Бета-таласемија

Бета-таласемија је хетерогена група болести које карактерише смањење или одсуство синтезе бета-глобинских ланаца. У зависности од тежине стања, постоје 3 облика бета-таласемије: велика, средња и мала. Тежина клиничких манифестација је директно пропорционална степену дисбаланса глобинских ланаца. У зависности од степена смањења синтезе бета-глобинских ланаца, постоје:

• бета ⁰ -таласемија (бета ⁰ -тал), код које је синтеза бета-глобинских ланаца потпуно одсутна;
• бета ⁺ -таласемија (бета ⁺ -тал), код које је очувана синтеза бета-глобинских ланаца.

Бета таласемија је најчешћи облик таласемије и узрокована је смањеном производњом бета ланаца.

Ген је чест међу етничким групама које живе у медитеранском басену, посебно у Италији, Грчкој и на медитеранским острвима, као и у Турској, Индији и Југоисточној Азији. Између 3% и 8% Американаца италијанског или грчког порекла и 0,5% Американаца негроидног порекла носи ген бета-таласемије. Спорадични случајеви болести јављају се у свим регионима света; то су спонтане мутације или су унете из подручја са високом учесталошћу гена бета-таласемије. Таласемија је ендемска у неколико области Азербејџана и Грузије. Као и ген српасте анемије, ген таласемије је повезан са повећаном отпорношћу на маларију, што може објаснити географску распрострањеност болести.

Узроци бета таласемије

Бета таласемија је узрокована бројним мутацијама у локусу бета глобина на хромозому 11 које ремете синтезу бета глобинског ланца. Описано је више од 100 мутација, што доводи до блокаде различитих фаза експресије гена, укључујући транскрипцију, обраду иРНК и транслацију. Промоторске мутације које ограничавају транскрипцију иРНК и мутације које ремете сплајсинг иРНК обично смањују синтезу бета ланца (бета ⁺ -таласемија), док бесмислене мутације у кодирајућем региону које узрокују превремени прекид синтезе бета глобинског ланца доводе до њиховог потпуног одсуства (бета ⁰ -таласемија).

Патогенеза бета-таласемије

Патогенеза бета-таласемије повезана је како са немогућношћу синтезе адекватних количина нормалног хемоглобина, тако и са присуством релативно нерастворљивих тетрамера α-ланца који се формирају због недовољног броја бета ланаца. Хипохромна микроцитна анемија настаје као резултат неадекватне синтезе хемоглобина, а неуравнотежена акумулација α-глобинских ланаца резултира стварањем α4 тетрамера који се таложе у еритроцитима у развоју и сазревању. Ћелије ретикулоендотелног система уклањају интрацелуларне талоге хемоглобина из еритроцита, што оштећује ове друге, скраћује им животни век и уништава еритроците у коштаној сржи, и ретикулоците и еритроците периферне крви у слезини, развијајући хемолизу. Код бета _{0-галасемије}^{долази до прекомерне акумулације феталног хемоглобина (HbF, OC2Y2}₎ у еритроцитима. Неки пацијенти такође имају повећан садржај HbA2 ₍ a252 ). HbF има повећан афинитет за кисеоник, што резултира повећаном хипоксијом ткива и оштећеним _растом и развојем детета. Хемолиза доводи до изражене еритроидне хиперплазије и значајног проширења запремине хематопоетских зона, што заузврат узрокује скелетне абнормалности. Неефикасна еритропоеза (уништавање еритроцита у коштаној сржи) изазива повећану апсорпцију гвожђа, па чак и пацијенти са таласемијом који нису примали трансфузију крви могу развити патолошко преоптерећење гвожђем.

Бета таласемија минор

Јавља се као резултат једне бета-таласемијске мутације само једног хромозома из пара 11. Код хетерозиготних пацијената, болест је обично асимптоматска, ниво хемоглобина одговара доњој граници норме или је благо смањен. Индекси MCV и MCH су смањени на типичан ниво од 60-70 фл (нормално - 85-92 фл) и 20-25 пг (нормално - 27-32 пг), респективно.

Хематолошке карактеристике такође укључују:

• микроцитоза;
• хипохромија;
• анизопоикилоцитоза са циљаним обликом и базофилном пунктурацијом еритроцита периферне крви;
• благо проширење еритроидне линије у коштаној сржи.

Увећање слезине се ретко јавља и обично је благо.

Хемограм открива хипохромну хиперрегенеративну анемију различитог степена тежине. У типичним случајевима, ниво хемоглобина је мањи од 50 г/л пре корекције анемије трансфузијама крви. Код пацијената са таласемијом интермедија, ниво хемоглобина се одржава на 60-80 г/л без трансфузија крви. Размаз крви открива еритроцитну пипохромију, микроцитозу и бројне бизарно обликоване фрагментиране поикилоците и циљне ћелије. Велики број нормоцита (нуклеарних ћелија) се налази у периферној крви, посебно након спленектомије.

Биохемијски се детектује индиректна хипербилирубинемија; повишени нивои гвожђа у серуму комбиновани су са смањеним капацитетом везивања гвожђа у серуму. Нивои лактат дехидрогеназе су повишени, што одражава неефикасну еритропоезу.

Карактеристична биохемијска особина је повећање нивоа феталног хемоглобина у еритроцитима. Његов ниво прелази 70% током првих година живота, али како дете расте, почиње да се смањује. Ниво хемоглобина А2 _је приближно 3%, али се однос HbA2 _према HbA2 значајно повећава. Код пацијената са таласемијом минор, ниво HbF је повећан на 2 - 6%, ниво HbA2 _је повећан на 3,4-7%, што је од дијагностичке вредности; неки пацијенти имају нормалан ниво HbA2 _и ниво HbF унутар 15-20% (тзв. варијанта бета-таласемије са високим нивоом феталног хемоглобина).

Таласемија мајор (Кулијева анемија) је хомозиготни облик бета алела (J-таласемија), који се јавља као тешка прогресивна хемолитичка анемија. Манифестације таласемије мајор обично почињу у другој половини прве године живота. Пацијент има изражену бледило коже, жутицу, тешку анемију (хемоглобин - 60-20 г/л, еритроцити - до 2 x 1012 ^/ л). Карактеристично је заостајање у расту и промене у скелетном систему, посебно у костима лобање. Пацијенти имају деформацију лобање, што доводи до формирања „лица пацијента са Кулијевом анемијом“ - куласта лобања, повећање горње вилице, удаљеност очних дупљи и монголоидни рез очију, избочина секутића и очњака са поремећајем загриза. Радиографски, лобања у пределу кранијалних синуса има карактеристичан изглед „длака на врху“ - симптом „длакаве лобање“ или „јежа“, такозвана игличаста периостоза. Код дугих цевастих кости, шупљине коштане сржи су проширене, кортикални слој је истањен, патолошки преломи су чести.

Рани знаци таласемије мајор су значајно увећање слезине и јетре, што се јавља услед екстрамедуларне хематопоезе и хемосидерозе. Са развојем хиперспленизма на позадини леукопеније и тромбоцитопеније, честе су инфективне компликације, а развија се и секундарни хеморагични синдром.

Старија деца доживљавају успоравање у расту и ретко достижу пубертет због ендокриних поремећаја.

Озбиљна компликација болести је хемосидероза. Хемосидероза и жутица на позадини бледила узрокују зеленкасто-смеђу нијансу коже. Хемосидероза јетре завршава се фиброзом, која у комбинацији са интеркурентним инфекцијама доводи до цирозе. Фиброза панкреаса је компликована дијабетес мелитусом. Хемосидероза миокарда узрокује развој срчане инсуфицијенције; стања попут перикардитиса и конгестивне хроничне срчане инсуфицијенције често доводе до терминалног стања.

Код нелечених пацијената или код пацијената којима су трансфузије примане само током периода погоршања анемије и хемолизе и то недовољно често, долази до хипертрофије еритропоетског ткива, локализоване и у коштаној сржи и ван ње. Повећање броја еритроидних герминативних ћелија у коштаној сржи није права хиперплазија клице, већ резултат акумулације дефектних еритроидних елемената. Њихово повећање броја настаје због значајне превласти нуклеарних ћелија црвене клице, а не због њиховог сазревања и диференцијације. Долази до акумулације облика неспособних за диференцијацију, који се уништавају у коштаној сржи, тј. неефикасна еритропоеза се примећује у значајној мери. У ширем смислу, неефикасна еритропоеза се схвата не само као процес интрамедуларне лизе нуклеарних еритроидних ћелија, већ и као ослобађање функционално дефектних еритроцита у периферну крв, анемија и одсуство ретикулоцитозе.

Смрт пацијента зависног од сталних трансфузија крви обично наступа током друге деценије живота; само неколико њих преживи до треће деценије. Према преживљавању, постоје три степена тежине хомозиготне бета-таласемије: тешки, који се развија од првих месеци дететовог живота и брзо завршава његовом смрћу; хронични, најчешћи облик болести, код којег деца преживљавају до 5-8 година; благи, код којег пацијенти преживљавају до одраслог доба.

Таласемија интермедија (комбинација бета ⁰ и бета ⁺ мутација).

Овај термин се односи на пацијенте чије клиничке манифестације болести заузимају средњи положај између великих и малих облика по тежини; пацијенти обично наслеђују две мутације бета-таласемије: једну слабу и једну тешку. Клинички се примећују жутица и умерена спленомегалија; ниво хемоглобина је 70-80 г/л. Одсуство тешке анемије омогућава избегавање сталних трансфузија крви, али трансфузијска терапија код њих може помоћи у спречавању приметних козметичких дефеката и аномалија костију. Чак и без редовних трансфузија, велике количине гвожђа се задржавају у телу ових пацијената, што може довести до хемосидерозе. Често је индикована спленектомија.

Пацијенти чине хетерогену групу: неки имају хомозиготне облике болести, други су хетерозиготни носиоци гена таласемије у комбинацији са генима за друге варијанте таласемије (бета, 5, хемоглобин Лепор).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]