и литијума у лечењу пацијената са „чистом“ манијом и оних са дугим циклусима.

Валпроинска киселина се генерално добро подноси. Најчешћи нежељени ефекти су гастроинтестинални поремећаји, благо повећање нивоа јетрених трансаминаза и неуролошки поремећаји попут тремора или седације. Гастроинтестинални поремећаји могу укључивати мучнину, повраћање, диспепсију, анорексију и дијареју. Ови нежељени ефекти су обично израженији на почетку лечења и смањују се током времена. Гастроинтестинални нежељени ефекти могу се смањити употребом посебних капсула дивалпроекс натријума, као и прописивањем краткотрајних блокатора хистаминских Х2 рецептора или цисаприда (пропулсида). Већина лекара не предузима никакве друге мере када се нивои трансаминаза повећају 2-3 пута изнад нормале, осим смањења дозе, и то само ако је клинички оправдано. Пролазна тромбоцитопенија, која може довести до повећања времена крварења и развоја петехија и модрица, понекад се примећује код валпроинске киселине. Пацијенти такође могу имати повећан апетит и повећање телесне тежине. Отказивање јетре је такође пријављено код валпроинске киселине, али се ова компликација углавном јавља код деце млађе од 2 године са епилепсијом. Употреба валпроинске киселине у првом тромесечју трудноће узрокује дефекте неуралне цеви у 1-1,5% случајева. Конгениталне срчане мане су такође пријављене код деце чије су мајке узимале валпроичну киселину током трудноће. Међутим, већина ових извештаја је добијена углавном из студија жена са епилепсијом, а ова група има већу учесталост конгениталних мана него општа популација.

Интеракција валпроинске киселине са лековима који се интензивно везују за протеине плазме је могућа. Поред тога, валпроинска киселина може да интерагује са лековима који утичу на згрушавање крви. За разлику од многих других антиконвулзива, валпроат није индуктор микрозомалних ензима јетре, иако може инхибирати метаболизам других лекова.

Валпроинска киселина је доступна у различитим облицима и дозама. Једна капсула дивалпроекс натријума, која се састоји од малих честица у љусци (депакот-прскалице), садржи 125 мг активне супстанце, капсуле дивалпроекс натријума са одложеним ослобађањем (депакот) - 125, 250 и 500 мг. Валпроинска киселина (депакин) је доступна у капсулама од 250 мг или као раствор (250 мг / 5 мл).

Пре прописивања валпроинске киселине, треба извршити преглед, укључујући тестове функције јетре и комплетну крвну слику (укључујући број тромбоцита). Жене са очуваном репродуктивном функцијом треба да се подвргну тесту на трудноћу, јер валпроат има тератогени ефекат. Лечење обично почиње дозом од 500-1000 мг/дан, која је подељена у неколико доза, али понекад се прописује и пуњење (засићење) доза од 20 мг/кг. Током титрације дозе, концентрацију лека у серуму треба редовно мерити (на пример, у интервалима од 12 сати). Минимална терапијска концентрација у плазми је обично око 50 мцг/мл, терапијски опсег је од 50 до 120 мцг/мл. Приликом лечења валпроинском киселином препоручује се узимање мултивитамина са цинком и селеном како би се спречио губитак косе, који може бити узрокован леком. На почетку лечења потребно је редовно (једном на 1-2 недеље) спроводити клиничку анализу крви (укључујући тест тромбоцита), као и тестове јетре. Током дуготрајне терапије, након што се стање пацијента стабилизује, ови индикатори се могу процењивати у интервалима од око 6 месеци. Током лечења могуће је привремено повећање нивоа трансаминаза, али оно обично није клинички значајно. Када се лек прекине, индикатори се враћају у нормалу. Међутим, ниво трансаминаза треба редовно проверавати док се индикатори не стабилизују. Исто важи и за хематолошке индикаторе. Пацијента треба упозорити да мора одмах обавестити лекара о појави крварења.

Карбамазепин

Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) се користи у Европи од 1960-их за лечење епилепсије и пароксизмалних болних синдрома, првенствено тригеминалне неуралгије. Његова ефикасност код БПАР-а први пут је пријављена 1971. године. Године 1974, карбамазепин је одобрен у Сједињеним Државама за лечење епилепсије, а касније и за лечење тригеминалне неуралгије. До данас, употреба карбамазепина за лечење биполарног поремећаја није добила одобрење ФДА, иако се овај лек често користи у ту сврху.

Хемијски, карбамазепин припада породици иминостилбена и структурно је сличан трицикличним антидепресивима. Бројне студије су доказале његову ефикасност код генерализованих конвулзивних и психомоторних епилептичних напада. Антиконвулзивна својства карбамазепина су очигледно повезана са његовом способношћу да смањи полисинаптички одговор и блокира посттетанску потенцијацију. Механизам деловања карбамазепина код БПАР-а остаје нејасан, иако су учињени покушаји да се антиманични ефекат лека објасни његовим дејством на натријумове канале, функционисањем система повезаних са ацетилхолином, аденозином, аспартатом, допамином, ГАБА, глутаматом, норепинефрином, серотонином, супстанцом П. Карбамазепин такође делује на систем „секундарног гласника“, смањујући активност аденилат циклазе и гванилат циклазе, као и на фосфоинозитолни систем.

Апсорпција карбамазепина након оралне примене је веома варијабилна, са просечном биорасположивошћу од 75-85%. Када се лек узима у облику суспензије, његова концентрација у плазми достиже врхунац након 1,5 сата, стандардних таблета - након 4-5 сати, а када се узима облик са спорим ослобађањем - од 3 до 12 сати.

Око 75% апсорбованог лека везује се за протеине плазме. Концентрација карбамазепина у цереброспиналној течности је приближно једнака концентрацији слободног лека у плазми. Карбамазепин се метаболише првенствено у јетри путем система цитохрома П450. Примарни метаболит, 10,11-епоксид, формира се уз учешће изоензима CYP3A4. Има приближно исту активност као и примарни лек, а његова концентрација је приближно 50% концентрације карбамазепина. Уз истовремену примену валпроинске киселине и карбамазепина, 10,11-епоксид се акумулира. Као и многи антиконвулзиви, карбамазепин је индуктор микрозомалних ензима јетре. Индукција изоензима CYP3A4 може довести до бројних клинички значајних интеракција лекова. Пошто карбамазепин убрзава сопствени метаболизам, након 3-5 недеља лечења његов период полуелиминације се смањује са 25-65 сати на 12-17 сати. Због тога је неопходно постепено повећавати његову дозу како би се одржала терапијска концентрација лека у крви постигнута на почетку лечења. Интензитет метаболизма карбамазепина се брзо враћа у нормалу ако се лек прекине. Након 7-дневног „одмора“ од лекова, аутоиндукција се смањује за више од 65%. Дакле, ако је пацијент самостално престао да узима лек, онда му приликом наставка лечења треба прописати нижу дозу од оне коју је узимао пре прекида узимања лека. А затим је неопходно постепено повећање дозе како се аутоиндукција развија.

Ефикасност карбамазепина код биполарног поремећаја доказана је у бројним студијама спроведеним на малим групама пацијената, где је упоређена са ефикасношћу плацеба, препарата литијума и неуролептика. Према овим студијама, монотерапија карбамазепином била је ефикасна код акутне маније у 50% случајева, док је литијум био ефикасан у 56% случајева, а неуролептици у 61% случајева. Међутим, разлике у ефикасности лекова нису биле статистички значајне. Ефекат карбамазепина се манифестује брзо као и код неуролептика, али нешто брже од литијума. Као и други нормотимични лекови, карбамазепин је мање ефикасан код депресије, са побољшањем примећеним код само 30-35% пацијената. Карбамазепин је посебно ефикасан у лечењу БПАР-а са кратким циклусима. Присуство кратких циклуса, мешовите или дисфоричне маније омогућава предвиђање доброг одговора на карбамазепин. Неуспех у побољшању са другим антиконвулзивом не значи да ће и карбамазепин бити неефикасан.

Најчешћи нежељени ефекти карбамазепина због његовог дејства на централни нервни систем укључују вртоглавицу, поспаност, поремећај координације, конфузију, главобољу и умор. Постепеним повећањем дозе, њихова вероватноћа се своди на минимум. Токсични ефекат карбамазепина може се манифестовати као атаксија, вртоглавица, двоструки вид и поспаност. При високим серумским концентрацијама карбамазепина могу се јавити нистагмус, офталмоплегија, церебеларни симптоми, оштећена свест, напади и респираторна инсуфицијенција. Мучнина, повраћање и гастроинтестинални поремећаји, ако се појаве, чешћи су на самом почетку лечења. Код неких пацијената, број леукоцита се смањује, али обично не пада испод 4.000. А понекад се примећује и тромбоцитопенија. Тешка супресија хематопоезе је идиосинкратичне природе и јавља се код 1 од 10.000-125.000 пацијената. Карбамазепин може изазвати осип - у овој ситуацији многи лекари отказују лек. Хипонатремија се понекад јавља током лечења карбамазепином, што је повезано са његовим антидиуретичким дејством. Учесталост хипонатремије креће се од 6 до 31%, при чему је ризик од њеног развоја већи код старијих особа.

Карбамазепин има тератогени ефекат и када се користи у првом тромесечју трудноће повећава ризик од дефекта неуралне цеви, хипоплазије нокатне плоче, дефеката лобање лица и кашњења у развоју.

Карбамазепин интерагује са бројним другим лековима због своје способности да индукује цитохром П450 (CYP3F4). Посебну пажњу треба обратити на чињеницу да карбамазепин може смањити ефикасност оралних контрацептива.

Пре прописивања карбамазепина, пацијент треба да се прегледа, укључујући клиничку анализу крви (са одређивањем броја тромбоцита) и процену функције јетре. Код жена са очуваном репродуктивном функцијом, неопходан је тест на трудноћу. Лечење се обично започиње дозом од 200-400 мг/дан, која се примењује у 2-3 дозе. Међутим, понекад се лечење започиње са оптерећујућом (засићеном) дозом од 20 мг/кг. Током периода титрације, концентрацију лека у серуму треба мерити сваких 12 сати. Терапеутска концентрација у плазми је обично од 4 до 12 μг/мл (међутим, ове вредности су резултат екстраполације података добијених код пацијената са епилепсијом). Терапеутска доза карбамазепина се обично креће од 1000 до 2000 мг/дан. Пошто не постоји јасна подударност између одговора на лечење и концентрације лека у серуму, дозу треба одабрати на основу добијеног ефекта, а не на основу жељене концентрације лека у серуму. Због аутоиндукције метаболизма, може бити потребно повећање дозе (понекад удвостручавање) након 3-5 недеља. Карбамазепин је доступан у облику таблета за жвакање од 100 мг, стандардних таблета од 200 мг и таблета са продуженим ослобађањем од 100, 200 и 400 мг, као и суспензије са концентрацијом од 100 мг/5 мл.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Други лекови за лечење биполарног поремећаја

Клозапин (Клозарил, Лепонекс, Азалептин) и оланзапин (Зипрекса) су атипични антипсихотици за које је доказано да су ефикасни код акутне маније. Међутим, потреба за недељним праћењем броја белих крвних зрнаца (због ризика од агранулоцитозе) и потенцијални нежељени ефекти ограничавају употребу клозапина и он је резервисан за случајеве БПД отпорне на лечење. За разлику од клозапина, оланзапин не захтева недељне праћење броја крвних зрнаца и има повољнији профил нежељених ефеката. Монотерапија оланзапином се тренутно процењује у плацебо контролисаним испитивањима за акутну манију. Терапеутска доза оланзапина за акутну манију је обично 10–20 мг, цела доза се може узимати као једна доза пред спавање.

Ламотригин (Ламиктал) и габапентин (Неуронтин) су два антиконвулзива нове генерације који могу бити ефикасни у лечењу маније, иако контролисане студије још нису спроведене. Лечење овим лековима не захтева праћење њихових серумских концентрација. Габапентин се користи за лечење епилепсије од 1993. године. Иако је структурно сличан γ-аминобутерној киселини, његов механизам деловања није у потпуности схваћен. Габапентин има приближну биорасположивост од 60%, иако се смањује при вишим дозама. Само мали део лека се везује за протеине плазме (< 3%). Полуживот је 5-7 сати. Габапентин се излучује непромењен урином. Најчешћи нежељени ефекти габапентина укључују поспаност, вртоглавицу, нестабилност, нистагмус, тремор и двоструки вид. Почетна доза габапентина је 300 мг/дан, а затим се повећава за 300 мг сваких 3-5 дана. Терапеутска доза за лечење БПАР-а је обично 900-3200 мг/дан. Габапентин не делује у интеракцији са валпроинском киселином или карбамазепином.

Уламотригин, који се користи за лечење епилепсије од 1994. године, такође има нормотимичку активност. Као и габапентин, ламотригин има повољан спектар нежељених ефеката, али тренутно нема довољно података о његовој ефикасности код биполарног поремећаја. Ламотригин делује инхибирањем напонски зависних натријумових канала. Поред тога, он је слаб антагонист 5-HT3 рецептора. Биорасположивост ламотригина је 98% и не зависи од уноса хране. Серумске концентрације достижу максимум 1,4-4,8 сати након оралне примене. Најчешћи нежељени ефекти ламотригина су вртоглавица, главобоља, двоструки вид, нестабилност и мучнина. Могући су и повраћање, поремећај акомодације, поспаност и осип. Појава осипа захтева посебну пажњу, јер може бити претеча развоја Стивенс-Џонсоновог синдрома и, ређе, токсичне епидермалне некролизе, која може бити фатална.

Ламотригин може да интерагује са валпроинском киселином и карбамазепином. Код мотонотерапије, почетна доза ламотригина је 25-50 мг/дан, након чега се повећава за 25-50 мг сваке 1-2 недеље. Терапеутска доза, која се одређује клиничким ефектом, креће се од 100 до 400 мг/дан. Дозе које прелазе 50 мг/дан се прописују у неколико доза. Када се комбинује са валпроинском киселином, почетна доза ламотригина треба да буде нижа - 12,5 мг/дан, а затим се постепено повећава. Пошто валпроинска киселина успорава метаболизам ламотригина, брзо повећање дозе ламотригина у овом случају чешће изазива осип. Али уз истовремену употребу карбамазепина, који убрзава метаболизам ламотригина, дозу овог другог, напротив, треба брже повећавати.

Антагонисти калцијума се такође користе у лечењу биполарног поремећаја, иако њихова улога није потпуно јасна. Највеће искуство је стечено са верапамилом. Нимодипин може бити користан код пацијената са ултракратким циклусима.

Клоназепам (Антелепсин) је бензодиазепин високе потенције који се користи код акутне маније и као монотерапија и као адјуванс (на почетку лечења). У контролисаним студијама, клоназепам је био ефикаснији од плацеба и литијума, упоредив са халоперидолом, али инфериорнији од лоразепама. Међутим, укупан број пацијената укључених у ове студије био је изузетно мали. Са широким арсеналом нормотимичких средстава, клиничари данас чешће користе бензодиазепине како би појачали ефекат других антиманичних лекова него као монотерапију.

Депресија код биполарног поремећаја

Лечење депресије код биполарног афективног поремећаја није тако добро проучавано као лечење маније, упркос чињеници да депресивне и мешовите епизоде често доводе до значајног лошег прилагођавања пацијента. Поред тога, ефикасност лечења депресије код биполарног афективног поремећаја је прилично тешко проценити због честих спонтаних ремисија, честог преласка у манију и истовремене примене неколико лекова, што је тренутно правило, а не изузетак. Приступ лечењу депресије код пацијента са БПД зависи од њене тежине и терапије која се прима до тренутка када се развије депресивна фаза. Пре свега, потребно је наставити са узимањем нормотимичног лека или повећати његову дозу до горње границе терапијског опсега (ако се добро подноси).

Уколико се депресивна епизода развије током узимања литијума, неопходно је измерити ниво лека у плазми и испитати функцију штитне жлезде како би се искључио хипотиреоидизам, који може бити узрокован литијумом. Прописивање литијума као антидепресива за биполарни афективни поремећај је успешно у око 30% случајева - валпроинска киселина и карбамазепин изазивају побољшање код приближно истог процента пацијената. Антидепресиви су такође ефикасни у депресивној фази БПАР-а. У двоструко слепим плацебо контролисаним студијама, антидепресиви су изазвали побољшање код 48-86% пацијената. Имипрамин, дезипрамин, моклобемид, бупропион, транилципромин и флуоксетин ефикасно су смањили манифестације депресије код пацијената са БПАР-ом.

Међутим, показано је да употреба антидепресива код биполярног поремећаја (БП) ограничава могућност изазивања маније. Ретроспективни преглед резултата клиничких испитивања показао је да се прелазак из депресивне у маничну фазу догодио код 3,7% пацијената који су узимали сертралин или пароксетин, 4,2% пацијената који су узимали плацебо и 11,2% пацијената који су узимали ТЦА. У регистрационим студијама ССРИ у лечењу велике депресије, опсесивно-компулзивног поремећаја и паничног поремећаја, индукција маније је примећена у 1% случајева.

Код неких пацијената, антидепресиви скраћују циклусе биполарног поремећаја. Вир (1988) је проценио ефекат антидепресива код 51 пацијента са кратким циклусима и 19 пацијената са дугим циклусима, од којих је велика већина била жене. Код 73% пацијената са кратким циклусима, прва епизода хипоманије или маније догодила се током лечења антидепресивима, док је код пацијената са дугим циклусима такав однос примећен само у 26% случајева. Код око половине (51%) пацијената са кратким циклусима, циклуси се убрзавају током лечења антидепресивима и успоравају након њиховог повлачења. ТЦА чешће изазивају прелазак у манију и мање су ефикасни од ССРИ или МАО инхибитора. Недавна контролисана двоструко слепа студија показала је ефикасност пароксетина, прописаног на позадини субоптималних нивоа литијума, код депресије код пацијената са БПД. Истовремено, код пацијената са оптималним нивоима литијума у плазми, додавање паркосетина није довело до повећања антидепресивног ефекта.

Дакле, употреба антидепресива за лечење депресије код биполарног афективног поремећаја повезана је са ризиком од развоја маније или хипоманије, као и са могућим убрзањем промене циклуса. У том смислу, пре свега, када се депресија развије код биполарног афективног поремећаја, неопходно је оптимизовати терапију нормотимичким средствима, а такође и проценити функцију штитне жлезде. Ако ове мере буду неуспешне, могу се користити антидепресиви или електроконвулзивна терапија (ЕКТ). ССРИ и бупропион ређе изазивају манију или хипоманију него МАО инхибитори и ТЦА. Вођење посебних графикона који приказују динамику циклуса и ефикасност мера лечења омогућава ефикасније лечење ове болести, која прати већину пацијената током целог њиховог живота.

[ 10 ], [ 11 ]

Алгоритми за лечење акутне маније

Ефикасност лечења акутне маније зависи од тачне дијагнозе биполарног афективног поремећаја (што је посебно тешко код маније трећег стадијума), динамике циклуса (кратки или дуги циклуси), врсте маније (класична или мешовита). Прави избор лечења захтева узимање у обзир свих ових фактора.

Успешно лечење значајно побољшава квалитет живота пацијента са великом депресијом или биполарним поремећајем. Ово поглавље се фокусирало на лечење ових стања лековима, али за већину пацијената, комбинација терапије лековима и психотерапије је оптимална. На пример, психотерапија може бити усмерена на нормализацију пацијентових односа са другима и стварање расположења за строго придржавање лекарских упутстава.

Иако лекари тренутно имају велики број ефикасних средстава за лечење афективних поремећаја, психофармаколошки метод лечења појавио се у њиховом арсеналу релативно недавно. Хиљадама година, саосећање према пацијенту, комуникација са њим, брига били су главни алати у рукама лекара. А данас, упркос чињеници да фармакотерапија може спасити живот пацијента са афективним поремећајем, она је само једна компонента целокупног система лечења.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]