Бензодиазепини

Термин „бензодиазепини“ одражава хемијску припадност лековима са 5-арил-1,4-бензодиазепинском структуром, која је настала као резултат спајања бензенског прстена у седмочлани диазепин. Различити бензодиазепини су пронашли широку примену у медицини. Три лека су добро проучена и најшире се користе за потребе анестезиологије у свим земљама: мидазолам, диазепам и лоразепам.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Бензодиазепини: место у терапији

У клиничкој анестезиологији и интензивној нези, бензодиазепини се користе за премедикацију, индукцију анестезије, њено одржавање, у сврху седације током интервенција под регионалном и локалном анестезијом, током различитих дијагностичких процедура (на пример, ендоскопија, ендоваскуларна хирургија) и седацију у јединицама интензивне неге.

Као компонента премедикације, бензодиазепини су практично заменили барбитурате и неуролептике због мањег броја нежељених ефеката. У ту сврху, лек се прописује орално или интрамускуларно. Мидазолам се одликује могућношћу ректалне примене (предност код деце); поред тога, не само његов облик таблета, већ и раствор за ињекције могу се примењивати орално. Анксиолитички и седативни ефекти су најизраженији и јављају се брже када се користи мидазолам. Код лоразепама, развој ефеката се одвија спорије. Треба узети у обзир да је 10 мг диазепама еквивалентно 1-2 мг лоразепама или 3-5 мг мидазолама.

Бензодиазепини се широко користе за обезбеђивање свесне седације током регионалне и локалне анестезије. Посебно пожељна својства укључују анксиолизу, амнезију и повећање прага нападаја код локалних анестетика. Бензодиазепине треба титрирати да би се постигла адекватна седација или дизартрија. То се постиже давањем ударне дозе након чега следе поновљене болус ињекције или континуирана инфузија. Не постоји увек подударност између нивоа седације и амнезије (појава будности и недостатак сећања на њу) коју изазивају сви бензодиазепини. Али трајање амнезије је посебно непредвидиво код лоразепама.

Генерално, међу осталим седативно-хипнотичким лековима, бензодиазепини пружају најбољи степен седације и амнезије.

На одељењу интензивне неге, бензодиазепини се користе за постизање свесне седације и дубоке седације ради синхронизације пацијентовог дисања са вентилатором на одељењу интензивне неге. Бензодиазепини се такође користе за спречавање и лечење нападаја и делиријума.

Брз почетак дејства и одсуство венских компликација чине мидазолам пожељнијим од других бензодиазепина за индукцију опште анестезије. Међутим, у погледу брзине наступања сна, мидазолам је инфериорнији у односу на хипнотике из других група, као што су натријум тиопентал и пропофол. На брзину деловања бензодиазепина утичу коришћена доза, брзина примене, квалитет премедикације, старост и опште физичко стање, као и комбинација са другим лековима. Обично се индукциона доза смањује за 20% или више код пацијената старијих од 55 година и код пацијената са високим ризиком од компликација (ASA (Америчко удружење анестезиолога) класа III и више). Рационална комбинација два или више анестетика (коиндукција) смањује количину сваког примењеног лека. Код краткорочних интервенција, примена индукционих доза бензодиазепина није у потпуности оправдана, јер се тиме продужава време буђења.

Бензодиазепини су у неким случајевима способни да заштите мозак од хипоксије и користе се у критичним стањима. Мидазолам показује највећу ефикасност у овом случају, иако је инфериорнији у односу на барбитурате.

Антагонист бензодиазепинских рецептора флумазенил се користи у анестезиологији у терапеутске сврхе - за елиминисање ефеката агониста бензодиазепинских рецептора након хируршких интервенција и дијагностичких процедура. У овом случају, он активније елиминише сан, седацију и респираторну депресију него амнезију. Лек треба примењивати интравенозно титрацијом док се не постигне жељени ефекат. Важно је узети у обзир да ће јачи бензодиазепини захтевати веће дозе. Поред тога, због вероватноће поновне седације, дуготрајно дејство бензодиазепина може захтевати поновљене дозе или инфузију флумазенила. Употреба флумазенила за неутрализацију ефеката БД не даје основу за дозволу пацијентима да возе возило.

Друга употреба флумазенила је дијагностичка. Примењује се за диференцијалну дијагнозу могућег тровања бензодиазепинима. У овом случају, ако се степен седације не смањи, највероватније су други узроци депресије ЦНС-а.

Приликом извођења продужене седације бензодиазепинима, флумазенил се може користити за стварање „дијагностичког прозора“.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Бензодиазепини имају многа својства која су пожељна за анестезиологе. На нивоу централног нервног система, имају различите фармаколошке ефекте, од којих су најважнији седативни, анксиолитички (смањење анксиозности), хипнотички, антиконвулзивни, мишићни релаксантни и амнестички (антероградна амнезија).

Бензодиазепини остварују све своје фармаколошке ефекте олакшавајући деловање ГАБА, главног инхибиторног неуротрансмитера у ЦНС-у, што уравнотежује ефекат активирања неуротрансмитера. Откриће бензодиазепинског рецептора 1970-их година у великој мери је објаснило механизам деловања бензодиазепина на ЦНС. Један од два ГАБА рецептора, пентаметријски комплекс ГАБА рецептора, је велики макромолекул и садржи протеинске подјединице (алфа, бета и гама) које укључују различита места везивања лиганда за ГАБА, бензодиазепине, барбитурате и алкохол. Откривено је неколико различитих подјединица истог типа (шест различитих а, четири бета и три гама) са различитим способностима формирања хлоридног канала. Структура рецептора у различитим деловима ЦНС-а може бити различита (нпр. алфа1, бета и гама2 или алфа3, бета1 и гама2), што одређује различита фармаколошка својства. За афинитет према БД, рецептор мора имати γ2 подјединицу. Постоји одређена структурна кореспонденција између ГАБАА рецептора и никотинског ацетилхолинског рецептора.

Везивањем за специфична места ГАБАА рецепторског комплекса који се налазе на субсинаптичкој мембрани ефекторског неурона, бензодиазепини јачају везу рецептора са ГАБА, што повећава отварање канала за хлоридне јоне. Повећано продирање хлоридних јона у ћелију доводи до хиперполаризације постсинаптичке мембране и отпорности неурона на побуђивање. За разлику од барбитурата, који повећавају трајање отварања јонских канала, бензодиазепини повећавају учесталост њиховог отварања.

Дејство бензодиазепина у великој мери зависи од дозе коришћеног лека. Редослед појављивања централних ефеката је следећи: антиконвулзивни ефекат, анксиолитички ефекат, блага седација, смањена концентрација, интелектуална инхибиција, амнезија, дубока седација, релаксација, сан. Претпоставља се да везивање бензодиазепинског рецептора за 20% обезбеђује анксиолизу, захватање 30-50% рецептора прати седација, а за искључивање свести потребна је стимулација > 60% рецептора. Могуће је да је разлика у ефектима бензодиазепина на ЦНС повезана са дејством на различите подтипове рецептора и/или на различит број заузетих рецептора.

Такође је могуће да се анксиолитички, антиконвулзивни и мишићно-релаксантни ефекти остварују преко ГАБАА рецептора, а хипнотички ефекат је посредован променом протока калцијумових јона кроз потенцијално-зависне канале. Сан је близак физиолошком са својим карактеристичним ЕЕГ фазама.

Највећа густина бензодиазепинских рецептора налази се у можданој кори, хипоталамусу, малом мозгу, хипокампусу, олфакторном булбусу, супстанцији нигри и доњем коликулусу; мања густина је у стријатуму, доњем делу можданог стабла и кичменој мождини. Степен модулације ГАБА рецептора је ограничен (тзв. „маргинални ефекат“ бензодиазепина у односу на депресију ЦНС-а), што одређује прилично високу безбедност употребе БД. Преовлађујућа локализација ГАБА рецептора у ЦНС-у одређује минималне ефекте лекова ван њега (минимални циркулаторни ефекти).

Постоје три врсте лиганда који делују на бензодиазепински рецептор: агонисти, антагонисти и инверзни агонисти. Дејство агониста (нпр. диазепама) је описано горе. Агонисти и антагонисти се везују за иста (или преклапајућа) места на рецептору, формирајући различите реверзибилне везе са њим. Антагонисти (нпр. флумазенил) заузимају рецептор, али немају сопствену активност и стога блокирају дејство и агониста и инверзних агониста. Инверзни агонисти (нпр. бета-карболини) смањују инхибиторни ефекат ГАБА, што доводи до анксиозности и нападаја. Постоје и ендогени агонисти са својствима сличним бензодиазепинима.

Бензодиазепини се разликују по јачини сваког фармаколошког дејства, у зависности од афинитета, стереоспецифичности и интензитета везивања за рецептор. Јачина лиганда је одређена његовим афинитетом за бензодиазепински рецептор, а трајање ефекта је одређено брзином уклањања лека са рецептора. Редослед јачине хипнотичког дејства бензодиазепина је лоразепам > мидазолам > флунитразепам > диазепам.

Већина бензодиазепина, за разлику од свих осталих седативно-хипнотичких средстава, има специфичан антагонист рецептора - флумазенил. Припада групи имидобензодиазепина. Са структурном сличношћу са главним бензодиазепинима, фенил група у флумазенилу је замењена карбонил групом.

Као компетитивни антагонист, флумазенил не истискује агонист са рецептора, већ заузима рецептор у тренутку одвајања агониста од њега. Пошто период везивања лиганд-рецептор траје и до неколико секунди, долази до динамичког обнављања везивања рецептора са агонистом или антагонистом. Рецептор заузима лиганд који има већи афинитет према рецептору и чија је концентрација већа. Афинитет флумазенила према бензодиазепинском рецептору је изузетно висок и превазилази агонисте, посебно диазепам. Концентрација лека у рецепторској зони одређена је примењеном дозом и брзином његовог елиминисања.

Утицај на церебрални проток крви

Степен смањења МЦ, метаболичког ПМОа и смањења интракранијалног притиска зависи од дозе бензодиазепина и инфериорнији је у односу на барбитурате. Упркос благом повећању PaCO2, бензодиазепини у индукционим дозама изазивају смањење МЦ, али се однос МЦ и ПМО2 не мења.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Електроенцефалографска слика

Електроенцефалографски образац током бензодиазепинске анестезије карактерише се појавом ритмичке бета активности. Не примећује се толеранција на ефекте бензодиазепина на ЕЕГ. За разлику од барбитурата и пропофола, мидазолам не изазива изоелектрични ЕЕГ.

Када се примени БД, амплитуда кортикалних ССЕП-ова се смањује, латенција раног потенцијала се скраћује, а латенција врха се продужава. Мидазолам такође смањује амплитуду врхова ССЕП-ова средње латенције мозга. Други критеријуми за дубину бензодиазепинске анестезије могу бити регистрација БИС-а и ААИ™ АРX индекса (побољшана верзија ССЕ обраде).

Бензодиазепини ретко изазивају мучнину и повраћање. Антиеметичко дејство које им приписују неки аутори је мало и вероватније је последица седативног дејства.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Утицај на кардиоваскуларни систем

Када се користе сами, бензодиазепини имају умерен ефекат на кардиоваскуларни систем. И код здравих испитаника и код пацијената са срчаним обољењима, преовлађујућа хемодинамска промена је благо смањење крвног притиска услед смањења укупног периферног васкуларног отпора. Срчана фреквенција, срчани излаз и притисак пуњења комора се мењају у мањој мери.

Поред тога, када лек достигне равнотежу у плазми, нема даљег смањења крвног притиска. Претпоставља се да је такав релативно благ ефекат на хемодинамику повезан са очувањем заштитних рефлексних механизама, иако се барорефлекс мења. Ефекат на крвни притисак зависи од дозе лека и најизраженији је код мидазолама. Међутим, чак и код високих доза и код пацијената који су подвргнути кардиохируршкој интервенцији, хипотензија није прекомерна. Смањењем пре- и посттерећења код пацијената са конгестивном срчаном инсуфицијенцијом, бензодиазепини могу чак и повећати срчани излаз.

Ситуација се мења када се бензодиазепини комбинују са опиоидима. У овом случају, смањење крвног притиска је значајније него за сваки лек, због израженог адитивног ефекта. Могуће је да је такав синергизам последица смањења тонуса симпатичког нервног система. Значајнија хемодинамска депресија се примећује код пацијената са хиповолемијом.

Бензодиазепини имају блага аналгетска својства и не спречавају реакцију на трауматске манипулације, посебно на интубацију трахеје. Додатна употреба опиоида је најоправданија у таквим фазама.

Утицај на респираторни систем

Бензодиазепини имају централни ефекат на дисање и, као и већина интравенских анестетика, повећавају праг угљен-диоксида за стимулацију респираторног центра. Резултат је смањење дисајног волумена (ТВ) и минутног респираторног волумена (МВ). Брзина развоја респираторне депресије и степен њене тежине су већи код мидазолама. Поред тога, бржа примена лека доводи до бржег развоја респираторне депресије. Респираторна депресија је израженија и траје дуже код пацијената са ХОБП-ом. Лоразепам у мањој мери депресира дисање од мидазолама и диазепама, али у комбинацији са опиоидима, сви бензодиазепини имају синергистички депресивни ефекат на респираторни систем. Бензодиазепини сузбијају рефлекс гутања и рефлексну активност горњих дисајних путева. Као и други хипнотици, бензодиазепини могу изазвати респираторни застој. Вероватноћа апнеје зависи од дозе бензодиазепина која се користи и комбинације са другим лековима (опиоидима). Поред тога, учесталост и тежина респираторне депресије се повећавају код исцрпљујућих болести и код старијих пацијената. Постоје докази о благом синергијском ефекту на дисање мидазолама и локалних анестетика примењених субарахноидално.

Утицај на гастроинтестинални тракт

Бензодиазепини немају нежељене ефекте на гастроинтестинални тракт, укључујући и оралну примену и ректалну примену (мидазолам). Не изазивају индукцију јетрених ензима.

Постоје докази о смањеном ноћном лучењу желудачног сока и успореној покретљивости црева при узимању диазепама и мидазолама, али су ове манифестације вероватне код дуже употребе лека. У ретким случајевима, мучнина, повраћање, штуцање и сува уста могу се јавити при оралном узимању бензодиазепина.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Утицај на ендокрини одговор

Постоје докази да бензодиазепини смањују ниво катехоламина (кортизола). Ово својство није исто за све бензодиазепине. Верује се да повећана способност алпразолама да сузбије адренокортикотропни хормон (АКТХ) и лучење кортизола доприноси његовој израженој ефикасности у лечењу депресивних синдрома.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Утицај на неуромускуларну трансмисију

Бензодиазепини немају директан утицај на неуромускуларну трансмисију. Њихов ефекат релаксације мишића јавља се на нивоу интернеурона кичмене мождине, а не на периферији. Међутим, тежина релаксације мишића коју изазивају бензодиазепини није довољна за извођење хируршких интервенција. Бензодиазепини не одређују начин примене релаксаната, иако могу донекле потенцирати њихов ефекат. У експериментима на животињама, високе дозе бензодиазепина су сузбиле проводљивост импулса дуж неуромускуларне спојнице.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Остали ефекти

Бензодиазепини повећавају праг примарних напада (важно при употреби локалних анестетика) и способни су донекле да заштите мозак од хипоксије.

Толеранција

Дуготрајна примена бензодиазепина узрокује смањење њихове ефикасности. Механизам развоја толеранције није у потпуности схваћен, али се сугерише да продужено излагање бензодиазепинима узрокује смањено везивање за ГАБАА рецептор. Ово објашњава потребу за употребом већих доза бензодиазепина за анестезију код пацијената који их узимају дуже време.

Изражена толеранција на бензодиазепине је типична за зависнике од дрога. Може се очекивати да се јави код пацијената са опекотинама који се често мењају под анестезијом. Генерално, толеранција на бензодиазепине је мање вероватна него на барбитурате.

Фармакокинетика

Према трајању елиминације из организма, бензодиазепини се деле у 3 групе. Лекови са дугим Т1/2 (> 24 х) укључују хлордиазепоксид, диазепам, медазепам, нитразепам, феназепам, флуразепам, алпразолам. Оксазепам, лоразепам, флунитразепам имају просечно трајање елиминације (Т1/2 (3 од 5 до 24 х). Мидазолам, триазолам и темазепам имају најкраћи Т1/2 (< 5 х).

Бензодиазепини се могу примењивати орално, ректално, интрамускуларно или интравенозно.

Сви бензодиазепини су једињења растворљива у мастима. Када се узимају орално у облику таблета, добро се и потпуно апсорбују, углавном у дуоденуму. Њихова биорасположивост је 70-90%. Мидазолам у облику ињекционог раствора се добро апсорбује из гастроинтестиналног тракта када се узима орално, што је важно у педијатријској пракси. Мидазолам се брзо апсорбује када се примењује ректалним путем и достиже максималну концентрацију у плазми у року од 30 минута. Његова биорасположивост при овом начину примене приближава се 50%.

Са изузетком лоразепама и мидазолама, апсорпција бензодиазепина из мишићног ткива је непотпуна и неуједначена и, због потребе за употребом растварача, повезана је са развојем локалних реакција када се примењују интрамускуларно.

У пракси анестезиологије и интензивне неге, интравенски пут примене бензодиазепина је пожељнији. Диазепам и лоразепам су нерастворљиви у води. Пропилен гликол се користи као растварач, који је одговоран за локалне реакције приликом примене лека. Имидазолни прстен мидазолама даје му стабилност у раствору, брз метаболизам, највећу растворљивост у липидима и растворљивост у води при ниском pH. Мидазолам се посебно припрема у киселом пуферу са pH од 3,5, пошто отварање имидазолног прстена зависи од pH: при pH < 4, прстен је отворен и лек је растворљив у води, при pH > 4 (физиолошке вредности), прстен се затвара и лек постаје растворљив у липидима. Растворљивост мидазолама у води не захтева употребу органског растварача, који изазива бол када се примењује интравенозно и спречава апсорпцију када се примењује интрамускуларно. У системској циркулацији, бензодиазепини, са изузетком флумазенила, снажно се везују за протеине плазме (80-99%). Молекули бензодиазепина су релативно мали и високо растворљиви у липидима при физиолошком pH. Ово објашњава њихов релативно висок волумен дистрибуције и брз ефекат на централни нервни систем. Максималне концентрације лека (Cmax) у системској циркулацији се постижу након 1-2 сата. Због веће растворљивости у мастима, мидазолам и диазепам имају бржи почетак дејства од лоразепама када се примењују интравенозно. Међутим, брзина успостављања равнотежне концентрације мидазолама у ефекторској зони мозга је значајно инфериорна у односу на натријум тиопентал и пропофол. Почетак и трајање дејства једне болус дозе бензодиазепина зависе од њихове растворљивости у мастима.

Као и почетак дејства, трајање ефекта је такође повезано са растворљивошћу липида и концентрацијом лека у плазми. Везивање бензодиазепина за протеине плазме паралелно је њиховој растворљивости у липидима, тј. висока растворљивост липида повећава везивање за протеине. Високо везивање за протеине ограничава ефикасност хемодијализе код предозирања диазепамом.

Дуг Т1/2 у фази елиминације диазепама објашњава се његовом великом запремином дистрибуције и спором екстракцијом у јетри. Краћи Т1/2 бета лоразепама у поређењу са диазепамом објашњава се његовом мањом растворљивошћу у липидима и мањом запремином дистрибуције. Упркос високој растворљивости у липидима и великој запремини дистрибуције, мидазолам има најкраћи Т1/2 бета јер се екстрахује из јетре већом брзином од других бензодиазепина.

Т1/2 бензодиазепина код деце (осим одојчади) је нешто краћи. Код старијих пацијената и пацијената са оштећеном функцијом јетре (укључујући и конгестивну природу), Т1/2 се може значајно повећати. Повећање Т1/2 је посебно значајно (до 6 пута чак и код мидазолама) при високим равнотежним концентрацијама бензодиазепина створеним током континуиране инфузије за седацију. Волумен дистрибуције је повећан код гојазних пацијената.

На почетку ИР, концентрација бензодиазепина у плазми се смањује, а након његовог завршетка, повећава се. Такве промене су повезане са прерасподелом течног састава из апарата у ткива, променом удела фракције лека која није везана за протеине. Као резултат тога, Т1/2 бензодиазепина након ИР поступка је продужен.

Елиминација бензодиазепина у великој мери зависи од брзине биотрансформације која се одвија у јетри. Бензодиазепини се метаболишу путем два главна пута: микрозомалне оксидације (N-деалкилација или алифатична хидроксилација) или коњугације да би се формирали глукурониди растворљивији у води. Преовлађивање једног од путева биотрансформације је клинички важно, јер оксидативни процеси могу бити измењени спољним факторима (нпр. старост, болест јетре, дејство других лекова), док је коњугација мање зависна од ових фактора.

Због присуства имидазолног прстена, мидазолам се оксидује брже од других и има већи хепатични клиренс у поређењу са диазепамом. Старост се смањује, а пушење повећава хепатични клиренс диазепама. За мидазолам, ови фактори нису значајни, али његов клиренс се повећава са злоупотребом алкохола. Инхибиција функције оксидативних ензима (на пример, циметидина) смањује клиренс диазепама, али не утиче на конверзију лоразепама. Хепатични клиренс мидазолама је 5 пута већи од лоразепама и 10 пута већи од диазепама. Хепатични клиренс мидазолама је инхибиран фентанилом, јер је његов метаболизам такође повезан са учешћем изоензима цитохрома П450. Треба имати на уму да многи фактори утичу на активност ензима, укључујући хипоксију, инфламаторне медијаторе, па елиминација мидазолама код пацијената на одељењу интензивне неге постаје слабо предвидљива. Такође постоје докази о генетским расним карактеристикама метаболизма бензодиазепина, посебно смањење хепатичног клиренса диазепама код Азијата.

Метаболити бензодиазепина имају различите фармаколошке активности и могу изазвати продужени ефекат уз дуготрајну употребу. Лоразепам формира пет метаболита, од којих се само главни везује за глукуронид, метаболички је неактиван и брзо се излучује урином. Диазепам има три активна метаболита: десметилдиазепам, оксазепам и темазепам. Десметилдиазепам се метаболише знатно дуже од оксазепама и темазепама и само је незнатно инфериорнији по јачини деловања од диазепама. Његов Т1/2 је 80-100 сати, због чега одређује укупно трајање дејства диазепама. Када се узима орално, до 90% диазепама се излучује бубрезима као глукурониди, до 10% - фецесом и само око 2% се излучује урином непромењено. Флунитразепам се оксидује у три активна метаболита, од којих је главни деметилфлунитразепам. Главни метаболит мидазолама, алфа-хидроксиметилмидазолам (алфа-хидроксимидазолам), има 20-30% активности свог прекурсора. Брзо се коњугује и 60-80% се излучује урином у року од 24 сата. Остала два метаболита се налазе у мањим количинама. Код пацијената са нормалном функцијом бубрега и јетре, значај метаболита мидазолама је низак.

Пошто промена концентрације бензодиазепина у крви не одговара кинетици првог реда, контекстуално осетљиви T1/2 треба користити као водич приликом њихове инфузијске примене. Из слике је јасно да је акумулација диазепама таква да се након кратке инфузије T1/2 повећава неколико пута. Време престанка дејства може се приближно предвидети само инфузијом мидазолама.

Недавно су проучаване могућности клиничке примене два агониста бензодиазепинских рецептора - RO 48-6791 и RO 48-8684, који имају већи волумен дистрибуције и клиренс у поређењу са мидазоламом. Стога се опоравак од анестезије дешава брже (приближно 2 пута). Појава таквих лекова ће приближити бензодиазепине пропофолу у брзини развоја и завршетка дејства. У удаљенијој будућности - стварање бензодиазепина који се брзо метаболишу помоћу крвних естераза.

Специфични антагонист бензодиазепинских рецептора, флумазенил, растворљив је и у мастима и у води, што му омогућава да се ослобађа као водени раствор. Могуће је да релативно ниско везивање за протеине плазме доприноси брзом почетку дејства флумазенила. Флумазенил има најкраћи Т1/2 и највећи клиренс. Ова фармакокинетичка карактеристика објашњава могућност реседације релативно високом дозом примењеног агониста са дугим Т1/2 - Т1/2 је варијабилнији код деце старије од 1 године (од 20 до 75 мин), али је генерално краћи него код одраслих.

Флумазенил се скоро у потпуности метаболише у јетри. Детаљи метаболизма још увек нису у потпуности схваћени. Верује се да метаболити флумазенила (N-десметилфлумазенил, N-десметилфлумазенилна киселина и флумазенилна киселина) формирају одговарајуће глукурониде, који се излучују урином. Такође постоје докази о коначном метаболизму флумазенила до фармаколошки неутралне угљене киселине. Укупни клиренс флумазенила приближава се брзини протока крви кроз јетру. Његов метаболизам и елиминација су спорији код пацијената са оштећеном функцијом јетре. Агонисти и антагонисти бензодиазепинских рецептора не утичу једни на друге на фармакокинетику.

Зависност од бензодиазепина и синдром одвикавања

Бензодиазепини, чак и у терапијским дозама, могу изазвати зависност, што се види по појави физичких и психолошких симптома након смањења дозе или повлачења лека. Симптоми зависности могу се развити након 6 месеци или дуже употребе уобичајено прописаних слабих бензодиазепина. Тежина манифестација зависности и синдрома повлачења значајно је инфериорна у односу на друге психотропне лекове (на пример, опиоиде и барбитурате).

Симптоми одвикавања обично укључују раздражљивост, несаницу, тремор, губитак апетита, знојење и конфузију. Време развоја синдрома одвикавања одговара трајању Т1/2 лека. Симптоми одвикавања се обично јављају у року од 1-2 дана за лекове кратког дејства и у року од 2-5 дана (понекад и до неколико недеља) за лекове дугог дејства. Код пацијената са епилепсијом, нагло прекидање узимања бензодиазепина може довести до нападаја.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Фармаколошки ефекти флумазенила

Флумазенил има слабе фармаколошке ефекте на централни нервни систем. Не утиче на ЕЕГ и метаболизам мозга. Редослед елиминације ефеката бензодиазепина је обрнут од редоследа њиховог почетка. Хипнотички и седативни ефекат бензодиазепина након интравенске примене се брзо елиминише (у року од 1-2 минута).

Флумазенил не изазива респираторну депресију, не утиче на циркулацију крви чак ни у високим дозама и код пацијената са коронарном болешћу срца. Изузетно је важно да не изазива хипердинамију (као налоксон) и не повећава ниво катехоламина. Његово дејство на бензодиазепинске рецепторе је селективно, тако да не елиминише аналгезију и респираторну депресију изазване опиоидима, не мења МАК испарљивих анестетика, не утиче на дејство барбитурата и етанола.

Контраиндикације за употребу бензодиазепина

Контраиндикације за употребу бензодиазепина су индивидуална нетолеранција или преосетљивост на компоненте дозног облика, посебно на пропилен гликол. У анестезиологији, већина контраиндикација је релативна. То су мијастенија, тешка хепатична и бубрежна инсуфицијенција, први триместар трудноће, дојење и глауком затвореног угла.

Контраиндикација за употребу антагониста бензодиазепинских рецептора је преосетљивост на флумазенил. Иако не постоје убедљиви докази о реакцијама одвикавања приликом његове примене, флумазенил се не препоручује у ситуацијама када се бензодиазепини користе у потенцијално животно угрожавајућим стањима (нпр. епилепсија, интракранијална хипертензија, трауматска повреда мозга). Треба га користити са опрезом у случајевима предозирања мешовитим лековима, када бензодиазепини „прикривају“ токсичне ефекте других лекова (нпр. циклични антидепресиви).

Фактор који значајно ограничава употребу флумазенила је његова висока цена. Доступност лека може повећати учесталост употребе бензодиазепина, иако то неће утицати на њихову безбедност.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Толеранција и нежељени ефекти

Генерално, бензодиазепини су релативно безбедни лекови, на пример, у поређењу са барбитуратима. Мидазолам се најбоље подноси.

Спектар и тежина нежељених ефеката бензодиазепина зависе од намене, трајања употребе и начина примене. Код континуиране употребе, типични су поспаност и умор. Када се бензодиазепини користе за седацију, индукцију или одржавање анестезије, могу изазвати респираторну депресију, тешку и продужену постоперативну амнезију, седацију. Ови резидуални ефекти могу се елиминисати флумазенилом. Респираторна депресија се елиминише респираторном потпором и/или применом флумазенила. Циркулаторна депресија ретко захтева специфичне мере.

Значајни нежељени ефекти диазепама и лоразепама укључују венску иритацију и одложени тромбофлебитис, што је последица лоше растворљивости лека у води и употребе растварача. Из истог разлога, бензодиазепини нерастворљиви у води не смеју се убризгавати у артерију. Према тежини локалног иритирајућег ефекта, бензодиазепини су распоређени следећим редоследом:

Диазепам > лоразепам > флунитразепам > мидазолам. Овај нежељени ефекат се може смањити довољним разблаживањем лека, применом лека у велике вене или смањењем брзине примене лека. Укључивање диазепама у дозни облик као растварача за емулзију масти такође смањује његово иритирајуће дејство. Случајна интраартеријска ињекција (посебно флунитразепама) може довести до некрозе.

Важна предност употребе бензодиазепина (посебно мидазолама) је низак ризик од алергијских реакција.

У ретким случајевима, парадоксалне реакције (узбуђење, прекомерна активност, агресивност, конвулзивна спремност, халуцинације, несаница) су могуће приликом употребе бензодиазепина.

Бензодиазепини немају ембриотоксичне, тератогене или мутагене ефекте. Сви остали токсични ефекти су повезани са предозирањем.

Безбедност флумазенила премашује безбедност ЛС-агониста. Добро га подносе све старосне групе пацијената, нема локални иритантни ефекат. У дозама 10 пута већим од оних препоручених за клиничку употребу, не изазива агонистички ефекат. Флумазенил не изазива токсичне реакције код животиња, иако ефекат на људски фетус није утврђен.

Интеракција

Бензодиазепини интерагују са различитим групама лекова који се користе и за пружање хируршких интервенција и за лечење основних и пратећих болести.

Повољне комбинације

Комбинована употреба бензодиазепина и других анестетичких лекова је у великој мери корисна, јер њихов синергизам омогућава смањење количине сваког лека појединачно, а самим тим и смањење њихових нежељених ефеката. Поред тога, могуће су значајне уштеде на скупим лековима без погоршања квалитета анестезије.

Често, употреба диазепама за премедикацију не пружа жељени ефекат. Стога је препоручљиво комбиновати га са другим лековима. Квалитет премедикације у великој мери одређује број примењених индукционих средстава, а самим тим и вероватноћу нежељених ефеката.

Бензодиазепини смањују потребу за опиоидима, барбитуратима, пропофолом. Они неутралишу нежељене ефекте кетамина (психомиметик), гама-хидроксибутерне киселине (ГХБ) и етомидата (миоклонус). Све ово служи као основа за коришћење рационалних комбинација ових лекова за спровођење проводљивости. У фази одржавања анестезије, такве комбинације обезбеђују већу стабилност анестезије, а такође смањују време буђења. Мидазолам смањује МАК испарљивих анестетика (посебно халотана) за 30%.

[ 60 ], [ 61 ]

Комбинације које захтевају посебну пажњу

Седативно-хипнотички ефекат бензодиазепина се појачава комбинованом употребом лекова који изазивају депресију ЦНС-а (друге таблете за спавање, седативи, антиконвулзиви, неуролептици, антидепресиви). Наркотични аналгетици и алкохол, поред тога, повећавају депресију дисања и циркулације крви (израженије смањење ОПСС и крвног притиска).

Елиминацију већине бензодиазепина и њихових активних метаболита продужавају неки инхибитори ензима јетре (еритромицин, циметидин, омепразол, верапамил, дилтиазем, итраконазол, кетоконазол, флуконазол). Циметидин не мења метаболизам мидазолама, а други лекови из назначених група (нпр. ранитидин, нитрендипин) или циклоспорин не инхибирају активност изоензима цитохрома П450. Натријум валпроат истискује мидазолам из везивања за протеине плазме и тиме може појачати његове ефекте. Аналептици, психостимуланси и рифампицин могу смањити активност диазепама убрзавањем његовог метаболизма. Скополамин појачава седацију и изазива халуцинације када се комбинује са лоразепамом.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Нежељене комбинације

Диазепам се не сме мешати у шприцу са другим лековима (ствара се талог). Из истог разлога, мидазолам је некомпатибилан са алкалним растворима.

Опрези

Упркос широким маргинама безбедности бензодиазепина, морају се предузети одређене мере предострожности у вези са следећим факторима:

• Старост. Осетљивост старијих пацијената на бензодиазепине, као и на већину других лекова, већа је него код младих пацијената. То се објашњава већом осетљивошћу ЦНС рецептора, променама у фармакокинетици бензодиазепина повезаним са узрастом (промене у везивању за протеине, смањење протока крви кроз јетру, метаболизам и излучивање). Стога, дозе бензодиазепина за премедикацију и анестезију треба значајно смањити. Промене повезане са узрастом имају мањи утицај на глукуронидацију него на оксидативни пут метаболизма бензодиазепина. Стога је код старијих особа пожељније користити мидазолам и лоразепам, који се подвргавају глукуронидацији у јетри, него диазепам, који се метаболише оксидацијом. Приликом прописивања премедикације, важно је узети у обзир да мидазолам код старијих особа може брзо изазвати респираторну депресију;
• трајање интервенције. Различите трајање деловања бензодиазепина указује на диференциран приступ њиховом избору за краткорочне интервенције (избор у корист мидазолама, посебно за дијагностичке процедуре) и очигледно дуге операције (било који бензодиазепини), укључујући и оне са очекиваном продуженом вештачком вентилацијом плућа (ВВП);
• истовремене респираторне болести. Респираторна депресија приликом преписивања бензодиазепина пацијентима са ХОБП је израженија у степену и трајању, посебно када се користи у комбинацији са опиоидима. Потребан је опрез приликом преписивања бензодиазепина као дела премедикације код пацијената са синдромом апнеје у сну;
• истовремене болести јетре. Због чињенице да се бензодиазепини скоро потпуно биотрансформишу у јетри, тешко оштећење микрозомалних ензимских система и смањен проток крви у јетри (нпр. код цирозе) успоравају метаболизам лека (оксидација, али не и глукуронидација). Поред тога, повећава се удео слободне фракције бензодиазепина у плазми и волумен дистрибуције лека. Т1/2 диазепама може се повећати 5 пута. Седативни ефекат бензодиазепина је углавном појачан и продужен. Такође треба узети у обзир да ако једнократна болусна примена бензодиазепина није праћена значајним променама у фармакокинетици, онда се код поновљених примена или продужене инфузије ове фармакокинетске промене могу клинички манифестовати. Код пацијената који злоупотребљавају алкохол и дроге може се развити толеранција на бензодиазепине и парадоксалне реакције ексцитације. Напротив, код људи који су интоксиковани, ефекат лека ће највероватније бити појачан;
• Бубрежне болести праћене хиперпротеинуријом повећавају слободну фракцију бензодиазепина и тиме могу појачати њихов ефекат. Ово је основа за титрирање дозе лека до жељеног ефекта. Код бубрежне инсуфицијенције, дуготрајна употреба бензодиазепина обично доводи до акумулације лека и њихових активних метаболита. Стога, са повећањем трајања седације, треба смањити укупну примењену дозу и променити режим дозирања. Бубрежна инсуфицијенција не утиче на Т1/2, волумен дистрибуције и бубрежни клиренс мидазолама;
• ублажавање болова током порођаја, ефекти на фетус. Мидазолам и флунитразепам пролазе кроз плаценту и налазе се у малим количинама и у мајчином млеку. Стога се не препоручује њихова употреба у првом тромесечју трудноће и употреба у високим дозама током порођаја и током дојења;
• интракранијална патологија. Респираторна депресија под утицајем бензодиазепина са развојем хиперкапније доводи до дилатације церебралних крвних судова и повећања ИЦП-а, што се не препоручује пацијентима са интракранијалним лезијама које заузимају простор;
• амбулантна анестезија.

Када се бензодиазепини користе за анестезију у амбулантним условима, треба пажљиво проценити критеријуме за безбедан отпуст и пацијентима треба саветовати да се уздрже од вожње.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]