Бинокрит

Бинокрит је по својим имунолошким и биолошким својствима упоредив са природним људским еритропоетином (хормон који стимулише развој процеса еритропоезе - производњу црвених крвних зрнаца). У нормалном здрављу, еритропоетин синтетишу бубрези (90%) и јетра (10%). Лек помаже у стабилизацији нивоа хематокрита и хемоглобина, и смањује или елиминише симптоме који се јављају као последица анемије.

Активни елемент лека је α-епоетин.

[ 1 ], [ 2 ]

Индикације Бинокрит

Користи се у следећим ситуацијама:

• анемија повезана са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом (такође анемија изазвана хроничном бубрежном инсуфицијенцијом код особа које се подвргавају хемодијализи (деца и одрасли) или перитонеалној дијализи (одрасли));
• тешка анемија бубрежне етиологије, код које се развијају клинички знаци (код одраслих са бубрежном инсуфицијенцијом који се не подвргавају хемодијализи);
• анемија, када је потребно смањити потребу за трансфузијом крви код одраслих који се подвргавају хемотерапији за малигни лимфом, мултипли мијелом или солидне туморе. Поред тога, код особа са повећаним ризиком од компликација током трансфузије крви повезаних са тешким општим стањем;
• повећати терапеутску ефикасност трансфузије крви током преоперативног узимања крви код особа са вредностима хематокрита од 33-39% (ради поједностављења узимања крви и смањења ризика повезаног са употребом алогених трансфузија када је потреба за крвљу већа од запремине која се може прикупити аутологним узимањем без додатне примене α-епоетина);
• умерена анемија (са вредностима Hb једнаким 100-130 г/л), такође без недостатка гвожђа, када се очекује губитак крви, а поред тога, током операција које захтевају значајне количине трансфузиране крви;
• да се смањи вероватноћа компликација током алогене трансфузије крви код одраслих без недостатка гвожђа, пре извођења елективне ортопедске процедуре (са великом вероватноћом компликација током трансфузије);
• анемија код особа са ХИВ-ом које узимају зидовудин (са природним нивоима еритропоетина испод 500 ИЈ/мл).

[ 3 ]

Образац за издавање

Лек се ослобађа у облику течности за ињекције, унутар шприца (запремине од 2000, 4000 или 20000 ИУ).

[ 4 ], [ 5 ]

Фармакодинамика

Еритропоетин је гликопротеин неопходан за стимулацију процеса еритропоезе, а истовремено активира процесе митозе и формирање еритроцита из ћелија прекурсора еритроцита. Молекулска тежина ЕПО је приближно 32-40 хиљада далтона. Запремина фракције која се састоји од протеина је приближно 58% молекулске тежине; састоји се од 165 аминокиселина. Синтеза протеина 4 угљоводонична ланца се врши преко 3 N-гликозидних и 1 O-гликозидног једињења. α-епоетин добијен процесима генетског инжењеринга је пречишћени гликопротеин. Угљени хидратни и аминокиселински састав супстанце је сличан природном еритропоетину који се излучује из урина људи са анемијом.

Бинокрит има највише стопе пречишћавања, што одговара тренутним технолошким могућностима. На пример, током квантитативног испитивања активног елемента лека, немогуће је утврдити чак ни трагове ћелијских линија кроз које се лек производи.

Биоактивност α-епоетина је потврђена in vivo тестирањем (спроведеним на пацовима (здравим и анемичним), а такође и на мишевима са полицитемијом). Након употребе α-епоетина, повећавају се запремине ретикулоцита са еритроцитима, као и нивои хемоглобина, заједно са брзином апсорпције Fe 59.

Ин витро тестирање током инкубације са α-епоетинском компонентом показало је потенцијацију уградње 3H-тимидинског елемента унутар ћелија слезине код мишева (еритроидних језгара). Тестови на ћелијама људске коштане сржи показали су да α-епоетин промовише специфичну стимулацију еритропоезе без утицаја на процесе леукопоезе. Није регистрована цитотоксична активност еритропоетина у односу на ћелије људске коштане сржи.

Еритропоетин делује као фактор раста, углавном стимулишући стварање црвених крвних зрнаца. Завршеци повезани са еритропоетином могу се наћи на површини различитих туморских ћелија.

Употреба α-епоетина доводи до повећања нивоа хематокрита са хемоглобином и серумским Fe, а поред тога помаже у побољшању снабдевања ткива крвљу и срчане функције. α-епоетин је најефикаснији у случају анемије повезане са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом, а истовремено и код анемије која се јавља код особа са бројним системским патологијама и малигним туморима.

[ 6 ]

Фармакокинетика

Интравенске ињекције.

Полуживот α-епоетина након поновљене примене је приближно 4 сата код добровољаца и приближно 5 сати код особа са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом (ХБИ). Полуживот α-епоетина код детета је приближно 6 сати.

Субкутане ињекције.

Након субкутане примене, нивои α-епоетина у плазми су много нижи него након интравенске ињекције.

Потребно је 12-18 сати да се добију вредности TСmax α-епоетина у крвној плазми. Вредности Cmax компоненте након поткожне ињекције су само 1/20 вредности примећених након интравенске ињекције.

Лек се не акумулира – ниво α-епоетина у плазми након 24 сата од тренутка прве ињекције је сличан вредностима примећеним након 24 сата од тренутка последње ињекције.

Након поткожне ињекције, полуживот α-епоетина није лако одредити, али је приближно 24 сата. Биорасположивост α-епоетина након поткожне ињекције је много нижа него након интравенске ињекције и износи приближно 20%.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Дозирање и администрација

Лек се мора примењивати субкутано или интравенозно.

Терапија се спроводи под надзором медицинског специјалисте са потребним искуством и квалификацијама за лечење особа којима су прописане супстанце које стимулишу процесе еритропоезе.

Величине порција.

Симптоматски тип анемије код хроничне рефлуксне инсуфицијенције: лек се мора примењивати интравенозно. Због чињенице да се клинички знаци анемије са њеним резидуалним манифестацијама могу значајно разликовати у зависности од пола и старости пацијента, а уз то и опште тежине патологије, стање сваке особе се процењује индивидуално.

Циљни нивои хемоглобина су 10-12 г/дл за одрасле и 9,5-11 г/дл за дете.

Забрањено је повећавати ниво хемоглобина на вредности изнад 12 г/дл током дужег временског периода. Ако ниво хемоглобина порасте изнад 2 г/дл у току месеца или ако се граница од 12 г/дл прекорачи током дужег временског периода, дозу Бинокрита треба смањити за 25%. Ако је ниво хемоглобина изнад 13 г/дл, терапију треба прекинути док хемоглобин не падне на 12 г/дл. Након тога, лечење се наставља, смањујући почетну дозу за 25%.

Због индивидуалне варијабилности, ниво хемоглобина може бити нижи или виши од потребног циљног нивоа.

Терапија се спроводи на такав начин да употреба минимално ефикасних доза лекова омогућава потребну контролу нивоа хемоглобина, као и клиничких знакова патологије.

Пре почетка терапије или већ током ње, потребно је пратити вредности Fe у плазми и прописати додатне (ако је потребно) лекове гвожђа.

Одрасли којима је потребна хемодијализа.

Терапија треба да се спроводи у 2 фазе.

Фаза корекције. Интравенозна примена 50 ИЈ/кг лека 3 пута током периода од 7 дана. Ако је потребно, постепено прилагођавање дозе може се вршити током периода од 1 месеца.

Доза се може повећати или смањити за највише 25 ИЈ/кг, 3 пута током периода од 7 дана.

Фаза одржавања. Прилагођавање дозе се врши како би се одржао потребан ниво хемоглобина – у распону од 10-12 г/дл.

Препоручена укупна недељна доза лека је приближно 75-300 ИУ/кг; доза се примењује интравенозно - 25-100 ИУ/кг, 3 пута током 7 дана.

Особе са тешком анемијом (хемоглобин <6 г/дл) вероватно ће захтевати веће дозе одржавања (у поређењу са онима са вишим хемоглобином <8 г/дл).

Употреба код деце којој је потребна хемодијализа.

Терапија се спроводи у 2 фазе.

Фаза корекције. Интравенозна примена лека - 50 ИЈ/кг 3 пута дневно током периода од 7 дана. Ако је потребно прилагодити дозу, то треба да буде постепен процес током 4 недеље. Дозу треба смањити или повећати за највише 25 ИЈ/кг 3 пута недељно.

Фаза одржавања. Потребно је прилагодити дозу како би се одржале потребне вредности хемоглобина - унутар 9,5-11 г/дл.

Деци тежине мање од 30 кг обично су потребне веће дозе одржавања (у поређењу са одраслима и тежом децом).

Доступни клинички подаци указују да током шестомесечног периода терапије, следеће дозе лека треба примењивати 3 пута током периода од 7 дана (узимајући у обзир тежину пацијента):

• <10 кг: просечна доза – 100 ИЈ/кг, одржавање – 75-150 ИЈ/кг;
• у распону од 10-30 кг: 75 или 60-150 ИЈ/кг;
• >30 кг: 33 или 30-100 ИЈ/кг.

Деца са тешком анемијом (хемоглобин <6,8 г/дл) треба да примају веће дозе одржавања (у поређењу са децом са вишим вредностима хемоглобина >6,8 г/дл).

Одрасли који се подвргавају перитонеалној дијализи.

Терапеутски циклус се састоји од 2 одвојене фазе.

Фаза корекције. Интравенске ињекције Бинокрита у почетној дози од 50 ИЈ/кг, 2 пута током периода од 7 дана.

Фаза одржавања. Промена дозе ради одржавања потребних вредности хемоглобина (10-12 г/дл). Величина такве порције је 25-50 ИЈ/кг, 2 пута током 7 дана, 2 ињекције једнаке запремине.

Одрасли са бубрежном инсуфицијенцијом који нису били на дијализи.

Циклус лечења укључује 2 фазе.

Корективна фаза. Прво се прописује интравенска ињекција од 50 ИЈ/кг 3 пута током периода од 7 дана; затим, ако је потребно, доза се може повећати за 25 ИЈ/кг (3 пута током 7 дана) док се не достигне циљни ниво (повећање се одвија постепено, током периода од најмање 1 месеца).

Фаза одржавања. Дозу треба мењати како би се одржале стабилне вредности Hb у распону од 10-12 g/dl. Потребно је интравенозно применити 17-33 IU/kg лека 3 пута током периода од 7 дана.

Укупна максимална недељна доза (3 пута дневно) је 200 ИЈ/кг.

За анемију код људи који су прошли хемотерапију.

Бинокрит се мора примењивати субкутано (са вредностима Hb <10 g/dl). Величину порције индивидуално бира лекар, узимајући у обзир пол и старост, као и тежину анемије и опште стање пацијента.

Такође је потребно узети у обзир флуктуације нивоа хемоглобина, мењајући примењени део у зависности од нормалног нивоа Hb: 10 g/dl - 12 g/dl. Забрањено је прекорачити ниво Hb >12 g/dl.

Терапија се бира тако да увођење минималне ефикасне дозе α-епоетина обезбеди потребну контролу знакова анемије.

Препоручује се наставак лечења назначеним леком још 1 месец од завршетка хемотерапијских процедура.

Почетна доза лека је 150 ИЈ/кг; мора се примењивати субкутано, 3 пута током периода од 7 дана. Може се користити алтернативни режим - субкутано, 450 ИЈ/кг, 1 пут током периода од 7 дана.

Ако се вредности Hb повећају за најмање 1 g/dL или се број ретикулоцита повећа за ≥40.000 ћелија/μL у односу на почетни ниво након 4 недеље терапије, доза лека је једнака 150 IU/kg (3 пута током периода од 7 дана) или 450 IU/kg (1 пут током периода од 7 дана) и након тога се не мења.

Ако вредности Hb порасту за <1 g/dL, а број ретикулоцита за <40.000 ћелија/µL у поређењу са почетним вредностима, дозу Бинокрита треба повећати на 300 IU/kg са 3 пута већом дозом недељно. Ако вредности Hb порасту на ≥1 g/dL, а број ретикулоцита на ≥40.000 ћелија/µL након 1 месеца примене горе наведене дозе, треба је наставити. Ако се такво побољшање не примети чак ни након примене 300 IU/kg, лечење треба сматрати неефикасним и стога прекинути.

Прилагођавање порција како би се одржао ниво Hb у распону од 10-12 г/дл.

Ако се ниво Hb повећа за 2+ g/dl месечно, или ако је индикатор Hb преко 12 g/dl, дозу лека треба смањити за 25-50%. Ако је ниво Hb преко 13 g/dl, терапију треба прекинути док се ови индикатори не смање на 12 g/dl. Након тога, лечење се наставља, након што се претходно смањи почетна доза за 25%.

Одрасли укључени у програм прикупљања крви пре операције.

Лек се примењује интравенозно након завршетка поступка узимања крви. Особама са благом анемијом (вредности хематокрита унутар 33-39%) којима је потребно >4 јединице крви потребно је да примене 600 ИЈ/кг елемента, 2 пута током периода од 7 дана током 21. дана пре операције.

Пацијенти којима се примењује лек морају додатно узимати оралне суплементе гвожђа (0,2 г дневно) током целог циклуса лечења.

Суплементацију гвожђем треба започети пре употребе Бинокрита, и то неколико недеља пре узимања крви.

Одрасли којима је потребна елективна ортопедска хирургија.

Лек треба примењивати субкутано.

Препоручује се примена 600 ИЈ/кг супстанце једном у периоду од 7 дана током 21 дан пре операције (21., 14. и 7. дана), као и на сам дан процедуре. Ако је интервал пре операције мањи од 3 недеље, лек се примењује свакодневно у запремини од 300 ИЈ/кг (период од 10 дана), као и на дан операције и још 4 дана након тога. Ако су вредности Hb током преоперативног периода једнаке 15 г/дл или више, употребу лека треба прекинути. Пре почетка курса лечења, потребно је осигурати да пацијент нема недостатак гвожђа.

Сваки пацијент који прима Бинокрит треба да прима двовалентно Fe (орално, 0,2 г дневно) током целог циклуса лечења.

Користите Бинокрит током трудноће

Лек се може узимати током трудноће или лактације, али само под лекарским надзором.

Контраиндикације

Међу контраиндикацијама:

• тешка нетолеранција повезана са α-епоетином;
• делимична аплазија црвених крвних зрнаца која се развила као резултат употребе еритропоетина;
• немогућност коришћења терапије усмерене на спречавање тромбозе;
• мождани удар или инфаркт миокарда који су се догодили током последњег месеца пре почетка терапије;
• нестабилна ангина;
• повишен крвни притисак, са немогућношћу његове контроле;
• повећан ризик од развоја дубоке венске тромбозе или тромбоемболијске патологије у медицинској историји;
• тежак поремећај који погађа периферне, каротидне и коронарне артерије, као и церебралне крвне судове (на пример, у случају недавног можданог удара или инфаркта миокарда).

Препоручује се опрез при употреби у следећим случајевима:

• тромбоцитоза;
• тумори малигне природе;
• епилептични синдром (такође присутан у анамнези);
• отказивање јетре или бубрега у хроничној фази;
• историја тромбозе;
• губитак крви акутне природе;
• анемија хемолитичке или српасте природе;
• недостатак витамина Б9 или Б12, као и елемента Fe.

[ 11 ], [ 12 ]

Последице Бинокрит

Главни нежељени ефекти:

• поремећаји процеса згрушавања крви: тромбоза која погађа шантове код људи који се подвргавају хемодијализи;
• проблеми са функционисањем кардиоваскуларног система: погоршање хипертензије или развој њеног малигног облика, као и хипертензивна криза;
• поремећаји хематопоезе: тромбоцитоза;
• лезије уринарног тракта: повећање нивоа мокраћне киселине у плазми, као и урее и креатинина; развој хиперфосфатемије или -калемије;
• симптоми алергије: анафилактичке реакције, епидермални осип, Квинкеов едем, уртикарија, имуни знаци и екцем;
• локални поремећаји: пецкање, црвенило или бол на месту ињекције.

Прекомерна доза

Лек има широк терапеутски спектар. У случају интоксикације, могу се појавити знаци који одражавају највећи израз лековитог дејства хормона (повећање вредности хематокрита или хемоглобина).

Ако хематокрит или хемоглобин достигну претерано високе вредности, може се извршити флеботомија. Симптоматске мере лечења се спроводе ако је потребно.

[ 13 ], [ 14 ]

Интеракције са другим лековима

Употреба лекова који сузбијају еритропоезу може довести до слабљења терапеутског ефекта α-епоетина.

Комбинација са циклоспорином може изазвати интеракције лекова, јер је циклоспорин способан да се синтетише са црвеним крвним зрнцима. Приликом комбиновања лека и циклоспорина, неопходно је пратити вредности потоњег у плазми и мењати његову дозу узимајући у обзир степен повећања хематокрита.

Код жена са карциномом дојке који развија метастазе, субкутана ињекција α-епоетина у дози од 40.000 ИЈ заједно са трастузумабом у дози од 6 мг/кг не доводи до промена у фармакокинетици овог другог.

Да би се избегла некомпатибилност или смањена ефикасност, забрањено је мешање лека са растворима и другим лековима.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Услови складиштења

Бинокрит се мора чувати на температури између 2-8°C.

[ 18 ]

Рок трајања

Бинокрит се може користити у периоду од 2 године од датума пуштања лека у промет.

[ 19 ]

Пријава за децу

α-епоетин се може прописати за анемију узроковану хроничном бубрежном инсуфицијенцијом код деце од 1 месеца старости која су на дијализи. Ефикасност и безбедност лека нису проучаване код одојчади млађе од 1 месеца.

Аналоги

Аналоги лека су Епобиокрин и Гемакс.

[ 20 ], [ 21 ]